Edit: TATKON2013 Kongresi ertesinde bu konuyu Doç. Dr. Cenker Eken’e de sorduk. Kendisi bizim için Acilci.Net’te çıkan bu yazının içeriğinin perde arkasını özetledi. Hocamıza çok teşekkür ederiz. 16 Ekim 2013

Akut spinal kord hasarında metilprednizolon tedavisi uzun zamandır üzerinde tartışmaların durulmadığı bir konu. Bu konudaki tartışmaların tarihçesi ise konunun kendisinden bile ilginç. Tartışmalara son noktayı AANS’nin kılavuzu noktayı koydu: yüksek doz metilprednizolon tedavisinin zararlı olduğunu ve kullanılmaması gerektiğini belirtti. İsterseniz önce bu tartışma nereden başladı ve son 25 yıla damgasını vuran bu konu nasıl şekillendi biraz irdeleyelim:

1990 mart ayında ABD Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH) kendi desteğinde gerçekleştirilen NASCIS-2 çalışmasının sonuçlarını tüm dünyaya duyurdu. 487 kişilik bu çalışmada yüksek doz steroidlerin akut spinal kord hasarı sebebiyle gerçekleşen paralizi oranını düşürdüğü gösterilmişti. Hemen bu açıklamanın ardından NIH ABD’deki tüm acil servislere bir “Sayın Doktor” mektubu göndererek bu tip yaralanması olan hastalarda uygulanması gereken doğru doz şemasını herkese bildirdi. O zamanlar ABD’deki spinal kord hasarı sebebiyle sakat kalan genç ve sağlıklı insan sayısının yüksek olması sebebiyle bu yaklaşım çoğu kişi tarafından doğru olarak kabul edildi. Gerçekten de NASCIS-2 sonuçlarının gösterdiği gibi bir fayda varsa bu sağlıklıyken birdenbire tekerlekli sandalye ve solunum cihazına bağlanmak zorunda kalan insanlar için büyük bir gelişmeydi. Bu sebeple de NIH gönderdiği “Sayın Doktor” mektubunda yüksek doz steroid tedavisinin acil tıp hekimleri için “standart bakım” olarak kabul edilmesi gerektiğini belirtiyordu.

Bu noktada ABD’deki “standart bakım” tanımına biraz açıklık getirelim. ABD’de tıp kurumları tarafından standart bakım olarak kabul edildiği bildirilen tedavi ya da yaklaşımları uygulamayan hekimler hakkında açılan davalarda hekimin sigortası dahi verilen cezaları karşılamıyor ve hekimin ceza alması kesinleşiyor. Bu sebeple de standart bakım olarak kabul edildiği ilan edilen herşey – hekimler uygun olmadıklarını düşünüyor olsalar bile – hukuk karşısında hekimi suçlu duruma düşürebilen bir çeşit democles’in kılıcı.

NIH yüksek doz steroidleri standart bakım olarak ilan etmiş olsa da tüm hekimler aynı fikirde değildi. İllinois Nöro-spinal Enstitüsünde çalışan bir nöroşirürjisyen olan Fred H Geisler, steroid aldığı halde daha iyiye gitmeyen hastaların yanı sıra kötüleşen hatta steroid yan etkileri (GİS kanama ve enfeksiyonlar) yüzünden kaybedilen hastalardan haberdardı. Geisler, NIH’in ifadelerinin kesinliğine açıkçası şaşırmıştı. Bu sebeple de verileri kendisi de değerlendirmek istedi. NEJM dergisinde yazı yayınlandığında (NIH’in mektubundan 6 hafta sonra) içeriğindeki verilerin kendisini tatmin etmediğini gördü. Çalışma, tüm hastaların verilerini sunmak yerine bir alt gruptaki hasta verilerini paylaşmaktaydı.

Geisler ham veriyi değerlendirebilmek için NASCIS-2 çalışmasının baş yazarlarından olan Michael Bracken’la (Yale Halk Sağlığı Okulu) iletişim kurdu. Bracken, ham verileri hem Geisler’le hem de aynı fikirde olan başka akademisyenlerle paylaşmayı reddetti.

Tartışmalarını akademik ortamda devam ettirmesine rağmen değerlendirecek verilere ulaşamayan akademisyenler Cochrane tarafından 2002 yılında steroidlerin akut spinal kord hasarında faydalı olduğunu gösteren bir derleme ile iyice köşeye sıkıştı. Bu derleme ile NIH’in eli de iyice güçlenmiş oldu. Yazar, “metilprednizolon sodyum süksinat’ın randomize kontrollü bir faz 3 çalışmada süreklilik arz eden bir nörolojik iyileşme sağladığının gösterildiğini ve bu verinin ikinci bir çalışmayla detseklendiğini” belirtmekteydi. Cochrane derlemesinde yan etkilere hiç atıfta bulunulmaması ve meta-analize alınan çalışmaların aslında “negatif” çalışmalar olması şüphede olan akademisyenlerin sayısını arttırmaktaydı. 1984 yılında yayınlanan NASCIS-1 çalışması istatistiksel olarak negatif bir çalışmaydı, ancak verilen dozun muhtemelen az olduğu gerekçesiyle meta-analiz dışında bırakılmıştı. NASCIS-2 (1990) çalışması da istatistiksel olarak negatif bir çalışma olmasına rağmen (6. ayda ortaya çıkan ancak 1. yıl sonunda kaybolan ince dokunma ve iğne testlerindeki iyileşmeler hariç) yaralanmadan sonraki 3 ila 8. saatler arasında steroid alan hasta alt grubunun motor fonksiyonlarında 6. ay ve 1. yıldaki iyileşme olduğunu gösteren bir post-hoc analiz ile meta-analizde yer almaktaydı. Cochrane ve genel meta-analiz kurallarına göre “post-hoc alt grup analizleri, başkaca çalışmalarla kanıtlanana kadar pratik uygulamayı değiştirecek düzeyde kanıt olarak kabul edilemezler” kuralı burada çiğnenmişti. Derleme’de yer alan bir diğer çalışma olan Otani (1994) birincil sonlanım açısından yine negatifti. Post-hoc analizlerde duysal ağrazların geri dönüşü yönünden steroid alan grupta fayda gösterilirken, motor defisit açısından kontrol grubu daha iyi çıkmıştı. Toplamda her iki grup arasında bir fark yoktu. Son çalışma olan NASCIS-3 çalışması ise zaten plasebo-kontrollü bir çalışma değildi.

Bunun üzerine 2003 yılında benzer fikirde olan ve standart bakım’ın bu olması için verilerin kendilerini ikna etmediğini düşünen bir kısım hekimin başvurusuyla Jeanne Lenzer tarafından NIH’e “Bilgi Edinme Özgürlüğü” yasası kapsamında bir resmi bir başvuru yapıldı. NIH, verileri kendisinin saklamadığını belirterek Jeanne’ı Bracken ve Yale Üniversitesine yönlendirdi. Her ikisi de talebi yine reddetti.

NASCIS-2 verilerine erişilememesine rağmen NIH’in açıklamaları sebebiyle çoğu doktor yüksek doz steroid uygulamasının standart bakım gereği olduğunu düşünerek uygulamaya devam etti. 5 Mayıs 2004’de Orlando’da yapılan AANS (Amerika Beyin Cerrahları Birliği) Kongresinde Bracken ve Geisler’in karşı karşıya geldiği bir münazara düzenlendi. Münazaradan önce yapılan elektronik ankete göre beyin cerrahlarının sadece %21’i sterodilerle sonuçların iyileştiğine inanıyordu (%48’i sonuçların iyileşmediğini, %31’i ise bilmediğini söyledi). Münazara sonrasında, steroidlerin sonuçları iyileştirdiğini belirten %21’lik oran %11’e düştü ve sadece %6’sı bu uygulamanın standart bakım kabul edilmesi gerektiğini ifade etmekteydi. Ne var ki, “bundan sonra akut spinal hasar hastalarında kendilerinin steroid verip vermeyeceği” sorulduğunda %60’ı “Evet” diye yanıtlamıştı. Sebebi sorulduğunda %11’i faydalı olduğuna inandığını söylerken, %31’i dava açılmasından korktuğunu, %38’i ise daha iyi bir alternatif tedavi olmadığı belirtmekteydi.

Geisler’in düşüncelerine en şaşırtıcı destek hiç beklenmeyen bir kaynaktan geldi: NASCIS-2 çalışmasında Bracken ile beraber çalışan diğer baş-araştırmacı olan William Collins. Collins, Bracken ile fikir ayrılığına düştüklerini ve “Bracken’in hep bulması mümkün olmayan sonuçları bulmaya çalıştığını” ifade ederek ismini NASCIS-3 çalışmasından çektiğini açıkladı.

Cochrane hemen hemen aynı ifadelerle 2012 yılında derlemesini güncelledi. Yorumlar ve önerilerde bir değişiklik yoktu.

Belki de sizleri en çok şaşırtacak ve Geisler gibi düşünenleri şüpheye götüren en önemli şey 2000, 2002 ve 2012 Cochrane derlemeleri ile NASCIS-1, NASCIS-2 ve NASCIS-3 çalışmalarının yazarının aynı kişi olmasıydı: Michael Bracken!

Kendi çalışmalarını topladığı Cochrane derlemeleriyle yüksek doz steroid konusunda tek kişilik bir ordu gibi çalışan Bracken’ın tezi Neurosurgery dergisinde Mart 2013’te yayınlanan yeni kılavuz ile gerçek anlamda tarihe karışıyor.

Mart 2013 sayısında AANS’nin SSS Kılavuz Komitesi tarafından Akut Servikal Omur ve Spinal Kord Yaralanmalarının Yönetimi Kılavuzu (AANS/CNS Joint Guidelines Committee, updated Guidelines for the Management of Acute Cervical Spine and Spinal Cord Injury) yayınlandı. Hurlbert ve ark. tarafından yazılan ve Akut Spinal Kord Hasarında Farmakolojik Tedavi başlıklı 8. Bölümde pratiği değiştirecek aşağıdaki net öneriler yer alıyor:

Öneri

Düzey 1

Akut spinal kord hasarında metilprednizolon (MP) verilmesi önerilmemektedir. MP tedavisi vermeyi düşünen hekimler ilacın bu endikasyonda FDA onayı olmadığını akıllarında tutmalıdırlar. MP’nin akut spinal kord hasarında klinik faydası olduğunu gösteren Sınıf 1 ya da Sınıf 2 kanıt bulunmamaktadır. Sınıf 3 değerliliğe sahip dağınık bazı bildirilerce bildirilen fayda tutarsız olup muhtemelen şans ya da hasta seçim hatasına bağlıdır. Aksine, yüksek doz steroidlerin ölüm de dahil olmak üzere zararlı yan etkilere sahip olduğuna dair Sınıf 1, 2 ve 3 kanıtlar mevcuttur.

Yeterli derinlikle incelenemeyen, verilerin kapalı olduğu ve tıp camiasıyla paylaşılmadığı durumlarda tıbbi kanıtın derecesinin kişilerin hırslarıyla nasıl yanlış yönlendirildiğine dair son 25 yılı kapsayan bir bir örnek durum olarak ders çıkarılması gereken bir süreçle karşı karşıyayız.

Sonuç

Güncel kılavuzlar Akut Spinal Kord hasarında yüksek doz metilprednizolon verilmesinin zararlı olduğunu ve uygulanmaması gerektiğini göstermektedir.

Kılavuzdan Örnek Tablolar

Kaynaklar

1. Bracken MB. Steroids for acute spinal cord injury. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1:CD001046.
2. Hurlbert RJ, Hadley MN, Walters BC, Aarabi B, Dhall SS, Gelb DE, Rozzelle CJ, Ryken TC, Theodore N. Pharmacological therapy for acute spinal cord injury. Neurosurgery. 2013 Mar;72 Suppl 2:93-105. doi: 10.1227/NEU.0b013e31827765c6.
3. http://www.emlitofnote.com/2013/04/neurosurgerys-takedown-of-steroids-in.html