Acil tıbbın geniş kapsamı, güncel literatürü takip etmeyi sağlık profesyonelleri için bir zorluk haline getirmektedir. Acil tıbbın karşılaştığı çok çeşitli hastalık ve durumlar, sürekli olarak değişen tedavi yaklaşımlarını takip etmeyi gerektirir. Bu gerekliliği göz önünde bulunduran Acil Tıp Farmakoterapi Araştırma Ağı (EMPHARM-NET), her yıl önemli farmakoterapi ile ilgili literatürü gözden geçirmekte ve derlemektedir. Bu yazıda, EMPHARM-NET’in 2023 yılı boyunca acil tıpta farmakoterapi alanında yayımlanan en dikkat çekici çalışmaları derledikleri yazısını özetlemekteyiz^.1 İleri okuma için makalenin tam metnine buradan ulaşabilirsiniz.

2023 yılı, acil serviste farmakoterapinin önemli gelişmeler gösterdiği bir yıl olmuştur. Özellikle hızlı ardışık entübasyon, kardiyak arrest yönetimi ve travma sonrası majör kanamaların tedavisi gibi kritik konularda güncellemeler yapılmıştır. Ayrıca, iskemik inme tedavisinde kullanılan zaman ve tedavi modaliteleri, toplumsal kökenli pnömonide steroid kullanımı ve hedeflenen kan ürünlerinin uygulanması gibi çeşitli konularda da önemli gelişmeler kaydedilmiştir.

Bu yazı, acil serviste farmakoterapi alanında 2023 yılında yayımlanan en önemli 13 makaleyi, 6 rehberi ve 5 meta-analizi kapsamaktadır. Makaleler, modifiye bir Delphi yöntemi kullanılarak seçilmiş ve ilgili dergilerde yayımlanan makaleler GRADE sistemi aracılığıyla bağımsız olarak değerlendirilmiştir. GRADE 1A ve 1B olarak kabul edilen yayınlar, incelemeye dahil edilmek üzere grup tarafından yeniden incelenmiştir. Yazımızı iki bölümde sunacağız; bu ilk bölümde, farmakoterapinin toksikoloji, resüsitasyon ve nöroloji alanlarındaki 2023 yılı gelişmelerine odaklanacağız. İkinci bölümde ise pulmoner, travma, enfeksiyon hastalıkları ve diğer çeşitli konular üzerine odaklanacağız.

1. Toksikoloji

1.1. 2023 Amerikan Kalp Derneği zehirlenmeye bağlı kardiyak arrest veya yaşamı tehdit eden toksisitesi olan hastaların yönetimine odaklanmış güncelleme: kardiyopulmoner resüsitasyon ve acil kardiyovasküler bakım için Amerikan Kalp Derneği kılavuzlarında güncelleme²

ABD’de zehirlenme, kazara ölümlerin başlıca nedenidir. Kardiyovasküler kollaps yaşayan kritik durumdaki zehirlenmiş hastaların resüsitasyonu, standart prosedürlerden farklı olarak daha fazla antidot kullanımı ve venoarteriyel ekstrakorporeal membran oksijenasyonuna (VA-ECMO) odaklanmaktadır. Amerikan Kalp Derneği (AHA), beta-blokerler, benzodiazepinler, kalsiyum kanal blokerleri, kokain, siyanür, digoksin, opioidler ve diğer zehirlenmelere bağlı yaşamı tehdit eden durumlar için güncel tedavi önerileri sunmuştur. Özellikle, opioid aşırı dozlarına bağlı kardiyak arrest vakalarında odak noktasının nalokson yerine kardiyopulmoner resüsitasyon (KPR) olması gerektiği vurgulanmıştır. Beta-bloker ve kalsiyum kanal blokeri toksisitelerinde hipotansiyon için vazopressörler ve yüksek doz insülin önerilmekte, ancak intralipid emülsiyonun kullanılması tavsiye edilmemektedir. Ayrıca, kılavuzlar VA-ECMO’nun, zehirlenmeye bağlı kardiyojenik şok veya ritim bozukluğu yaşayan hastalar için uygun bir tedavi seçeneği olduğunu ve bu tedavinin erken aşamada değerlendirilmesi gerektiğini belirtmektedir.

Bu güncellemeyle ilgili detaylı bilgiye sitemizde yer alan yazı serisinden erişebilirsiniz.

1.2. ABD ve Kanada’da asetaminofen zehirlenmesinin yönetimi³

Asetaminofen aşırı dozu, Kuzey Amerika’da önemli bir morbidite ve mortalite kaynağıdır. Tedavi ile ilgili tartışmalar, Rumack-Matthew (RM) nomogramına uygunluk, kronik alımlarda risk değerlendirmesi ve uygun n-asetilsistein (NAC) dozu gibi konuları ele almak için dört klinik toksikoloji topluluğu bir fikir birliği bildirisi yayımlamıştır. Bildiri, 24 saat içinde potansiyel olarak toksik bir asetaminofen dozu alan herkesin RM nomogramı ile değerlendirilmesi gerektiğini ve ilk alımın başlangıç zamanını belirlediğini açıklığa kavuşturmaktadır. Ayrıca, asetaminofen seviyelerinin RM nomogramının tedavi eşiğinin iki katı olduğu durumlarda daha yüksek hepatotoksisite riski olduğu ve NAC dozunun artırılması gerektiği vurgulanmıştır.

Acil tıp klinisyenlerine yönelik temel öneriler, hepatotoksisiteyi önlemek için NAC tedavisine sekiz saat içinde başlanması, dört saat içinde alım yapılan vakalarda aktif kömür kullanılması ve antikolinerjikler veya opioidlerle birlikte alım gibi RM nomogramının yetersiz kalabileceği durumların farkına varılmasıdır. Ayrıca, NAC tedavisini sonlandırmak için belirlenmiş süreler yerine klinik belirteçlerin kullanılması önerilmektedir. Kronik alımların yönetimi için de rehberlik sağlanmıştır, ancak ek fomepizol kullanımı için bir öneri yapılmamıştır. Bu kılavuzlar, uzman toplulukların kanıt incelemesi ve oylama süreci ile oluşturulmuş olsa da bazı kanıt boşlukları devam etmekte olup, karmaşık vakalarda klinik toksikologlara veya zehir merkezlerine danışılması gerektiği belirtilmektedir.

1.3. Acil servis hastalarında ksilazin içeren opioid aşırı dozları: çok merkezli bir çalışma⁴

Her ne kadar ülkemizde daha nadir görülse de Alfa-2 adrenerjik reseptör agonisti olan ksilazin, ABD’deki yasadışı opioid tedarikinde giderek daha fazla görülmekte ve nalokson gibi antidotların opioid aşırı dozlarındaki etkinliği üzerinde endişelere yol açmaktadır. Bu çalışmada, opioid testi pozitif çıkan 321 acil servis aşırı doz hastasının serumu incelenmiştir (n = 90 ksilazin içeren opioid ve n = 231 sadece opioid kullanıcısı). Ana bulgu, ksilazin varlığının dört saat içinde kardiyak arrest veya koma riskini önemli ölçüde artırmadığı gibi bradikardi, solunum desteği, entübasyon veya ölüm oranlarını da etkilemediğidir. Her iki grupta da baskın opioid fentanil olmuştur. Önemli bir bulgu olarak, nalokson dozu (başlangıç, tekrar ve toplam) gruplar arasında tutarlı kalmış ve maksimum 4 mg kullanılmıştır. Ksilazin miktarı hesaba katılmamış olmasına rağmen, çalışma mevcut nalokson dozlarının ksilazinle kontamine olmuş sentetik opioidlerde bile etkili olduğunu göstermektedir.

2. Resüsitasyon

2.1. Hastane dışı kardiyak arrestte epinefrin: bir ağ meta-analizi ve şoklanabilir ve şoklanamayan ritimlerin alt grup analizleri⁵

Travmatik olmayan hastane dışı kardiyak arrest (HDKA) resüsitasyonunda epinefrinin etkinliğiyle ilgili tutarlı kanıtlar eksiktir. Bu sistematik derleme ve ağ meta-analizinde, 18 randomize kontrollü çalışmada (n = 21.594) standart doz epinefrin (1 mg IV), yüksek doz epinefrin (≥5 mg IV), standart doz epinefrin ve vazopressin kombinasyonu, plasebo ve tedavi uygulanmayan gruplar karşılaştırılmıştır. Plasebo veya tedavi uygulanmayan gruplara kıyasla, tüm müdahaleler spontan dolaşımın geri dönmesini (SDGD) ve hastaneye kabul sağkalımını artırmıştır. Ancak, hiçbir çalışma taburculuk sonrası sağkalımı veya fonksiyonel sonuçları iyileştirdiğini göstermemiştir. Standart doz epinefrin, şoklanamaz ritmi olan hastalarda taburculuk sonrası sağkalımı iyileştirirken (OR: 2.10; %95 CI: 1.21–3.63), şoklanabilir ritmi olan hastalarda böyle bir iyileşme görülmemiştir (OR: 0.85; %95 CI: 0.39–1.85). Müdahaleler ROSC ve hastaneye kabul sağkalımını artırsa da taburculuk sonrası sağkalım ve fonksiyonel sonuçlar üzerindeki etkileri belirsiz kalmıştır. Özellikle, standart doz epinefrinin ritme özgü etkiler göstererek şoklanamaz ritmi olan hastalarda taburculuk sonrası sağkalımı iyileştirdiği dikkat çekicidir.

2.2. Hastane içi kardiyak arrest tedavisi için amiodaron ve lidokainin karşılaştırmalı etkinliği⁶

AHA’nın ileri kardiyak yaşam desteği (İKYD) kılavuzları, hastane dışı veriler temelinde nabızsız ventriküler taşikardi (nVT) veya ventriküler fibrilasyon (VF) kardiyak arrest vakalarında amiodaron veya lidokain kullanımını önermektedir. AHA’nın “Get With the Guidelines” veri tabanına dayanan bu retrospektif çalışma, KPR ve defibrilasyona dirençli nVT/VF hastalarında amiodaron ve lidokain alanların sonuçlarını karşılaştırmıştır. 14.630 hastanın %68,7’si amiodaron, %31,3’ü ise lidokain almıştır. Yaş, önceden var olan rahatsızlıklar ve defibrilasyon süresi gibi faktörlere göre ayarlanan analizde, lidokainin spontan dolaşımın geri dönmesi (ROSC), 24 saat sağkalım, taburculuk sağkalımı ve hastane taburculuğunda olumlu nörolojik sonuçlarla anlamlı şekilde ilişkili olduğu bulunmuştur. Ancak, hastaneye yatış nedeni, arrestin etiyolojisi, KPR süresi, hedeflenmiş sıcaklık yönetimi kullanımı ve ilaç dozları gibi veriler mevcut değildir. Lidokainin bu olumlu sonuçlarla ilişkili olduğu bu çalışma, amiodaron ile lidokain arasındaki farkları inceleyen en geniş çalışmadır.

2.3. Sepsise bağlı hipotansiyon için erken kısıtlayıcı veya liberal sıvı yönetimi (CLOVERS)⁷

2021 Surviving Sepsis Kılavuzları, sepsis kaynaklı hipotansiyon için başlangıçta 30 mL/kg sıvı resüsitasyonu önermektedir, ancak klinik uygulamalar bu konuda büyük farklılıklar göstermektedir. CLOVERS, enfeksiyon şüphesi veya doğrulanmış sepsis ile hipotansiyon yaşayan yetişkin hastalarda, kısıtlayıcı ve liberal sıvı stratejilerini karşılaştıran çok merkezli bir randomize çalışmadır. Kısıtlayıcı grup, başlangıçta 1-3 L kristalloid sıvı aldıktan sonra, düşük tansiyon için norepinefrin ile birlikte maksimum 2 L sıvı bolusu almıştır. Liberal grup ise daha fazla sıvı alımına ve klinik değerlendirmelere göre ek boluslara izin verilmiştir. Çalışmada, 24 saat içinde verilen toplam sıvı miktarı kısıtlayıcı grupta 1267 mL, liberal grupta ise 3400 mL olarak bulunmuştur. Ana sonuç olan 90. gün itibarıyla taburculuktan önce ölüm oranları açısından kısıtlı sıvı ve restriktif sıvı alan gruplar arasında farklılık göstermemiştir (14.0% vs. 14.9%). İkincil sonuçlar, organ destek tedavisi gerekmeyen gün sayısı ve ciddi yan etkiler açısından da gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. Sıvı duyarlılığına dair dinamik ölçümler kullanılmamış olup, sıvı hacmi hastaların gerçek ağırlığına göre hesaplanmamıştır. Sonuç olarak, bu çalışmada sıvı veya vazopressör ağırlıklı yaklaşımlar arasında hasta sonuçları açısından belirgin bir fark gözlemlenmemiştir.

2.4. Sepsisli yetişkin hastalarda daha düşük ve daha yüksek sıvı hacimleri: meta-analiz ve çalışma sıralı analizi ile güncellenmiş bir sistematik inceleme⁸

2021 Surviving Sepsis Uluslararası Kılavuzları, optimal intravenöz (IV) sıvı hacmi için çelişkili veriler sunan çalışmalara dayanan düşük kaliteli kanıtlarla desteklenmektedir. Bu güncellenmiş sistematik derleme, meta-analiz ve ardışık deneme analizi, düşük ve yüksek IV sıvı hacimlerinin erişkin sepsis hastalarındaki sonuçlara etkisini değerlendirmeyi amaçlamaktadır. Bu makale, 2020’deki incelemenin güncellemesidir ve 13 çalışmayı (n = 4006) kapsamaktadır; bunlardan dokuzu önceki incelemeden sonra eklenmiştir, buna CLOVERS çalışması da dahildir. Daha düşük IV sıvı hacimlerinin tüm nedenlere bağlı ölüm oranları ve ciddi yan etkiler üzerinde anlamlı bir etkisi olmadığı görülmüştür. Net sonuçlara varmak zordur çünkü bu stratejilerin potansiyel yarar veya zararları dışlanmamıştır. Önemli sınırlamalar arasında hasta popülasyonlarının çeşitliliği ve ciddi yan etkilerin tanımlarındaki farklılıklar yer almaktadır. Ayrıca, dahil edilen çalışmalar sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi hakkında veri sunmamıştır.

3. Nöroloji

3.1. Anevrizmal subaraknoid kanamanın nörokritik bakım yönetimi için nörokritik bakım kılavuzları⁹

3.1.1. Anevrizmal subaraknoid kanaması olan hastaların yönetimi için AHA/ASA 2023 kılavuzu¹⁰

Amerikan Kalp Derneği (AHA) ve Amerikan İnme Derneği (ASA) ile Nörokritik Bakım Derneği (NCS) tarafından anevrizmal subaraknoid kanama (aSAK) yönetimi için yakın zamanda kılavuzlar yayımlanmıştır. Her iki kılavuz da aSAK yönetimi için kapsamlı bir yaklaşım sunmakla birlikte, acil tıpla ilgili ilaç müdahaleleri erken kan basıncı yönetimi, anti-fibrinolitik tedavi, nöbet profilaksisi ve sıvı resüsitasyonu ile sınırlı kalmıştır. Bu müdahaleler, aSAK’nin acil tedavisinde önemli roller oynayan kritik adımları içermektedir. Acil servis ile ilgili ilaç müdahaleleri erken kan basıncı (KB) yönetimi, anti-fibrinolitik tedavi, nöbet profilaksisi ve sıvı resüsitasyonu ile sınırlıydı (Tablo 1).

3.2. Akut serebral hemorajide kan basıncını düşüren üçüncü yoğun bakım paketi denemesi (INTERACT3): Uluslararası, basamaklı kama küme randomize kontrollü çalışma¹¹

INTERACT3, akut spontan intraserebral kanaması (İSK) olan hastalarda hedefe yönelik bir bakım paketi uygulamasının sonuçları iyileştirip iyileştiremeyeceğini değerlendirmek için tasarlanmış, uluslararası, çok merkezli, pragmatik bir randomize kontrollü çalışmadır. Bu bakım paketi, erken yoğun kan basıncı düşürme (sistolik kan basıncını 140 mmHg’nin altına bir saat içinde indirme), hiperglisemi yönetimi, ateş kontrolü ve warfarinle ilişkili anormal antikoagülasyonun düzeltilmesini içermektedir. Değerlendirmeye alınan hastalarda, bakım paketi uygulanan grubun, altı ay sonunda daha kötü fonksiyonel sonuçlar yaşama olasılığı daha düşük bulunmuştur (modifiye Rankin Ölçeği (mRS) ile değerlendirilen, OR 0.86). Bakım paketi uygulanan grupta, bir saatlik ortalama SKB daha düşük ve hedef SKB’ye ulaşma süresi daha kısa olmuştur. Ayrıca, kan şekeri hedeflerine ulaşan hasta oranı daha yüksek bulunmuştur. Ateş kontrolü bakım paketi grubunda daha başarılı olsa da 24 saat içinde gruplar arasında fark gözlenmemiştir. Antikoagülasyonun düzeltilmesinde gruplar arasında bir fark bulunmamıştır. Bu sonuçlar, bakım paketinin İSK hastalarında olumlu sonuçlar sağlayabileceğini göstermektedir.

3.3. Kontrastsız BT ile değerlendirilen uyanma felci olan hastalarda Tenecteplase’nin güvenliği ve etkinliği (TWIST): çok merkezli, açık etiketli, randomize kontrollü bir çalışma¹²

Akut iskemik inmede (Aİİ) son bilinen sağlıklı zamandan itibaren 4.5 saati geçen vakalarda tenekteplaz kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. TWIST, uyanma sırasında inme belirtileri gösteren, ekstremite zayıflığı veya afazi gibi semptomları olan ve NIHSS skoru ≥3 olan yetişkin hastalar üzerinde yapılan çok merkezli, açık etiketli ve randomize bir kontrollü çalışmadır. Çalışmada, uyanmadan sonraki 4,5 saat içinde 0,25 mg/kg tenekteplaz alan hastalar (n = 288), plasebo alanlarla (n = 290) karşılaştırılmıştır. Sonuçlara göre, 90 gün sonunda modifiye Rankin Ölçeği (mRS) ile değerlendirilen fonksiyonel iyileşmede anlamlı bir fark bulunmamıştır. Ayrıca, mükemmel fonksiyonel sonuçlar, iyi fonksiyonel sonuçlar veya 90 gün içinde ölüm oranları açısından gruplar arasında fark gözlenmemiştir. Semptomatik intraserebral kanama oranları da gruplar arasında benzer bulunmuştur. Bu çalışma, uzatılmış zaman diliminde tenekteplaz kullanımını değerlendiren ilk çalışmalardan biridir ve önceki WAKE-UP ve EXTEND çalışmalarından farklı olarak manyetik rezonans görüntüleme (MRI) yerine non-kontrast bilgisayarlı tomografi (BT) kullanmıştır. Genel olarak, bu veriler, uzatılmış zaman aralığında tenekteplaz kullanımını rutin olarak destekleyecek yeterli kanıt olmadığını göstermektedir.

3.4. Minör sakatlayıcı olmayan akut iskemik inme hastalarında çift antiplatelet tedavisi ve alteplaz: ARAMIS randomize klinik çalışması¹³

Orta sakatlayıcı olmayan akut iskemik inme (Aİİ) vakalarında intravenöz alteplazın faydaları tutarsızdır ve mevcut kılavuzlar, semptom başlangıcından itibaren 4,5 saat içinde gelen hastalara alteplaz verilmesini önermemektedir. ARAMIS çalışması, Çin’de yapılan çok merkezli, açık etiketli ve randomize bir kontrollü çalışmadır. Çalışmaya, hafif sakatlayıcı olmayan inme geçiren (NIHSS ≤5) ve 4,5 saat içinde tedavi alabilecek hastalar dahil edilmiştir. Hastalar ya 0,9 mg/kg IV alteplaz aldıktan sonra antiplatelet tedaviye başlamış ya da doğrudan dual antiplatelet tedavisi (DAPT) almıştır. Çalışmada, DAPT (n = 369) ve alteplaz (n = 350) gruplarının 90 gün içinde mükemmel fonksiyonel sonuçlara (mRS 0-1) ulaşma oranları karşılaştırılmış ve DAPT’nin alteplaza karşı non-inferior (aşağı kalmayan) olduğu gösterilmiştir. Her iki grup arasında mRS 0-2, ölüm oranı veya semptomatik intraserebral kanama açısından fark bulunmamıştır. Ancak, erken nörolojik kötüleşme ve kanama olayları alteplaz grubunda daha sık görülmüştür. Sonuç olarak, hafif sakatlayıcı olmayan inme için DAPT’nin, semptom başlangıcından itibaren 4.5 saat içinde uygulanan IV alteplazdan aşağı olmadığı sonucuna varılmıştır. Bununla birlikte, tenekteplazın bu tür hafif inme vakalarındaki etkisi belirsizliğini korumaktadır.

Kaynaklar

1. Koehl J, Brown CS, Faine B, Rech MA, Zimmerman DE, Flack T, Gilbert BW, Howington GT, Laub J, Porter B, Slocum GW, Zepeski A, Feldman R, Santiago RD, Sarangarm P. EDucated: The emergency medicine pharmacotherapy literature of 2023. Am J Emerg Med. 2024 Aug;82:166-173. doi: 10.1016/j.ajem.2024.06.004. Epub 2024 Jun 8. PMID: 38909552.

2. Lavonas EJ, Akpunonu PD, Arens AM, et al. 2023 American Heart Association focused update on the management of patients with cardiac arrest or life-threatening toxicity due to poisoning: an update to the American Heart Association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. Circulation. 2023; 148(16):e149–84. https://doi.org/10.1161/cir.0000000000001161.

3. Dart RC, Mullins ME, Matoushek T, et al. Management of acetaminophen poisoning in the US and Canada: a consensus statement. JAMA Netw Open. 2023;6(8): e2327739. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2023.27739

4. Love JS, Levine M, Aldy K, et al. Opioid overdoses involving xylazine in emergency department patients: a multicenter study. Clin Toxicol (Phila). 2023;61(3):173–80. https://doi.org/10.1080/15563650.2022.2159427.

5. Fernando SM, Mathew R, Sadeghirad B, et al. Epinephrine in out-of-hospital cardiac arrest: a network meta-analysis and subgroup analyses of shockable and nonshockable rhythms. Chest. 2023;164(2):381–93. https://doi.org/10.1016/j.chest.2023.01.033.

6. Wagner D, Kronick SL, Nawer H, Cranford JA, Bradley SM, Neumar RW. Comparative effectiveness of amiodarone and lidocaine for the treatment of in-hospital cardiac arrest. Chest. 2023;163(5):1109–19. https://doi.org/10.1016/j.chest.2022.10.024.

7. Shapiro NI, Douglas IS, Brower RG, et al. Early restrictive or liberal fluidmanagement for sepsis-induced hypotension. N Engl J Med. 2023;388(6):499–510. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2212663

8. Sivapalan P, Ellekjaer KL, JessenMK, et al. Lower vs higher fluid volumes in adult patients with sepsis: an updated systematic review with Meta-analysis and trial sequential analysis. Chest. 2023;164(4):892–912. https://doi.org/10.1016/j.chest.2023.04.036.

9. Treggiari MM, Rabinstein AA, Busl KM, et al. Guidelines for the neurocritical care management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurocrit Care. 2023;39(1):1–28. https://doi.org/10.1007/s12028-023-01713-5.

10. Fraser JF, Heit JJ, Mascitelli JR, Tsai JP. Decoding the data: a comment on the American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA) 2023 guideline for the management of patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurointerv Surg. 2023;15(9):835–7. https://doi.org/10.1136/jnis-2023-
020675.

11. Ma L, Hu X, Song L, et al. The third intensive care bundle with blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial (INTERACT3): an international, stepped wedge cluster randomised controlled trial. Lancet.2023;402(10395):27–40. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(23)00806-1.

12. Roaldsen MB, Eltoft A, Wilsgaard T, et al. Safety and efficacy of tenecteplase in patients with wake-up stroke assessed by non-contrast CT (TWIST): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2023;22(2):117–26. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(22)00484-7.

13. Chen HS, Cui Y, Zhou ZH, et al. Dual antiplatelet therapy vs Alteplase for patients with minor nondisabling acute ischemic stroke: the ARAMIS randomized clinical trial. Jama. 2023;329(24):2135–44. https://doi.org/10.1001/jama.2023.7827.