Hepatik ensefalopati (HE), tanım olarak, hepatik yetmezliğe eşlik eden karaciğer metabolizma ürünlerinin birikimi sonucu meydana gelen bilişsel, motor ve davranışsal bozukluktur. ICD 10 ‘da kendisine K72.90 ve K72.91 ile yer edinen bu antitenin ders kitaplarında uzun uzadıya anlatımını görmüş biri olarak, bir de Acilci Gözüyle Hepatik Ensefalopati durumun tanımlanması ve tedavide acil koşullarında neler yapılabileceği üzerinde durmak istiyorum. Keyifli okumalar dilerim.

Yukarıda tanımda yer alan “karaciğer metabolitleri” kavramının biraz daha açılmasında fayda var. Zira verdiğimiz duruma spesifik tedavinin bu metabolitlerin atılımını sağlamak; oluşumunu azaltmak yönünde olduğunu söyleyebiliriz. HE kliniği, sorumlu tutulan birçok metabolitin biri ya da birkaçının birikimi ile karşımıza çıkmaktadır. İki metabolit genel olarak daha ön plana çıkmaktadır.

Amonyak (NH₃): Klinik durumun başat aktörü olan amonyak kabaca protein yıkımı sonrasında ortaya çıkar ve atılımı üre döngüsünde indirgenerek sağlanır. Diyette artan protein yükü, substrat eksikliği gibi durumlarda kan düzeyi artar. Ancak buradaki esas problem NH₃’ ün BOS ve beyin parankimine olan afinitesidir. Akut karaciğer yetersizliği durumunda kan amonyak düzeyinin 0,2 mg/dl üzerinde olması serebral ödem ve herniasyon ile güçlü ilişkili bulunmuştur¹. Hayvan çalışmalarında ise doğrudan NH₃ verilmesi ile serebral ödem geliştiği gösterilmiştir.

Gama-aminobütirik asit (GABA): Kan beyin bariyerinden geçebilen bir aminoasit olan glutaminin ürünü olan GABA, santral sinir sisteminde inhibitör etkiye sahiptir. Siroz hastalarında GABA düzeyinin artmakta olduğu ve bu yüzden HE kliniği ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

TANI

HE kliniğinin düzeyi basit bilişsel fonksiyonların azalması, uyku düzeninin bozulması olabileceği gibi stupor-koma düzeyinde de olabilir. Bu yüzden hastaları tanımlayabilmek için West Heaven Kriterleri kullanılmaktadır.

Peki, bu hastalarda tanısal testlerden neleri istemeliyiz? Amonyak düzeyi göndermeli miyiz?

Öncelikle temel tetkikler ile hastayı değerlendirmemiz gerekli. Örneğin, hızla elektrolit düzeyini görmek ilk yapmamız gereken test istemi olacaktır. Eğer elektrolit bozukluğu mevcutsa EKG ile değerlendirilmesi gereklidir. Bunun dışında BUN ve kreatinin, anemi ya da Gİ kanama için tam kan sayımı; karaciğer enzimleri ve fonksiyon testleri ALT/AST, Albümin, PT/INR görmek gerekecektir. Bunun dışında enfeksiyöz nedenleri dışlamak için idrar tetkiki ve asit mevcut ise asit örneği alınmalıdır.

Rutin olarak kan NH₃ düzeyinin gönderilmesi tartışmalıdır. Yapılan çalışmalarda kan NH₃ düzeyi bakılmasının HE’ li hastaların bilinç düzeyindeki değişimi gözlemek dışında ek bir bilgi sağlamayacağı ve hasta özelinde kullanılabileceği, dolayısıyla klinik sonuç ile korele olmayabileceği, öngörü sağlayamayabileceği belirtilmektedir ^2,3,4. Ancak yeni başlangıçlı veya HE kliniğinde açıklanamayan bir kötüleşme mevcut ise BOS incelemesi yapılmalı; HE ciddiyeti ile korele olan glutamin düzeyinin de görülmesi faydalı olabilir. Kan NH₃ düzeyi ancak nedeni bilinmeyen bozulmuş mental durum (BMD) vakalarında HE araştırması önerilmektedir.

Görüntüleme olarak ne istemeliyiz?

Hastanın enfeksiyon odağı araştırılması açısından, pnömoni düşünülen hastalara ya da yüklenme bulgusu olan ve konjestif kalp yetmezliği düşünülen vakalarda direkt grafi düşünülmelidir. Yeni gelişen BMD vakalarında fokal nörolojik defisit mevcutsa, travma ya da serebral ödem düşünülmekte ise Kranial BT ile değerlendirilmesi uygun olacaktır.

Ayırıcı Tanıda Neler Yer Almalı?

Öncelikle HE kliniğinin hastanın klinik öyküsüne dayandığını ve bir tür dışlama tanısı olduğunu akılda tutmakta fayda var. Her ne kadar bu klinik bir ya da birkaç metabolitin birikimi nedeniyle ortaya çıksa da bunu tetikleyen bir olay ya da olaylar dizisi çoğu zaman altta yatmaktadır. Hastaların bu duruma gelmesinden sorumlu olan durum her neyse ivedi bir biçimde saptanması, çözümlenmesi gerekmektedir. Bu yüzden öncelikle etiyolojisine bakalım:

Hepatik Ensefalopati, etiyolojik olarak 3 Tipe ayrılmakta⁵:

1. Tip A: Akut karaciğer hasarı ve fulminan hepatik yetmezliğe bağlı HE
2. Tip B: Herhangi bir karaciğer hastalığı olmaksızın postosistemik bypassa bağlı HE
3. Tip C: Siroz ve Portal Hipertansiyona bağlı HE

Bu etiyolojik evreleme dışında hastada eşlik edebilecek ve hastanın genel durumunu bozan diğer olasılıklar gözden geçirilmelidir.

Özetleyecek olursak, eğer hastanız bilinç değişikliği ile geliyorsa ilk bakmamız gereken hipoglisemi ilk olası tetikleyici durum ya da ayırıcı tanımız olmalıdır. Hastanızın yüksek volümlü (5 lt ya da daha fazla) parasentez öyküsü var ya da kullanmakta olduğu diüretik dozunun yakın zamanda artırıldığını öğrendiyseniz bu hastada hipovolemiyi düşünmek gerekli. Ayrıca diüretik kullanımı olan hastada minimal de olsa elektrolit bozuklukları gelişebileceği (hipokalemi, hiponatremi) aynı zamanda üremi ve azotemiye neden olarak bilinç durumunu etkileyebileceği unutulmaması gerekir. Özellikle yaşlı hastalarda daha sık meydana gelen Gastrointestinal (Gİ) kanamalar bir diğer hayati öneme sahip tetikleyici neden olarak karşımıza çıkmakta. Asit sıvısının enfeksiyon odağı olabileceği için Spontan Bakteriyel Peritonit ve buna bağlı gelişmiş olabilecek Sepsis mutlaka akla gelmelidir. Elbette bilinç değişikliğini açıklayabilecek toksik durumlar göz önünde bulundurulmalıdır. Bunun dışında intrakranial kanama ya da serebrovasküler olay da mutlaka ayırıcı tanı içerisinde yer almalıdır.

Hastayı tanıdık, ayırıcı tanıları da oluşturarak eldeki veriler ile dışlama yolunda gitmekteyiz. Hastanın başvurusundan itibaren acilde yapmamız gereken şeyler ne?

Acilci Gözüyle Hepatik Ensefalopati Tedavisi: “DESTEKLEYİN BENİ!”

Acil tıbbın belki de en ‘heyecansız’ yanı olan destek tedavisi gibi görünse de hastaların verilen ‘basit görünümlü’ tedaviler ile ne kadar hızlı klinik düzelme yaşadıklarını görmek gerçekten keyif verici.

RESÜSİTASYON

• Havayolu Yönetimi ve Entübasyon

Hekim olarak ilk işimiz hastanın genel durumunu saptayarak gerekli resüsitasyonu yapmak. Dolayısıyla hastanın erken dönemde havayolunun riskli olup olmadığını tespit ederek güvenliğini sağlamak olacaktır. Evre 3 ve Evre 4 HE hastalarında bilinç değişikliği meydana geldiği için erken dönemde entübasyon önerilmekte⁶. Hastaların sedasyonu gerekli ise midazolama göre sedasyon etkinliği açısından farklı olmayan propofol’ün tercih edilmesi önerilmektedir⁷.

“Burada küçük bir not, midazolam her ne kadar propofol ile benzer bir etkinlikte olsa da, propofol’ün lipofilik olması, hızla beyin dokusuna geçmesi ve sonrasında periferik dokularda metabolitlerinin inaktif olması önemlidir. Propofol, midazolam’a göre daha kısa etki süresine sahiptir (Propofol: 3-10dk, Midazolam: 60-90dk).  Her iki ajan da benzer yan etki profillerine sahiptir. Propofol’ün eliminasyonunun hem renal hem karaciğer yetersizliğinde değişmemesi nedeniyle sedasyonda tercih edilmesi daha uygun olacaktır.” ⁸

• Sıvı Resüsitasyonu ve Kan Şekeri Takibi

Bunun dışında kardiyak monitörizasyon ile birlikte eşlik eden kalp yetmezliği durumuna göre dikkatli olmak kaydıyla sıvı resüsitasyonu yapılmalıdır. Bu hastaların gelişinde hipoglisemi olabileceği gibi, karaciğer rezerv ve fonksiyonlarının gerilemesi nedenli hipoglisemi riski taşıdıkları akılda tutularak 2 saatte bir kan şekeri takibi yapılmalıdır. Hipoglisemi (<100mg/dl) olması durumunda %10 Dekstroz başlanarak kan şekeri 140-180 civarında tutulmalıdır³

AMPİRİK TEDAVİ

Yapılan bu temel işlemler dışında HE kliniğinin temelinde yer alan iki ana hedefimiz bulunmakta:

1. NH₃ Eliminasyonunun artırılması
2. NH₃ Oluşumuna neden olan intestinal flora yükünün azaltılması

Laktuloz: NH₃ eliminasyonu için kullanılan ana tedavi yöntemidir. Bağırsak emilimi olmayan bu disakkarit ile intestinal temizlik sağlanmalıdır. PO/NG ile 30ml laktuloz günde 4 kez uygulanabilir. Burada amaç günde 2-3 kez yumuşak kıvamlı dışkılamanın sağlanmasıdır. Evre 3-4 HE’de ise boşaltıcı lavman yapılması (300cc Laktuloz + 700cc SF/musluk suyu günde 4-6 kez) önerilmektedir. Her ne kadar Enema olarak kullanımı ile klinikte hızlı bir düzelme görülebilse de oral kullanımına üstünlüğü hakkında bilgi bulunmamakta. Belirtilen durum dışında PO kullanımı daha uygun olacağı aşikâr.

Sodyum Benzoat: Laktuloz’a ucuz bir alternatif olarak gösterilen, benzer instestinal katartik etki sağlayan Sodyum Benzoat hakkında net bir bilgi bulunmamakta. Sodyum Benzoat’ın farmasötik formu hem ABD hem Avrupa’da bulunmamaktadır.

ANTİBİYOTERAPİ

Neomisin: Bağırsak eliminasyonu zayıf bir aminoglikozid olan neomisin, bağırsak flora yükünü azaltmada kullanılır. Günde 4 kez 1-3g PO olarak verilebilir. Ancak minimal de olsa emildiği için nefrotoksisite ve ototoksisite yapabileceği unutulmamalıdır. Bu yüzden Laktuloz tedavisine dirençli vakalarda kullanımı önerilmektedir.

Rifaksimin: Neomisin’in HE tedavisindeki etkinliğininin incelendiği meta-analizlerde etkinlik olarak benzer olarak saptanan ve uzun dönem etkileri açısından toksik etkisi olmayan bu tedavinin de kullanılması mümkündür. Çalışmalarda hayat kalitesini artırması, rekürren HE öyküsü olan hastaların rekürrens sıklığını azaltması nedeniyle FDA onaylı olarak kullanılabilmektedir ⁹,¹⁰. PO/NG yol ile günde 2 kez 550mg ya da 400mg günde 3 kez olarak kullanılması önerilmekte.

Metronidazol: Hakkında fazla bilgi bulunmamakla birlikte, uzun süreli kullanımının irreversibl periferik nörotoksisiteye yol açabilmesi nedeniyle akut ya da kronik dönemde kullanılmasını önermeyen çalışmalar mevcuttur¹¹. Çalışmada belirtilen metronidazol dozu günde 4 kez 250mg PO/NG yol ile olmuş.

Diğer Tedaviler

Mannitol: Eğer hastada eşlik eden serebral ödem varsa mannitol 0,5-1g/kg IV olarak uygulanması ile serebral ödemin efektif olarak gerilediği, akut karaciğer yetersizliğine sekonder gelişen HE’de sağ kalımı iyileştirdiği izlenmiş¹².

L-ornitin-L-aspartat (LOLA/Hepa-Merz ®): Ornitin ürogenezde hem aktivatör hem de substrat olarak yer alırken; aspartat ürogenezde substrat olarak yer alan glutamin sentezini stimüle ederek etki etmektedir. Etki mekanizması, her iki komponenti ile karaciğer üzerinden amonyak düzeyinin azaltılmasıdır. Aynı zamanda potansiyel etkisi çizgili kas üzerinde glutamin sentezini artırarak hiperamonyemiye bağlı gelişen kas yıkımını hafifletmesidir.

LOLA ile HE bazlı yapılmış çalışmalar genellikle kronik Evre 1-2 HE üzerine yoğunlaşmaktadır¹³. Akut gelişen HE üzerine yapılan çalışmalar ise yenidir. Belki de kliniklerimizdeki ‘öneri’ doğrultusunda başlanan bu tedavinin kaynak aldığı çalışma Sidhu ve ark. yaptığı çalışmada¹⁴, Evre 1-2 Akut HE kliniğine sahip hastalarda standart laktuloz tedavisine ek olarak LOLA (30g/gün IV) verilmiş ve kontrol grubu olan standart tedavi alan hastalara göre (düzelme sağlanana dek laktuloz uygulanması) ilk 4 gündeki bilişsel fonksiyonlarında belirgin fark olduğu gösterilmiş. Beşinci gününde ise iki tedavi grubunda bilişsel fonksiyonlar açısından anlamlı fark bulunamamış.

Dolayısıyla, bu bilgiler ışığında gerek rutin tedavide ve/veya acil serviste kullanılması için yeterli kanıt düzeyine sahip değildir.

Yapılan plasebo kontrollü çift kör bir çalışmada¹⁵ orta düzey HE kliniğine sahip, aktif tedavi altında olan hastaların beslenme sonrası amonyak düzeylerinde iyileşme olduğunu, advers etki gelişmediği ve klinik düzelmenin belirgin olarak iyileştiği gözlenmiş. Yapılan çalışmalar genelde plasebo ile karşılaştırılmalı yapıldığı için Laktuloz tedavisine göre üstünlüğü hakkında net bir bilgi bulunmamakta. Hatta karşıt olarak 201 karaciğer yetmezlikli hasta ile yapılan bir randomize kontrollü çalışmada¹⁶ hastalarda placebo ile karşılaştırıldığında HE düzeyinde, bilinç düzelme süresinde, sağ kalım süresinde ve nöbet, renal yetersizlik gibi komplikasyonların gelişmesinde bir etkisi olmadığı izlenmiş.

Mevcut veriler doğrultusunda Hepa-Merz® tedavisinin acil serviste kullanımının doğrudan bir endikasyonu olmadığı görülmekte. Elbette ülkemizde acil servislerinde hasta kalış sürelerinin uzaması nedeniyle bu türden tedavi önerilerinde bulunan konsültanlara neyin ‘acil’ olup neyin olmadığını anlatmak da biz acilcilere düşmekte.