COVID-19 ile tanışıklığımızın 1 yılını doldurduk. İlk zamanlardaki yoğun makale bombardımanı hali hazırda meta analizlerle devam ediyor. Bu yazımda sizlerle, COVID-19 hastalık ciddiyetini belirlemede kullanılabilecek laboratuvar parametreleri hakkında yayınlanmış derlemeler ve meta analizlerden oluşturduğum bir özeti paylaşacağım. İyi okumalar…

Tam kan parametreleri

Ölçülen tüm parametrelerde heterojenlik oldukça yüksek olmasına rağmen COVID-19 hastalarında lökosit ve nötrofil seviyeleri anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur ^​1​. Bu artış yüksek nötrofiller tarafından tetiklenmektedir ^​2​. COVID-19’u olan 8719 hastayı içeren 56 çalışmayla ilgili bir meta analiz, Lökositin hafif hastalıkta önemli ölçüde daha yüksek olduğunu ve ayrıca hayatta kalanlara göre ölenlerde de daha yüksek olduğunu göstermiştir ^​3​.

COVID-19 dışı enfeksiyonlarla karşılaştırıldığında, dahil edilen çalışmaların ortalama lökosit sayısı genellikle lökopeni veya nötropeni olarak kategorize etmek için, alt sınırı aşmamakla birlikte, hastalığın erken evrelerinde, önemli ölçüde, daha düşük mutlak lökosit veya nötrofil sayıları, genel olarak gösterilmiştir. Bu durumun tersine, yapılmış retrospektif çalışmalar ve diğer meta-analizlerle uyumlu olarak, COVID-19 hastalığının ilerlemesiyle, ağır gruplarda hem lökosit hem de nötrofil sayılarının anlamlı derecede daha yüksek olduğu görülmüştür. Erken dönemde, dolaşımdaki lökositler ve nötrofillerdeki azalmanın, enfeksiyonun ilk aşamalarında kemik iliğinin baskılanmasının veya periferal yıkımın bir sonucu olarak viral istilayı takiben ortaya çıktığı tespit edilmiştir. Değerlerdeki yükselme ise şiddetli COVID-19’da ikincil bakteriyel enfeksiyonların duyarlılığını arttırması ile görülen bir sonuçtur ^​4​.

Trombosit sayıları için de hayatta kalanlara göre kaybedilen hastalarda anlamlı düşme görülmüştür^​5​. Ancak trombositopeni sepsise bağlı koagülopati / DIC’de en hassas gösterge olarak kabul edilmekle birlikte, COVID-19’da trombositopeni insidansı nispeten düşüktür. Düşük trombosit sayısının COVID-19 hastalarında artmış hastalık şiddeti ve mortalite riski ile ilişkili olduğunu bildirilmiştir. Sürekli inflamasyona bağlı sürekli tüketen koagülopatinin varlığının da trombositopeniye katkıda bulunabileceği öne sürülmüştür. Ayrıca IL-1β ve IL-6 gibi düzensiz proinflamatuar sitokinlerin “sitokin fırtınası”, trombositoza neden olan megakaryositlerin proliferasyonunu uyarabilir^​6​.

Pozitif hastalarda lenfositopeni de sık görülür. Lenfopeni sıklığı, COVID-19’un lenfositler, özellikle de T lenfositler üzerinde etkili olabileceğini, SARS-CoV’nin yaptığı gibi, CD4 ve CD8 hücrelerinin tükenmesini de içerebileceğini düşündürmektedir^{​4​,​7–9​}. Enfekte hastaların ileri yaşı, lenfopeni derecesi ile ilişkilidir, bu da yine yaşlıların azalmış bir bağışıklık yeterliliği sergilediğine dair kanıt sağlar^​4​.

Bir meta analiz optimum sınırları, nötrofil sayısı için 3,65 × 10⁹/L (duyarlılık=% 75, özgüllük=% 81,2), lenfosit sayısı için 0,83 × 10⁹/L (duyarlılık=% 72, özgüllük=% 96), lökosit sayısı için 5,3 × 10⁹/L (duyarlılık=% 66,6, özgüllük =% 79,1) ve trombosit sayısı için 170,8 × 10⁹/L (duyarlılık=% 66,6, özgüllük=% 80) olarak hesaplamıştır^​4​.

Kötü prognozun üç tam kan bulgusu: lökositoz, trombositopeni ve lenfositopenidir. Lenfositopeni, ko-enfeksiyondan bağımsız olarak popülasyonlarda ortaya çıkar. Kötü prognozun referans aralığın altındaki lenfositopeni veya mutlak sayımla ilişkili olup olmadığı açık değildir^​10​.

Biyokimya parametreleri

Genel olarak COVID-19 hastalarında albümin düşüklüğü, LDH artışı görülmektedir^{​4​,​7​}. Enfekte olup yaşayan COVID-19 hastalarıyla karşılaştırıldığında ölen olgularda ALT, AST, serum kreatinin ve LDH seviyelerinde anlamlı artış saptanmıştır^{​4​,​5,8,11​}.  Altta yatan patofizyolojik süreç, güçlü immün reaksiyona sekonder viral hepatiti veya sepsis benzeri bir tablonun neden olduğu mikrovasküler hasarı içerir. Etiyolojiye bakılmaksızın, karaciğer düzensizliklerinin hafif olduğu düşünülmektedir ve virüsün kollateral hasarı olarak kabul edilmiştir^​4​.

Başvuru sırasında böbrek hasarı prevalansı bilinmemektedir ancak hastanede yatan COVID-19 hastalarının % 11-15’inde akut böbrek hasarı olabilir. Başvuru sırasındaki ALT yükselmeleri %22 ile %32 arasında ve kardiyak hasarın %15 ile %44 arasında değiştiği bildirilmiştir. Diğer karaciğer biyobelirteçlerinin arttığı bildirilmektedir; ancak ALT, karaciğer hasarı için daha spesifiktir ve ayrıca hemoliz gibi preanalitik faktörlerden daha az etkilenir^​10​. Artmış troponin, daha sonra fulminan miyokardit nedeniyle ölen hastaların % 7’sinde de bildirilmiştir. Troponin, mortalitenin güçlü bir prognostik göstergesi gibi görünmektedir^​8​. Hem şiddetli hem de ölümcül COVID-19 hastalarında kalp ve kas hasarının biyobelirteçleri yüksektir. Ölen hastalar, başvuru sırasında önemli ölçüde artmış kardiyak troponin seviyelerine sahiptir. Bu da viral miyokardit potansiyeli veya çoklu organ yetmezliğine doğru ilerlemeden kaynaklanan kardiyak hasar nedenli olabilir^​2​.

Akut faz yanıtı ve enflamatuar biyobelirteçler

Şiddetli COVID-19 ile görülen enflamatuar belirteçlerdeki artış, diğer enfeksiyonlar sırasındaki benzer belirteçlerdeki artışları anımsatmaktadır. Örneğin, bakteriyel enfeksiyonda, PCT dolaşıma salınır ve periferik kandaki yüksek seviyeler enfeksiyonun ciddiyeti ile ilişkilidir. Şiddetli COVID-19 enfeksiyonunun ilk aşamasında CRP’nin önemli ölçüde arttığı gösterilmiştir^{​1,3,4,7​}. COVID-19’da CRP, hastalığın erken evresinde akciğer lezyonları, pnömoninin şiddeti ve genel hastalık şiddeti ile korelasyon gösterir^​4​. Buna karşılık PCT düzeyleri için COVID-19 hastalığına özgü ciddi bir fark gözlenmemiştir. Artan PCT’nin ikincil bakteriyel enfeksiyonun varlığını gösterdiğini varsaymaktadır ¹. CRP’nin şiddetli ve şiddetli olmayan COVID-19 pnömonisi arasında D-dimer’e göre daha iyi ayrım sağladığını savunan analizler de vardır. Şiddetli COVID hastaları arasında prokalsitonin seviyesindeki değişiklikler belirsizliğini korumaktadır^​4​.

Enflamatuar belirteçlerdeki artışların ne ölçüde doğrudan SARS-CoV-2’den kaynaklandığını veya hipertansiyon, diabetes mellitus ve enfeksiyöz hastalıklar gibi kronik proinflamatuar durumu tetikleyen diğer kronik hastalıklar gibi komorbiditeleri yansıttığını açıklığa kavuşturmak için araştırmalara ihtiyaç vardır. Bu tür komorbiditeleri olan hastaların şiddetli COVID-19 geliştirme olasılığı, başka şekilde sağlıklı olan hastalara göre daha yüksektir, çünkü en azından kısmen bu tür koşullar doğuştan gelen bağışıklık tepkisini zayıflatır ve SARS-CoV-2 enfeksiyonu riskini artırır^​3​.

COVID-19’un ciddiyeti ile korelasyon açısından enflamatuar belirteçler için sıralama gösteren yeterli kanıt yoktur. Ancak bulgular, uygun müdahale için COVID-19 ilerlemesini mümkün olduğunca erken tespit etmek için enflamatuar belirteçlerin izlenmesinin doğru olduğunu göstermektedir^​3​. Enflamatuar belirteçlerin izlenmesinin şiddetli COVID-19’a ilerleme için bir erken uyarı sistemi olarak hizmet edebilir. Eş zamanlı olarak, IL-6, CRP ve PCT düzeylerinin izlenmesi, bakteriyel enfeksiyonların erken tespitini sağlayabilir, bu da ihtiyaç duymayan hastalar için aşırı antibiyotik reçetesini azaltabilir ve sepsis ve diğer ağır koşulları önlemek için erken antibiyotik tedavisi ihtiyacı için uyarıcı olabilir^​3​.

COVID-19 hastalarında, başvuru sırasındaki ölçümlerde yüksek konsantrasyonlarda akut faz yanıt proteinleri ve inflamatuar biyobelirteçler saptanır. CRP daha yaygın olarak bulunur ve hastaneye yatışta ve hastanede kalış sırasında artan inflamasyon ve doku hasarına duyarlı bir biyobelirteçidir^​10​.

İmmünolojik biyobelirteçler ile ilgili olarak, şiddetli ve şiddetli olmayan formla, hayatta kalanlara kıyasla hayatta kalmayanlarda IL-6 ve serum ferritin için önemli ölçüde daha yüksek artışlar gözlenebilir. Bu nedenle, her iki parametrenin de COVID-19 hastalarında hastanede yatış süresince prognozu izlemek için kullanılması önerilmektedir. Bu yükselmeler, yüksek CRP ile birlikte, hastalarda sistemik bir enflamatuar yanıt sendromu tablosunun gelişimine işaret eder. IL-6 gibi inflamatuar sitokinlerin abartılı yükselmesi, “sitokin fırtınasına” yol açabilir^​2,12​.

Koagülasyon parametreleri

Enfekte hastadan alınan hemostatik parametreler incelenmiş ve protrombin zamanı (PT) aktivitesinin sağlıklı kontrollere göre hastalarda daha düşük olduğu bildirilmiştir. Farklar D-dimer ve fibrin/fibrinojen bozunma ürünleri (FDP) testinde belirgin olmakla beraber özellikle, D-dimer değerindeki artış, kritik hastalarda daha belirgin olmaktadır^​1,6​. Ölenlerde, hastaneye yatışta, hayatta kalanlara kıyasla anlamlı derecede daha yüksek D-dimer ve FDP düzeyleri, daha uzun PT ve aPTT sonuçları gözlenmiştir. Bu nedenle, D-dimer ve PT’nin izlenmesi, hasta triajlaması ve yönetimi için yardımcı olacaktır^​6​. Hatta D-dimer’i şiddetli COVID-19 için bir belirteç olarak ve 1 µg/L’den yüksek düzeylerde ölüm oranının belirteci olarak gösteren çalışmalar da mevcuttur^​4​.

İmmün biyomarkerlar

IL-6, güçlü proinflamatuar etkilere sahiptir. IL-6 seviyelerinin COVID-19 şiddeti ile pozitif korelasyon gösterdiğini destekleyen analizler literatürde mevcuttur. Kritik hastalarda seviyeler daha hafif hastalığı olanları göre 10 kata kadar fazladır. Ayrıca IL-6 seviyeleri ve ölüm riski arasındaki pozitif korelasyon da görülmüştür. IL-6’daki artışlar, PCT’deki artışları da tetikler ve bu, şiddetli COVID-19’da her ikisinin de neden önemli ölçüde daha yüksek olduğunu açıklayabilir^​3​.

Hafif ve şiddetli gruplar arasında TNF-α seviyelerinde önemli bir fark olmamasının nedeni belirsizdir. Ancak enfeksiyonun erken evresinde humoral bağışıklıkta yer alan Th2 hücrelerinin inhibisyonu ile ilgili olabilir veya çalışmalardaki örnek boyutu küçüktür ve sonuçlar genele yayılamamıştır^​3​. IL-6 ve IL-10 gibi yüksek inflamatuar belirteç seviyelerinin COVID-19’un ciddiyeti ile ilişkilidir ve bu nedenle hastalığın önemli prognostik faktörleri olarak kullanılabilir^​3,5​.

Özet

Enflamasyonla ilgili laboratuvar parametrelerinin zaman içindeki değişim eğilimi^​13​

Sonuç

Hastalık seyri ve ciddiyeti gibi çalışmalarda gözlemlenen ve ortaya çıkan, salgın sırasındaki yöntemleri standardize etmek zordur ve yansıtan heterojenlikle sınırlıdır. Meta analizlerdeki tüm çalışmalar geriye dönüktür ve bias riski değerlendirmesi yapılmamış olabilir³. Destek laboratuvarı ve görüntüleme testleri, COVID-19’un özelliği olan değişiklikleri gösterir, ancak spesifiklikten yoksundur. COVID-19 tanısı, klinik ve epidemiyolojik geçmişe, etiyolojik tanı testlerine ve enfeksiyon ve/veya komplikasyonlarının tanısını destekleyen testlere dayanmalıdır^​14​.

Yapılan her meta analiz her derleme meşhur “further studies” kalıbını kullanmış diyebilirim. Sanırım daha öğreneceğimiz çok şey var.

Kaynaklar