OLGU:

64 yaşında erkek hasta sayısını bilmediği diltizem tablet aldıktan sonra AS’e getiriliyor. Beraberinde ağrı kesici ve mide ilacı aldığını söylüyor. Bileklerinde tereddüt kesileri var. Bilinen hipertansiyonu olan hastanın KB:100/60mmHg, Kalp hızı 50/dk. Kan gazında laktik asidozu olduğu görülüyor. Hastaya 2000 mL bolus SF ve 2 amp. Ca glukonat başlanıyor. Bradikardisi ve hipoperfüzyonu devam eden hastaya eksternal pacemaker uygulanıyor. Hastanın EKG’si;

EKG’de nodal ritm olduğu görülüyor. Hastaya 1U/kg insülin+dekstroz başlanıyor.

1U/kg/h insülin infüzyonuna kan şekeri takibi ile devam ediliyor. Hastanın EKG’si düzeliyor ancak hastanın hipoperfüzyon bulguları sürüyor. Norepinefrin ve sonrasında dopamin infüzyonu başlanmasına rağmen hipotansiyonu derinleşiyor. Şimdi ne yapalım?

ZEHİRLENMELERDE İNTRAVENÖZ LİPİD EMÜLSİYONU

Günümüzde bu sorunun yanıtı intravenöz lipid emülsiyonu olmalı. Keza bu hasta da intravenöz lipid emülsiyonundan fayda gördü ve hastaneden sağlıklı olarak taburcu edildi. Peki ama intravenöz lipid emülsiyonları her hastada bu kadar başarılı olabilir mi? Güncel bilimsel yayınlar ne diyor? Bu yazıda bu konudaki güncel durumu sizlerle paylaşmaya çalışacağım.

İntravenöz lipid emülsiyonlarının zehirlenmelerde kullanımı biraz rastlantı biraz da bir anestezist grubunun dikkatiyle başlamış.  Lipid emülsiyonu tedavisinin babası olan Weinberg ve arkadaşları 1997 yılında Bupivakain uyguladıkları bir hastada ventriküler aritmi gelişmesi üzerine bu konuda çalışmaya başlamışlar. Hastada ciddi karnitin defekti ve izovalerik asidemi saptamaları üzerine bu hasta grubunda lokal anesteziğe karşı duyarlılık olabileceğini düşündüler. Bu nedenle planladıkları hayvan deneyinde lokal anesteziğe bağlı arrest olan sıçana intravenöz lipid emülsiyonu verdiklerinde kalp atımının geri döndüğünü gözlemlediler(1). Bu çalışma zehirlenme tedavisinde çığır açan bir tedavinin başlangıcı oldu. 2006 yılında bupivakaine bağlı arrest gelişen bir hastanın intravenöz lipid emülsiyonuyla (İLE) kurtarıldığı bildirildi¹. Zamanla lokal anesteziklerin sistemik toksisitesinde (LAST) standart tedavinin bir parçası olan bu uygulama lipofilik diğer ilaçlara bağlı hayatı tehdit eden durumlarda kullanılmaya başlandı.

Bugüne kadar antidepresan, antipsikotik ve kardiyovasküler etkili ilaçların zehirlenmeleri başta olmak üzere çok sayıda zehirlenmede kullanıldı. Literatürde çoğunluğu olgu bildirimi olan çok sayıda başarılı lipid emülsiyonu tedavisi bildirilmiştir. Ancak bu olguların dışında başarılı olunamayanlar da olmalı. Bunların çoğunu bilmiyoruz. Zehirlenmelerde hangi dozda, ne kadar bir süre için kullanacağımız da belirsizliğini koruyor.

Nasıl etki ediyor?

Lipid emülsiyonlarının zehirlenmede tek bir mekanizma ile etkili olduğu söylenemez. Bu konuda farklı teoriler bulunmaktadır. Bunlardan bazıları;²

1. Temizleyici etki (taşıyıcı):Daha önce statik bir ‘lavabo’ olarak tanımlanırken günümüzde ILE tarafından sağlanan temizleyici fayda dinamik veya “mekik” etkisi olarak kabul edilir. Buna göre emülsifiye yağ damlacıkları plazmada lipid kompartmanı oluşturur. Lokal anestezikler ve diğer ilaçlar bu kompartmana çekilir ve böylece kalp, böbrek ve beyin gibi lipofilik maddelerin yüksek konsantrasyonda bulunduğu -yüksek kan akımına sahip- bölgelerden uzaklaşırlar, depolanabilecekleri (kas, adipoz doku) ve etkisini uzaklaştırabilecek karaciğere götürülür.
2. Bağlayıcı:Lipid “damlacıkları”, hidrofobik trigliserit çekirdekleri olan tek lamelli bir fosfolipid kabuğundan oluşur.
   Bu yapıları propofol gibi lipitte-çözünebilir ilaçların verilmesi için ilaç taşıyıcıları olarak yararlı hale getirmiştir ve bağlanma özellikleri ile ilaç alıcısı gibi çalışırlar. Böylece hem ilacı bu yapının içine alırken, hem de ilacın bağlanması için ek bir kompartman oluştururlar.
3. Kardiyovasküler etkiler; İLE ve artan serbest yağ asitleri nitrik oksit sinyallemesi veya adrenerjik duyarlılığı modifiye ederek vazokonstrüksiyonu uyarır. Tek etkisi damarlar üzerine değildir. İzole kalp çalışmasında direkt inotropik etkisi olduğu gösterilmiştir.
4. Kalsiyum kanal aktivasyonu teorisi: Uzun zincirli yağ asitlerinin kardiyak miyositlerde voltaj bağımlı kalsiyum kanallarını aktive ettiği bulunmuş (sitozolik Ca artar). Bu nedenle özellikle kalsiyum kanal blokörleri ile zehirlenmelerde daha etkili olabileceği düşünülüyor. Buna karşılık otörler bu konuda kanıtların yetersiz olduğunu düşünüyor.

KANITA DAYALI KULLANIMI

Günümüze kadar İLE çok sayıda zehirlenmede hayat kurtarıcı tedavi olarak kullanılmıştır. Bunun sonucu olarak 2015 AHA İleri Yaşam Desteği klavuzunda kurtarıcı tedavi olarak yerini almıştır. Klavuza göre;

• Lokal anestezik sistemik toksisiteli hastalara ve özellikle bupivakain toksisitesinden dolayı nörotoksisite veya kalp durması olan hastalara İLE’yi standart resüsitasyon tedavisi ile birlikte uygulamak mantıklı olabilir (Class IIb, LOE C-EO).
• Diğer ilaç zehirlenmelerinde standart resüsitatif önlemlere yanıtsız hastalarda İLE uygulamak mantıklı olabilir (Class IIb, LOE C-EO).

Buna karşılık tedavi algoritmalarında kesin olarak yer aldığı en önemli endikasyon Lokal Anesteziklere Bağlı Sistemik Toksisite’nin tedavisidir.³ Bu endikasyonda Lokal Anestezik verilmesi sonrasında kardiyovasküler (progressif hipotansiyon, bradikardi/asistoli,ventriküler aritmiler) ya da nörolojik (ajitasyon, konfüzyon, koma) bulgular gelişmesi durumunda İLE tedavisine başlanmasını önermektedir. Klavuzların bu önerisine karşın LAST tedavisine kanıta dayalı olarak bakıldığında Lokal anesteziklere bağlı nöro/kardiyotoksisiteyi çevirmede etkili olabilir ancak eldeki çalışmaların kanıt değerleri sınırlıdır. Tedavide kullanılan vazopressörlerden daha etkili olduğunun ve ilk tedavinin hangisi olması gerektiğinin kanıtları yetersizdir.⁴

Lokal Anestezik dışı zehirlenmelerde kullanımı konusunda da iki sistematik derlemenin sonuçları da benzerdir. Cao ve ark.’nın 2015 yılında yaptıkları sistematik derlemede eldeki çalışmaların kanıt değerleri sınırlı olduğu, yüksek kaliteli çalışma olmadığı vurgulanmıştır. Bu nedenle LA dışında, zehirlenmelerde ilk tedavi olmaması gerektiği, hemodinamisi stabil olmayan hastalarda düşünülebileceği ancak standart tedavi olarak kullanılmaması gerektiği bildirilmiştir.⁵

Uluslararası Lipid Emülsiyon Çalışma grubu, İLE’nin kanıta dayalı kullanımına dair değerlendirmelerinde farklı ilaç grupları için kesin öneriler yapamamıştır.⁶ Önerilerinden bazıları;

Amitriptilin ve diğer TCA

• Kardiyak Arrestte: otörler kullanımına NÖTRAL görüş bildirdiler.
• Hayatı tehdit eden durumlarda; Amitriptilinzehirlenmesinde, diğer tedavilere yanıtsızsa kullanılabilir (2D) ancak ilk seçenek tedavi değildir.
• Hayatı tehdit etmeyen durumlarda ilk seçenek tedavi değil (1D) ve tedavinin parçası değil.

Not. 2D = Level 2, LOE D

Bupropion zehirlenmesi

• Kardiyak Arrestte: otörler kullanımına NÖTRAL görüş bildirdiler.
• Hayatı tehdit eden durumlarda; diğer tedavilere yanıtsızsa kullanılabilir (2D) ancak ilk seçenek tedavi değildir.
• Hayatı tehdit etmeyen durumlarda ilk seçenek tedavi değil (1D) ve tedavinin parçası değil.

Beta Reseptör Antagonistleri ile zehirlenme

• Kardiyak Arrest: tüm beta blokerler için otörler kullanımına NÖTRAL görüş bildirdiler.
• Hayatı tehdit eden durumlarda; Lipid soluble ise NÖTRAL görüş bildirdiler. Ancak ilk seçenek tedavi olmadığını bildirdiler (2D)
• Hayatı tehdit etmeyen durumlarda ilk seçenek tedavi değil
• Non-lipid soluble beta blokerlerde ne ilk seçenek ilaç ne de tedavi modalitelerinden birisi.

Kalsiyum Kanal Blokerleri ile zehirlenme

• Kardiyak Arrest: tüm beta blokerler için otörler kullanımına NÖTRAL görüş bildirdiler.
• Hayatı tehdit eden durumlarda; Lipid soluble ise NÖTRAL görüş bildirdiler. Ancak ilk seçenek tedavi olmadığını bildirdiler (2D)
• Hayatı tehdit etmeyen durumlarda ilk seçenek tedavi değil

Sonuç olarak mevcut çalışmalar ve derlemeler ışığında hayatı tehdit etmeyen hiçbir durumda standart tedavi olarak önerilmemekte. Lokal anestezikler dışında hayatı tehdit eden durumlarda ise ilk seçenek tedavi olarak önerilmiyor. Hatta eldeki kanıtlarla otörler -olgu sunumlarında çok etkili olduğu bildirilen durumlarda bile- kesin öneriler yapamamışlar.

Özetle acil durumlarda İLE endikasyonları şöyle düşünülebilir;

1. Zehirlenme nedeniyle Kardiyak Arrest olan hastalar diğer tedavilere yanıtsız ise,
2. Lokal anesteziğe bağlı toksisitede standart tedavinin parçası olarak
3. İlaç zehirlenmelerinde hipotansiyon ve şok gelişen ve standart tedavilere yanıtsız kalan hastalarda

DOZ ve UYGULAMA

Tedavide kullanılan %20 lipid solüsyonudur. Lipid solüsyonları arasında en sık kullanımı bildirilen İntralipid® solüsyonudur. Ancak Lipofundin’in (Clineloik^®) de aynı endikasyonda başarılı olarak uygulandığını bildiren olgu sunumları bulunmaktadır.

Klasik Dozu;

• 1,5 mL/kg IV bolus (1dk’da) ilk uygulamadır (hasta klinik olarak stabil değilse tekrar edilebilir)
• Sonrasında 0,25 mL/kg/dakika 30-60 dakika infüzyon önerilmektedir.
• Maksimum doz 10-12 mL/kg.

LAST tedavisinde doz klavuzlarda net olarak belirtilmiş olsa da diğer zehirlenmelerde olgu sunumlarında farklı dozlarda kullanıldığı dikkat çekmektedir. Yakın zamanda bir çalışmada aşırı dozlarda verildiğinde lipid toplam dozunun medyan letal dozun üzerine çıktığına dikkat çekilmiştir. Azaltılmış infüzyon birçok vakada başarılı olduğundan 1.5 mL/kg IV bolus (maksimum 2.25 mL/kg) sonrasında 0.25 mL/kg/dk infüzyon 3 dakika boyunca ve sonrasında azaltılmış doz olan 0.025 mL/kg/dk infüzyon yapılması (6.5 saate kadar). Yine hasta takibinde hedef %1 kan trigliserit düzeyi olacak şekilde (1000 mg/dL) takip yapılarak devam edilebileceği önerildi.⁷

Biz kliniğimizde düşük doz infüzyonun yeterli olabildiği olgular gördük. Ancak yinede klavuzlarda bahsedilen uygulama başlangıçta verilen bolus+30-60 dk’lık uygulamadır. Bu nedenle klasik dozu kullanmak daha uygun olacaktır.

Bir sorun daha var. Hangi yolu kullanacağız. LAST tedavisinde önerilen periferal venöz yolun kullanılmasıdır. Yine intraosseöz yolun da kullanılabileceği bildirilmiştir. Ancak periferal uygulamada venöz tromboz olgusu bildrilmiştir. Kendi pratiğimde bir hastaya İLE tedavisi başlayacaksam santral kateter açmayı tercih ediyorum. Bunun birkaç nedeni var. Öncelikle bu hastalara öncelikle yüksek doz insülin+dekstroz tedavisi vermek gerekebiliyor. Bu durumda daha yüksek konsantrasyonda dekstroz kullanabildiğim santral kateterin avantaj olduğunu düşünüyorum. Tabi ki tromboz gelişmesei kaygısı da diğer neden.

Ancak özetle şunu söyleyebiliriz LAST dışında zehirlenmelerde İLE tedavisinin uygulamasına yönelik standart bir öneri bulunmamaktadır.

OLASI KOMPLİKASYONLAR VE TAKİP

İLE tedavisi ile kan içeriğinin değişmesi komplikasyonlara neden olmaktadır. Yüksek dozda kullanıldığı bir olgu sunumunda yüksek doz sonrasında hemodiyaliz filtrelerinin tıkandığı bildirilmiştir. Bu nedenle özellikle hemodiyaliz/hemoperfüzyon gerekebilecek hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. İLE’nin diğer komplikasyonları;

1. Laboratuvar test hataları; En sık görülen komplikasyonu, artan kan lipid içeriği nedeniyle, rutin laboratuvar tetkiklerinde ölçümün etkilenmesine bağlı sorunlarla karşılaşılmasıdır. Bu nedenle İLE sonrasında hastadan tetkik istendiğinde laboratuvar uyarılmalıdır. Spektrofotometrik analiz kullanılıyor ise yöntemin değiştirilmesi ve dilüsyon/santrifügasyon yöntemi kullanılması önerilmektedir.
2. Pankreatit; İLE sonrası birkaç hastada pankreatit geliştiği bildirilmiştir. Ancak bu hastaların çoğunda klinik olarak pankreatit tablosu gelişmemiştir.
3. Akciğer komplikasyonları; İLE sonrası akciğerde yağ birikimleri, bronkospazm ve ARDS olguları bildirilmiştir. Tabi zaten ciddi zehirlenme tablosundaki ve çok sayıda ek tedavinin uygulandığı bu hastalarda neden-sonuç ilişkisi kurmak oldukça zor.
4. Vasküler komplikasyonlar; İLE’nin periferal venden verilebileceği bildirilmektedir. Ancak İLE sonrasında derin ven trombozu gelişimi bildirilmiştir.

SON SÖZ

Sonuç olarak İLE tedavisi tamamen masum bir uygulama değildir. Her tedavi gibi -özellikle çok sayıda bilinmeyenin olduğu bu tedavide- komplikasyonlar görülebilir. Zehirlenmelerde ilk seçenek tedavi olarak değil, diğer tedavilere yanıtsız olgularda kurtarıcı tedavi olarak düşünülmelidir.

Ayrıca hasta takibinde bir soruna dikkat çekmek istiyorum. Özellikle kardiyak etkili ilaçlara bağlı hayatı tehdit eden durumlarda hastaların birçoğunun ciddi metabolik asidozu vardır. Bu hastalar kasılarak size başvurabilir ve bu durum nöbet sanılabilir. ‘Hasta arrest olmadan önce nöbet geçirdi’ diye bahsedebilirler. Kasılmalar kardiyak arrest gelişeceğinin habercisidir.  Bu hayatı tehdit eden durumu gözden kaçırmayın. Bu hastalara tüm tedavilerden önce NaHCO₃ vermeyi düşünebilirsiniz. Ve tabi karşı karşıya olduğunuz zehirlenmede daha önce etkinliği kanıtlanmış tedavileri hemen başlamalısınız. Bir uyarı da genç arkadaşlara; Zehirlenme hastalarının prognozu, kardiyak arrest gelişse dahi, hiç düşünmediğiniz kadar iyi olabilir. Bu hastaların CPR’ını uzun tutmalısınız ve kolay vazgeçmemelisiniz.

OLGU

Başlangıçta bahsettiğim olguya gelecek olursak. Bu olgu bir zehirlenmenin yönetiminde basamaklı yaklaşım ve diğer tedaviler başarısızsa İLE tedavisinin kullanımına iyi bir örnek. Güncel bilgiler ışığında Kalsiyum Kanal Blokerine bağlı zehirlenmenin yönetimi aşağıdaki tabloda verilmiştir. Bu yaklaşım şekli uygun antidotların kullanımıyla diğer zehirlenmelerde de basamaklı yaklaşımın güzel bir örneği⁸.