2001 yılında Rivers ve arkadaşlarının New England Journal of Medicine’de yayınladıkları ağır sepsis ve septik şokta erken hedefe yönelik tedaviyle ilgili araştırma, sepsis bakımıyla ilgilenen birçok klinisyenin ilgisini çekmiş ve çoğu kurumda tedavi algoritmalarını değiştirmişti. Bugüne kadar almış olduğu 3000’in üzerinde atıfla, yoğun bakıma yatana kadar geçen süredeki tedavi hedeflerini  netleştirmeye çalışan bu çalışmanın tahtı sarsılıyor. Sizlere bu yazıda 18 Mart 2014’te aynı dergide online baskıya giren, acil servis tabanlı ve çok merkezli bir sepsis çalışmasıyla ilgili bilgi ve yorumlarımı aktarmaya çalışacağım. İyi okumalar. 

ÖNEMLİ NOT: Aşağıdaki metinde, konuyla ilgili yazının yayınlanma tarihinde güncel literatürde olan ve yazarın dikkatini çeken önemli noktalara yer verilmiştir. Yazı, herhangi bir makale veya kılavuzun birebir çevirisi olmayıp yazarın yorumlarını içermektedir ve sağlık profesyonellerine yöneliktir. Tıp sürekli gelişen ve değişen bir alandır; tıbbi uygulamalarınızda güncel literatürü esas almanız tavsiye edilir.

Rivers ve arkadaşlarının çalışmasında neler vardı?

• Tek merkezli randomize çalışma (1)
• Dahil etme kriteri: Mart 1997 – Mart 2000 arasında başvuran ağır sepsis ve septik şoktaki hastalar (SIRS kriterlerini karşılayan + sıvı puşesine rağmen SKB < 90 mmHg veya laktat > 4mmol/L)
• Gruplar:

     1. Erken hedefe yönelik tedavi grubu: Acil serviste en az 6 saatlik hedefe yönelik tedavi:

• CVP’yi 8-12 arasında tutacak şekilde 30’ar dakika arayla 500 cc sıvı bolusu
• İdrar çıkışı > 0.5 cc/kg/s
• MAP > 65 üzerinde tutacak şekilde vazopressör tedavi
• SVO2 < %70 ise Htc’i %30’un üzerinde tutacak şekilde ES replasmanı
• CVP, MAP ve Htc düzeltildikten sonra SVO2<%70 ise dobutamin infuzyonu

     2. Standart tedavi grubu (kontrol): Acil serviste santral venöz kateterizasyon ve klinisyenin yaklaşımına göre tedavi (antibiyotik uygulamadan önce kültürlerin alınması, uygun hemodinamik destek, YBÜ konsültasyonu)

• Primer sonlanım: 60 günlük hastane içi mortalite
• n=263, (133 vs 130)
• Sonuçlar:
  • Her iki grup arasında; yaş, cinsiyet, başvurudaki vital bulgular, eşlik eden hastalıklar, son tanı (sepsisin kökeni), antibiyoterapinin başlanma zamanı ve süresi açısından fark bulunmamıştı.
  • Erken hedefe yönelik tedavi grubunda; hastane içi mortalite daha az (%30.5 vs %46.5), santral venöz oksijen satürasyonu daha yüksek, laktat ve baz defisiti daha düşük bulunmuştu.
  • Organ disfonksiyonu için belirteç olarak kullanılabilecek APACHE II skoru, standart tedavi grubunda daha kötüydü.

Rivers’ın çalışması neleri değiştirdi?

Rivers’ın çalışması, aslında sonradan kendisini destekleyen birçok araştırmada da belirtildiği gibi acil serviste sepsis öntanısı alan hastalara daha algoritmik ve agresif yaklaşılması gerektiğinin altını çizen bir çalışma oldu. Araştırmada kullanılan algoritm pek çok acil servis ve yoğun bakımın altın standart yaklaşım şeması haline geldi. Mesaj netti; yoğun bakımda bizlerin uyguladığı yaklaşımları, siz de acil serviste hızlı ve algoritmik olarak uygularsanız, bu hastalar daha az kaybedilir.. Böyle güçlü bir çalışmayı eleştirmek elbette çok zor, fakat soru işareti yaratan önemli bir nokta vardı: Yoğun bakımda ciddi insan gücü, ekipman ve maliyet gerektiren bu uygulamalar, acil servise birebir nasıl uyarlanacaktı?

Literatürde 2001 yılından itibaren “erken hedefe yönelik” kalıbını kullanan, sepsisle ilgili ve ilgisiz birçok araştırmaya rastlamanız mümkün. Yayınlanan çalışmalardan bazıları, sadece bu hedeflerin başarısını değil, uygulanabilirliğini de test ettiler. Örneğin yakın dönemde yapılmış olan ve Journal of Emergency Medicine’de yayınlanan bir araştırmaya göre (2), acil serviste klinisyenler sepsis hastasını tanıyabiliyorlardı, uygun vazopressör ajan/sıvı tedavisini başlayabiliyorlardı. Fakat acil serviste santral venöz oksijen saturasyonu ölçümü, CVP ölçümü, arteryel line takılması gibi “invaziv” ve “zaman alıcı” işlemlerden kaçınıyorlardı.

Standart tedavi daha mı iyiydi?

Bu durum sonradan klinik sorulara yansımaya başladı. Sepsiste resusitasyon stratejileriyle ilgili çalışmalar tekrar standart tedavi ile erken hedefe yönelik tedaviyi veya Rivers’ın tanımladığı algoritmin ne kadar uyarlanabileceğini (manipüle edilebileceğini) yoğun bir şekilde araştırmaya başladılar. Çünkü bu öneriler zaten uygulanmıyordu veya atlanarak uygulanıyordu. Resüsitasyon stratejileriyle ilgili başlayan 3 çalışma şunlardı:

1. AGONIST çalışması (4): ClinicalTrials’tan araştırma protokolünü okumanız mümkün, Singapur kökenli bir çalışma.. 2011’den bu yana hasta toplamaya devam ediliyor. Klinik soru: Sepsis bakımında invaziv girişimlerden kurtulmamız olası mı?

2. ProMISe çalışması (5,6): Çalışmanın araştırma protokolü (5) ve metodolojik planı (6) yakın zamanda yayınlandı. İngiltere kökenli çalışmada toplam 1260 hastanın randomizasyona dahil edilmesi ve sonuçların Şubat 2015’te yayınlanması planlanıyor. Hasta toplanmaya devam ediliyor. Klinik soru: Sepsiste hedefe yönelik vs standart tedavinin sonuçları daha geniş bir hasta grubunda nasıl?

3. ProCESS çalışması (3): Sonuçları Mart 2014 itibariyle yayınlandı.

ProCESS çalışması

• Çok merkezli randomize çalışma, ABD’deki 31 üçüncü basamak akademik acil servis
• Mart 2008 – Mayıs 2013
• Dahil etme kriteri: SIRS kriterleri + sepsis şüphesi taşıyan hastalardan refrakter hipotansiyonu olan veya laktat düzeyi 4 mmol/L üzerinde olan erişkin hastalar
• Randomizasyon:
  • Erken hedefe yönelik tedavi grubu: Rivers’ın çalışmasıyla aynı hedeflerin uygulandığı grup (CVP-SVO2 ölçümleri, arteryel ve venöz kateter, ES replasmanı, iv sıvılar, dobutamin) (n=439)
  • Protokol bazlı standart tedavi grubu: Santral venöz kateterizasyon yapmaksızın periferik venöz giriş, kan basıncına göre sıvı ve vazopressör ajanlar, Hb < 7.5 g olduğunda ES replasmanı) (n=446)
  • Standart tedavi grubu: Herhangi bir protokole bağlı olmaksızın, tamamen hekimin insiyatifinde gerçekleşen yaklaşım (n=456)
  • Primer sonlanım: 60 günlük mortalite
  • Sonuçlar:
    • Hastaların temel karakteristik özellikleri arasında fark yok
    • 60 günlük mortalite hedefe yönelik tedavi grubunda %21, protokol bazlı tedavi grubunda %18.2, standart tedavi grubunda ise %18.9 olarak saptanmış. 3 grup arasında mortalite açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yok.
    • Benzer şekilde 90 günlük ve 1 yıllık mortaliteler arasında da fark yok.
    • Organ yetmezliği açısından bakıldığında, protokol bazlı tedavi grubunda ilk haftada artan renal yetmezlik dışında anlamlı farklılık yok. Hastanede kalış süreleri açısından da fark gözlenmemiş.

Sonuçlar

• ProCESS çalışması, literatürde Rivers ve arkadaşlarının yapmış olduğu modelin oldukça iyi şekilde simule edildiği bir araştırma olma özelliğinde. Birkaç yıl içinde yayınlanması muhtemel yeni çalışmalarla “hedefe yönelik tedavinin” yeri ciddi şekilde sarsılabilir.
• Sepsisin acil servis yönetiminde agresif, invaziv ve aşırı algoritmik bir yaklaşım yerine, hekimin hasta bazında özelleştirdiği daha az invaziv bir yaklaşım da mantıklı olabilir.

Referanslar

(1) Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M; Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345(19):1368-77.

(2) O’Neill R, Morales J, Jule M.  Early goal-directed therapy (EGDT) for severe sepsis/septic shock: which components of treatment are more difficult to implement in a community-based emergency department? J Emerg Med 2012;42(5):503-10.

(3) The ProCESS Investigators. A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med. 2014 Mar 18. DOI: 10.1056/NEJMoa1401602

(4) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01453270

(5) http://www.nets.nihr.ac.uk/__data/assets/pdf_file/0014/51800/PRO-07-37-47.pdf

(6) Power GS, Harrison DA, Mouncey PR, Osborn TM, Harvey SE, Rowan KM. The Protocolised Management in Sepsis (ProMISe) trial statistical analysis plan. Crit Care Resusc 2013;15(4):311-7.