Vaka

Bilinen bir hastalığı olmayan 23 yaşında kadın hasta karın ağrısı, bulantı ve kusma şikayeti ile aile hekimine başvurur. İştahı normal olan hasta ishal veya kabızlık tariflememektedir. Alkol kullanım öyküsü olmayıp 2 paket/yıl sigara kullanım öyküsü bulunmaktadır. Ateş, nabız ve tansiyon değerleri normal aralıktadır. Yapılan fizik muayenesinde batında periumblikal bölgede derin palpasyonla ağrısı vardır. Traube alanı açık, hepatosplenomegalisi yoktur. Yapılan fizik muayene ve tetkikler sonucunda idrar yolu enfeksiyonu (İYE) tanısı konulan hasta uygun tedaviyle taburcu edilir.

Şikayetleri rahatlayan hasta gündelik hayatına devam ederken iki hafta sonra tekrar benzer ağrısı olur ve acil servise başvurur. Muayenesi ve şikayetleri benzer olan hastaya tekrardan İYE tedavisi başlanır ve poliklinik kontrolüyle taburcu edilir. 1 ay sonra benzer şikayetleri olan hasta dahiliye polikliniğine başvurur ve tekrarlayan İYE sebepli enfeksiyon hastalıklarına yönlendirilir. Kan sonuçlarında patoloji rastlanmayan hasta kültür sonuçlarını göstermesi söylenerek taburcu edilir. Bu süreçte tekrar ağrısı olan hasta acil servise başvurur. 1950’lerde olsaydı cerrahiye gidip 150 gr eksik çıkacak ve şikayetlerinde düzelme olmayacak olan hasta, remisyon ve ataklar halinde giden kliniği göz önünde bulundurularak romatolojiye sevk edilir ve FMF tanısı doğrulanmış olur.

Ailevi Akdeniz Ateşi (Familial Mediterranean Fever-FMF)

Türkiye’de her 5 insandan 1’inin taşıyıcı olduğu ve her 1000 insandan 1’inin sahip olduğu bir hastalık hakkında, 1. basamaktan 3. basamağa kadar her hekimin teşhis ve tedavi noktasında, bilgi sahibi olması gerektiği kanaatindeyim. Gece saat 2’de kıvranarak elinde orderı hazır bir şekilde “Hocam FMF hastasıyım, atak dönemimdeyim.” diyerek kapıdan giren hastalara alışkın olsak da mükerrer karın ağrılarıyla başvuran hastalarda ayırıcı tanı olarak aklımızda bulunması gereken bir tablodur. Karın ağrısına yaklaşım ve ayırıcı tanılar için Mehmet Birkan Korgan’ın yazısına buradan  ulaşabilirsiniz.

Tanım

Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF); tekrarlayan ateş ve sinoviyal, serosal inflamasyonlar ya da cilt inflamasyonları ile karakterize otoinflamatuvar kalıtsal bir hastalıktır. Hepimizin aşina olduğu karın ağrısı atakları ile hastane başvurularından dolayı ‘’periyodik peritonit’’ olarak da bilinir. İlk atak genelde çocukluk çağında gerçekleşir ve 20 yaşından önce olur. Ataklar 2 saatten 4 güne kadar sürebilir. Spontan olarak düzelse de hem ağrının şiddeti ve verdiği rahatsızlıktan hem de sekonder amiloidozla sonuçlanıp özellikle böbrek hasarına sebep olmasından dolayı klinik olarak önemli bir hastalıktır.

Etiyoloji

FMF otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. 16. kromozomun kısa koluna oturmuş olan MEFV geninin 300’den fazla farklı mutasyonu sonucu (V726A, M680I, E148Q, M694V ve M694I mutasyonları %80ninden sorumludur) ortaya çıkar. Klinik olarak FMF tanısı almış hastaların %10’unda mutasyon saptanmamıştır. M694V ve M680I genleri ciddi hastalıkla ve kötü sonlanımla ilişkilidir.

Epidemiyoloji

FMF çoğunlukla Akdeniz Bölgesi ve Orta Doğu’da; Türkler, Yahudiler, Ermeniler, Araplar, Kürtler, Yunanlar, İranlılar ve İtalyanlarda görülür. Türkiye’de sıklığı 1/1000, taşıyıcılık oranı 1/5’dir. Erkeklerle kadınlarda neredeyse eşit oranda görülür (1,2/1).

Patofizyoloji

781 aminoasitli Pyrin proteini FMF patofizyolojisinden sorumlu olan proteindir. Pyrin proteini; granülosit, eosinofil, monosit, dentritik hücreler ve sinovyal ve peritoneal fibroblastlarda bulunur. Pyrinin tam olarak FMF’deki işlevi anlaşılamamış olsa da genel kabul gören hipotez; normal işleyen bir sistemde Pyrin, apopitoz ilişkili speck-like protein ve caspase-1 bağlanarak IL-1 ve inflamatuar yolakların aktivasyonunu inhibe eder. MEFV genindeki mutasyon pyrin protenin işleyişini bozar ve bu da IL-1 ve bütün inflamatuar yolakların aktivasyonuyla sonuçlanır.

Hikaye ve Fizik Muayene

FMF kliniği, ateş ve serozit ile karşımıza çıkar. Bu da şiddetli karın, göğüs ve eklem ağrılarına sebep olur. Hasta ataklar arasında tamamen normaldir. Atağın şiddeti ve süresi her seferinde farklılık gösterebilir. Çoğu hastada sinirlilik, anksiyete, bulantı ve ağrı gibi prodromal semptomlar olabilir. Stres, soğuğa maruziyet, ağır egzersiz, enfeksiyon ve menstrüasyon dönemi atakların tetikleyicisi olabilir. Yaşlanmayla beraber atakların sıklığı ve şiddeti azalır.

Ateş (%25): Özellikle çocukluk çağında tek semptom olarak karşımıza çıkar. Ateş 38-40 derece arası seyreder. Eğer hasta antipiretik tedavi alıyorsa ateş gözlenmeyebilir.

Karın Ağrısı (%95): Karın ağrısı atakları, FMF’teki en yaygın atak çeşididir. Ağrı spesifik bir bölgede başlar ve sonrasında yaygınlaşır. Fizik muayenede distandü batın, yaygın defans ve rebound ve azalmış bağırsak sesleri periton inflamasyonu sonucu ortaya çıkar. Karın ağrısı 2-3 gün sonra geriler.

Göğüs Ağrısı (%40): Plevranın inlamasyonu sonucu ortaya çıkar, genelde tek taraflıdır, nefes almakla ve öksürükle artar. Perikardit de göğüs ağrısı sebeplerinde birisi olabilir. Fizik muayenede plevral ve perikardiyal sürtünme sesi duyulabilir dense de acil servis şartlarında pek mümkün değildir. Plevral efüzyon gelişebilse de muayenede duyulabilecek kadar ileri seviyede olmaz.

Eklem Ağrısı (%75): Artralji, Aşkenazi olmayan Yahudilerde yaygındır. Kalça, diz veya ayak bileği eklemleri dahil olmak üzere alt ekstremitelerin büyük eklemleri çoğunlukla etkilenir. Hasta sıklıkla bir eklemde şiddetli ağrı ile başvurur. Çok nadiren birden fazla eklem aynı anda etkilenir. Fizik muayenede, etkilenen eklemde sınırlı bir hareket açıklığı gözlenir. Şişlik ve kızarıklık daha az görülür. Atağın tamamen düzelmesi yaygındır ancak nadiren kronik artrit gelişebilir.

Erizipel benzeri lezyonlar (%5): Erizipel benzeri lezyon alt ekstremitelerde (bacak, ayak bileği veya ayak) görülür ve kendiliğinden düzelir. Muayenede, dokunmaya hassas, hafif kabarık lezyon vardır. Yahudilerde daha yaygındır.

Skrotal şişlik (%1): Tunika vajinalisin geçici iltihabı sonucu oluşan ve 24 saat sonra kendinden düzelen, muayenede tek taraflı ağrılı ve ödemli testis ile presente olur.

Miyalji (%1): Miyalji spesifik değildir ve üst veya alt ekstremiteleri içerebilir. Fizik muayenede kas hassasiyeti gözlenir.

Değerlendirme

FMF genellikle klinik bir tanıdır. Aile öyküsünün ve kolşisine yanıt veren semptomların varlığı, tanının doğrulanmasına yardımcı olur. Laboratuvar ve radyografik çalışmalar tanıyı desteklemek veya diğer nedenleri dışlamak için kullanılabilir.

Laboratuvar analizi, nötrofil baskınlığı ile yüksek beyaz kan hücresi sayısını ortaya çıkarabilir. Yaygın olarak bulunmasına rağmen, fibrinojen, eritrosit sedimantasyon hızı, serum amiloid A (SAA) proteini ve C-reaktif protein gibi akut faz reaktanlarının yükselmesi spesifik değildir. Tedaviye yanıtı gözlemek için hastalar tedavideyken izlenebilirler. Batın bilgisayarlı tomografi taraması, akut karın da dahil olmak üzere diğer karın ağrısı nedenlerini dışlamak için yaygın olarak yapılır.

Genetik testler, FMF’in atipik sunumu olan vakalarda tanının doğrulanmasına yardımcı olabilir. Bununla birlikte, klinik tabloya göre tanı kriterlerini karşılayan hastaların yaklaşık yüzde 10’unda herhangi bir mutasyon yoktur.

Tanı Kriterleri

Tanı için birkaç kriter yayınlanmıştır ancak İsrail’in Tel HaShomer kriterleri(Tablo 1) FMF tanısında yaygın olarak kullanılmaktadır. Duyarlılığı ve özgüllüğü sırasıyla %95 ve %97’den fazladır. 

Kriterler için tipik ataklar; ateş (rektal – 38°C), inflamasyona bağlı ağrı, atakların üç veya daha fazla tekrarlaması ve 12 ila 72 saat arası sürelerden oluşması gerekir.       

Tedavi / Yönetim

Kolşisin

Kolşisin, 1970’lerden beri FMF için tercih edilen tedavi olmuştur. Tedavinin amacı atakları önlemek, ataklar arasındaki inflamasyonu normalleştirmek ve amiloidoz gelişimini önlemektir. Ayrıca amiloidozun ilerlemesini durdurabilir. 

Kolşisin, FMF’deki inflamatuar olaylar için gerekli olan nötrofil kemotaksisini inhibe ederek çalışır. Covid döneminde de gündeme gelmiş olan kolşisin ile alakalı Su İzel Sesigür’ün yazısını buradan okuyabilirsiniz. Kolşisin ile tedavi genellikle ömür boyu sürer. Dozaj, yaşa ve semptomların şiddetine göre değişir. Beş yaşından küçük çocuklara 0,03-0,07 mg/kg/gün kolşisin verilebilir. Doz, çocuk büyüdükçe 0,5 mg’lık artışlarla arttırılabilir. 1 mg kolşisin 10 yaşından büyük çocuklar ve yetişkinler için idealdir. Sık ataklar veya amiloidoz varlığı gibi daha karmaşık bir hastalığı olan hastalara, hastalar tarafından tolere edildiği ölçüde ve karaciğer ve böbrek fonksiyonları normalse daha yüksek dozlar (2 ila 2,5 mg) verilebilir. Amiloidoza bağlı son dönem böbrek hastalığı nedeniyle böbrek nakli yapılan hastalar, nakilden sonra bile kolşisin almaya devam etmelidir.

Tedavinin en sık görülen yan etkileri ishal ve kusmadır. Bu yan etkiler doza bağımlıdır ve daha yüksek dozlarda daha sık görülür. Diğer yaygın olmayan yan etkiler miyelosupresyon, hepatotoksisite, nefrotoksisite, miyopati, nöropati ve aşırı duyarlılık reaksiyonudur. Kolşisin hamilelik ve emzirme döneminde güvenli kabul edilir.

Tedaviye uyumsuzluk, tedaviye yanıt alınamamasının yaygın bir nedeni olduğundan, hasta eğitimi klinik seyir için önemlidir. Kandaki akut faz reaktanlarının seri olarak izlenmesi, yanıtın ve tedaviye uyumun izlenmesine yardımcı olabilir. Hastalar yan etkilerinden dolayı – en yaygın olarak diyare – kolşisin almayı bırakırsa, günlük kolşisin dozunu iki veya üç doza bölmek de düşünülebilir.

Hastalar hala tedaviye yanıt vermiyorsa kolşisin dozu arttırılmalıdır. Tolere edilen maksimum kolşisin dozu (yetişkinlerde 3 mg’a kadar) tedaviye uyulmasına rağmen atakların sıklık ve şiddetini düzeltmiyorsa ve ataklar arasında kandaki akut faz reaktan seviyeleri yüksek kalmaya devam ediyorsa kolşisin direncinden şüphelenilmelidir.

İnterlökin-1 (IL-1) inhibitörleri

IL-1 inhibitörleri (Anakinra, Canakinumab), kolşisine dirençli FMF’li veya kolşisin intoleransı olan hastalarda ikinci basamak ilaçlardır. IL-1 inhibitörlerinin FMF’de amiloidoz gelişimini önlemeye yardımcı olup olmadığı tam olarak kanıtlanmamıştır. Bu yüzden amiloidozu önlemek için düşük doz kolşisin kullanımı önerilmektedir.

Akut Atakta Acil Servis Başvurusu

Akut atakta acil serviste yapılması gereken semptomatik tedavi ve hastanın rahatlaması üzerinedir.

• Hastaya hidrasyon başlanır.
• Ateş ve ağrı için oral ya da IV parasetamol her 4 saatte 1 verilebilir.
• NSAID’ler 2. basamak olarak tercih edilebilir.
• Opioidler rahatlamayan hastalarda tercih edilebilir.
• Kolşisin almayı unutmuş hastada kendi dozu verilmelidir; fakat çift doz uygulamasının etkinliğiyle alakalı yeterli kanıt bulunmamaktadır.
• Karaciğer enzimleri ilaç yan etkisini; idrar örneği ve böbrek fonksiyon testleri Amiloidoz komplikasyonunu; akut faz reaktanları ise tedavi takibini değerlendirmek için görülmesi gereken laboratuvar testleridir.
• Normal ataklarından daha farklı bir ağrı tarifleyen veya akut batın kliniğinde olan hastalara abdomen ultrasound veya bilgisayarlı tomografi düşünülebilir.
• Akut faz reaktanları atak sırasında yükselse de hastalığın şiddetiyle orantılı değildir.
• Atak sıklığı artan hastalarda kolşisin dozu yetersizliği veya tetikleyici etken varlığı değerlendirilerek ilaç doz artımı için romatoloji konsültasyonu düşünülebilir.

Ayırıcı Tanı

Birçok hastalık, FMF ile ilişkili belirti ve semptomları taklit edebilir. Bu nedenle atak öyküsü, ateş öyküsü ve aile öyküsü dahil olmak üzere hastaların ayrıntılı öykü ve fizik muayenesi, diğer tanıları FMF’den ayırmaya yardımcı olabilir.

Akut karın

FMF’deki peritonit atakları akut karın ile kolaylıkla karıştırılabilir. FMF tanısı doğrulanmadan önce hastaların apandisit, kolesistit, perfore iç organlar veya diğer abdominal patolojiler gibi akut karın nedenlerini araştırmak için radyolojik tanısal incelemeler veya cerrahi prosedürler geçirmesi alışılmadık bir durum değildir.

Jüvenil İdiopatik Artriti

Artrit ve ateş atakları ile başvuran çocuklara jüvenil idiyopatik artrit ile yanlış teşhis konulabilir.

Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) ve Romatoid Artrit (RA)

Düşük tamamlayıcı seviyeleri ile pozitif antinükleer antikor testi genellikle SLE’de bulunur. RA’da romatoid faktör ve anti-siklik sitrüline peptid antikorları bulunur. Ayrıca RA’da artrit, simetrik poliartrittir ve elleri ve ayakları tutar.

Diğer ailesel periyodik ateş sendromları

• Aftöz stomatit, farenjit ve adenit (PFAPA) ile periyodik ateş
• Tümör nekroz faktörü (TNF) reseptörü ile ilişkili periyodik sendrom (TRAPS)
• Hiper immünoglobulin D sendromu (HIDS)
• Muckle-Wells sendromu ve ailesel soğuk ürtikeri (FCU)

Prognoz

FMF’in prognozu esas olarak atakların sıklığına ve komplikasyonların gelişimine bağlıdır. Genellikle ataklar tedavi ile düzelir ve yaşla birlikte sıklığı azalır. M694V gibi belirli genotipler, renal amiloidoz ve daha sık ataklar gibi daha yüksek komplikasyon riski ile ilişkilidir. Bu nedenle, diğer genotiplere kıyasla olumsuz prognoz ile ilişkilidir.

Komplikasyonlar

İkincil AA (amiloid A) amiloidoz, FMF’in ciddi bir komplikasyonudur. Gastrointestinal sistem, dalak, karaciğer, testisler, kalp veya akciğerleri tutabilmesine rağmen renal amiloidoz daha yaygındır. M694V mutasyonu genellikle amiloidoz ile ilişkilidir.  Kolşisin, amiloidoz gelişimini engeller; bu nedenle hiç kolşisin kullanmamış veya hastalık sürecinde geç başvuran hastalarda, amiloidoz gelişme olasılığı daha yüksektir. Bununla birlikte, kolşisin almasına rağmen proteinürisi devam eden hastalar, proteinüri için amiloidoz dışındaki nedenler açısından değerlendirilmelidir. Hastalar asemptomatik proteinüri ile başvurabilirken, bazen nefrotik sendrom veya son dönem böbrek hastalığı FMF’in ilk belirtisi olabilir.

Yazımın bu kısmında en güncel derleme ve uzman görüşü olan 2016 yılında yayınlanmış European League Against Rheumatism (EULAR) önerilerine yer vererek devam etmek istiyorum (Tablo 2). Önerilerin tamamına buradan ulaşabilirsiniz.

Eve Götürülecekler

• FMF, genellikle Akdeniz kökenli insanlarda (Araplar, Ermeniler, Yahudiler ve Türkler) ortaya çıkan kalıtsal (otozomal resesif model) bir otoinflamatuar hastalıktır.
• Periyodik ateş sendromlarının en sık görülenidir.
• Çoğu hasta ilk atağını 18 yaşından önce gösterir.
• Başlangıç ​​ne kadar erken olursa, fenotip o kadar şiddetli olur.
• 2-4 saat içinde gelişen, 1-4 gün süren, kendiliğinden düzelen ateş ve serozal inflamasyon ataklarının varlığı ile karakterizedir. 
• Farklı bir klinikle gelen, klasik ataklarından farklı karakterde ağrı ve semptom tarifleyen hastalarda, karın ağrısının diğer ayırıcı tanıları göz önünde bulundurulmalıdır.
• Ataklar arasındaki süre değişkendir ve günlerden yıllara kadar değişebilir.
• Tanı genellikle kliniktir (Tel-Hashomer kriterleri).
• FMF, diğer ailevi periyodik ateş sendromlarından farklı tedavi edildiği için ayırt edilmelidir.
• Antenatal tanı mümkündür ancak önerilmemektedir.
• Kolşisin, hastaların yaşam kalitesini iyileştirmesine rağmen etkili bir tedavi mevcut değildir. 
• Kolşisin (oral veya intravenöz), atakları azaltır veya ortadan kaldırır ve AA tipi amiloidozu önler.
• Kolşisin; makrolidler, diltiazem, greyfurt ve siklosporin ile birlikte alınmamalıdır.
• İyi bir yanıtla kolşisin tedavisi alan hastalarda amiloidoz gelişme olasılığı çok düşüktür.

Kaynaklar

1. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al. EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Annals of the Rheumatic Diseases. 2016;75(4):644-651. doi:https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-208690
2. ‌Ozdogan H, Ugurlu S. Familial Mediterranean Fever. La Presse Médicale. 2019;48(1):e61-e76. doi:https://doi.org/10.1016/j.lpm.2018.08.014
3. ‌Ben-Chetrit E, Yazici H. Familial Mediterranean fever: different faces around the world. Clin Exp Rheumatol. 2019;37 Suppl 121(6):18-22.
4. Loscalzo J, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, J Larry Jameson. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 21st ed. Mcgraw Hill; 2022.
5. ‌Bhatt H, Cascella M. Familial Mediterranean Fever. PubMed. Published 2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560754/