Merhabalar. Son haftalardaki yayınlara bakılırsa, beklediğimizden daha hareketli bir yaz geçiriyoruz diyebilirim. Bu yazımızda, tartışmalı çalışmalardan ziyade, daha önceden bahsettiğimiz metabolik resüsitasyon çalışmasını¹ destekleyen bir diğer çalışmadan² bahsedeceğiz. Bol bol “eğilim”, “eşleştirme” ve “düzeltilmiş” kelimelerini kullanacak ve yazının sonunda bu konu ile ilgili RKÇ dileklerimizi ileteceğiz. İyi okumalar.

Neden C vitamini?

• C vitamini, serbest oksijen radikallerini temizleyen, tetrahidrobiyopiterin ve alfa-tokoferol gibi hücresel antioksidanları ise yenileyen güçlü bir antioksidandır.
• Demir ve bakır içeren enzimler için gerekli bir kofaktördür.
• Endotel fonksiyonu ve mikrosirküler akımın devamlılığını sağlar.
• Katekolamin sentezi için gereklidir ve vazopressör duyarlılığını arttırır.
• T-hücre ve makrofajların fonksiyonunu iyileştirir.
• Akciğer hasarını indükleyen proinflamatuvar ve prokoagülan değişiklikleri azaltır.
• Nötrofil sekestrasyonunu azaltır, alveolar sıvı klirensini arttırır, akciğer bariyer fonksiyonunu korur.
• Antibiyotiklerin bakterisidal etkileri nedeniyle oluşan oksidatif stresi sınırlandırarak Jarish-Herxheimer benzeri reaksiyonları kontrol altına alır.
• Sepsiste, tiyamin ve C vitamini tüketimi artar. Bu durumun mortalite artışı ile birebir ilişkili olduğu gösterilmiştir.

Kortikosteroidler

• Ağır pnömonilerde kortikosteroid kullanımının inflamatuvar sitokin düzeylerini düşürerek bakteri yükünü azalttığı gösterilmiş.
• Jarish-Herxheimer benzeri reaksiyonları engelleyebilir.
• Ağır pnömonili hastalarda mortaliteyi azalttığı gösterilmiş.

Tiyamin

• Glukoz metabolizması, krebs siklusu ve pentoz fosfat yolu için gerekli olan birçok dekarboksilazın koenzimi.
• Septik hastalarda tiyamin eksikliği yaygın ve artmış mortalite ile ilişkili.
• Glioksilatın oksilata dönüşümünü azaltarak yüksek doz C vitamininin kalsiyum oksalat nefropatisi sonucu böbrek hasarı oluşturmasının önüne geçebilir. 

Marik protokolünü hatırlayalım.

Marik protokolü:  

iv C vitamini 1.5 gr 4×1 (4 gün/YBÜ taburculuğuna kadar) +

iv hidrokortizon 50 mg 4×1 (7 gün/YBÜ taburculuğuna kadar) +

iv tiyamin 200 mg 2×1 (4 gün/YBÜ taburculuğuna kadar).

Yoğun bakım ünitesine alınan ağır pnömonili hastalarda C vitamini, hidrokortizon ve tiyamin kombinasyon tedavisi : Öncesi-sonrası kohort çalışmasının eğilim skoru temelli analizi

Çalışmanın amacı :

Ciddi pnömoni nedeniyle yoğun bakıma yatan hastalarda C vitamini, hidrokortizon ve tiyamin kombinasyon tedavisinin etkinliğinin değerlendirilmesi.

Çalışma dizaynı :

• Retrospektif kohort çalışması.
• Tek merkez (Pusan National University Hospital)

Kimler çalışmaya dahil edildi :

Haziran 2016 – Ocak 2017 ve Haziran 2017 – Ocak 2018 arası, yoğun bakıma kabul edilen tüm ağır pnömonili hastalar.

Kimler çalışmadan çıkartıldı :

• Hastane yatışından >48 saat sonra yoğunbakıma alınan hastalar.
• Hastane yatışından > 48 saat sonra C vitamini protokolü verilen hastalar.
• DNR hastalar.

Metod :

• Haziran 2017’den itibaren, klinikte C vitamini protokolü rutin olarak kullanıma girmiş.
• Yani Haziran 2016 – ocak 2017 arası alınan hastalar C vitamini protokolü uygulanmayan grup (kontrol grubu), ve haziran 2017 ve ocak 2018 arası alınan hastalar C vitamini uygulanan grup (tedavi grubu).

Birincil sonlanım : Hastane yatışı süresince mortalite (Şubat 2017-mayıs 2017 hasta mortaliteleri ile karşılaştırılmış)

İkincil sonlanım :

1. 28. Gün sonunda vazopressör verilmeyen gün sayısı.
2. 28. günün sonunda ventilatörsüz gün sayısı.
3. YBÜ kalış süresi.
4. YBÜ’ye yattığı ana kıyasla 4. gün sonunda laktat ve SOFA skorlarındaki değişiklik.
5. YBÜ’ye yattığı ana kıyasla 7. Gün sonunda radyolojik skorda değişiklik.

Hastalara yapılan

Tedavi grubu:

• C vitamini 1.5 gr 4×1 iv 4 gün boyunca
• Hidrokortizon 50 mg 4×1 iv 7 gün boyunca + 3 gün azaltarak kesilmesi.
• Tiyamin 200 mg 2×1 iv 4 gün boyunca

Kontrol grubu :

• Hastalara C vitamini veya tiyamin verilmemiş. Bazı hastalarda hekimin takdirine bağlı olarak kortikosteroid verilmiş.

Bulgular :

• 77 hastaya C vitamini protokolü uygulanmış. 24’ü çalışmadan çıkarılma kriterleri doğrultusunda çalışmadan çıkartılmış.
• Kontrol grubunda ise, yoğun bakıma solunum yetmezliği nedeniyle yatan 112 hastanın 66’sı çalışmadan çıkarılma kriterleri doğrultusunda çalışmadan çıkartılmış.
• Kalan 53 ve 46 hastalık iki grubun bazal özellikleri karşılaştırılmış. Tedavi grubunda vazopressör (%62’ye %48; p=0.15) ve RRT (%36’ya %11; p=0.004) ihtiyacı olan hastaların daha fazla sayıda olması dışında, bu iki grubun temel özellikleri benzer bulunmuş.
• Hastaların hiçbirinde tedavi protokolüne bağlı yan etki gelişmemiş.

Birincil sonlanım :

• Hastane içi mortalite sayıları/oranları tedavi grubundaki 53 hasta için 11 (%21) ve kontrol grubundaki 46 hasta için 17 (%37) olarak bulunmuş(p=0.07)(Tablo 1).
• Şubat 2017-Mayıs 2017 tarihleri arasında kontrol grubundaki 32 hastanın 14’ü hastane içerisinde exitus olmuş (%37; p=0.55)
• Çok-değişkenli düzeltilmemiş analiz sonucu tedavinin daha yüksek sağkalımla ilişkili olduğu gösterilmiş(P = 0.08)(Tablo 2).
• Alt-grup analizinde, YBÜ kabulü esnasında PaO₂/FİO₂ oranı <120 olan veya APACHE II skoru ≥120 olan hastalar için tedavi grubundaki mortalitenin kontrol grubuna kıyasla belirgin olarak düşük olduğu (sırasıyla p=0.03 ve p=0.04) görülmüş(Şekil 1).

Eğilim skoru düzeltilmesi ve eşleştirme sonucu birincil sonlanım

• Hastaların temel özelliklerine dayanarak, hastaların eğilim skorunu hesaplamak için çok-değişkenli lojistik regresyon modeli kulanılmış. Hastane mortalitesi ile ilişkili değişkenler ve eğilim skoruna göre düzeltilen çok-değişkenli analiz sonucunda C vitamini protokolü belirgin olarak daha düşük mortalite ile ilişkili bulunmuş (düzeltilmiş OO, 0.15; %95 GA, 0.04–0.56; P = 0.005)(Tablo 2).
• Eğilim skor eşleşirme ile benzer demografik özellikleri, ciddiyet indeksleri (APACHE II ve SOFA), vital bulguları ve laboratuvar verileri olan 36 çift tedavi ve kontrol hastası grubu oluşturulmuş. Tedavi edilen 36 hastanın 6’sı (%17) ve kontrol grubundan 36 hastanın 14’ü (%39) hastanede exitus olmuş (p=0.04)(Tablo 3).
• Eğilim-eşleştirilmiş kohortun çok-değişkenli düzeltilmiş analizi sonucu C vitamini protokolünün belirgin olarak daha düşük mortalite ile ilişkili olduğu görülmüş (eşleştirilmiş OO, 0.31; %)% GA, 0.10–0.95; P = 0.04) (Tablo 2).

İkincil sonlanım :

• Toplamda, tedavi ve kontrol grupları arasında, 28. Günün sonunda vazopressörsüz gün sayısı ve ventilatörsüz gün sayısı belirgin bir fark görülmemiş (Tablo 1).
• Tedavi grubu kontrol grubundan daha kısa süre YBÜ’de kalmış olsa da, bu durum istatistiksel olarak anlamlı bulunmamış (p=0.19)(Tablo 1).
• Eğilim skoru-eşleştirmeli tedavi ve kontrol gruplarında da benzer sonuçlar görülmekle birlikte, yine tedavi grubunun YBÜ’de daha kısa kalış süreleri olması istatistiksel olarak anlamlı bulunmamış (p=0.18)(Tablo 4).
• Eğilim-eşleştirmeli tedavi ve kontrol gruplarında, 7. Günün sonunda 1. Güne kıyasla radyolojik skorlarda medyan değişim tedavi grubunda 4(aralık=1-6) ve kontrol grubunda 2 (aralık= -1-4) bulunmuş (P=0.045)(Şekil 2).

Mortalite ve ikincil sonuçlar arası ilişki : superenfeksiyon varlığı, YBÜ kalış süresi, 4. Günün sonunda laktat düzeyindeki değişim, 7. Günün sonunda radyolojik skorda değişime göre ayarlanan çokdeğişkenli analiz sonucu 7.günde radyolojik skorda iyileşmenin daha düşük hastane mortalitesi ile ilişkili olduğu görülmüş (düzeltilmiş OO, 0.77; %95 GA, 0.62–0.97; P = 0.03) . YBÜ kalış süresi ise hastane mortalitesi ile ilişkili bulunmuş (düzletilmiş OO, 1.08; %95 GA, 1.01–1.15; P = 0.03).

Kısıtlılıklar :

• Tek merkez, non-randomize.
• Eğilim-eşleştirilmiş kohort oluşturulması çalışmayı retrospektif olmaktan kurtaramıyor.
• Kontrol grubu hastaları tedavi grubu ile eş zamanlı değil – seçim biası oluşturabilir.
• Örneklem boyutu küçük – eğilim-eşleştirilmiş kohort oluşturulduğunda bu sayı daha da azalıyor.
• 46 kontrol hastasının 30’una da kortikosteroid tedavisi verilmiş. Kontrol grubu hastalarında vazopressör ihtiyacını azaltmış olabilir.
• Hastaların hiçbirinde C vitamini düzeyleri bilinmiyor.

Sonuç olarak :

• Kritik hastaya C vitamini protokolü uygulandığında mortalitenin düştüğü görülmüş.
• C vitamini protokolünün ağır pnömonili hastalarda radyolojik bulguları iyileştirdiği ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiş.
• C vitamini protokolünün akut böbrek hasarı ve superenfeksiyonu arttırmadığı gösterilmiş.
• C vitamini protokolünün rutin kullanıma girebilmesi için optimum doz, zamanlama ve yan etkiler açısından geniş prospektif ve RKÇ’ye ihtiyaç var.