Trombotik Trombositopenik Purpura

Merhabalar…

Sevdiğim çömezimin isteği üzerine bu yazımızda sizlere The Journal of Emergency Medicine’ da Eylül 2021 yayınlanan derleme aracılığıyla Acil Serviste Trombotik Trombositopenik Purpuranın Değerlendirilmesi ve Yönetimi’nden bahsedeceğim. Derleme’nin tamamına buradan ulaşabilirsiniz.

Trombotik trombositopenik purpura (TTP), acil serviste teşhis edilmesi güç lakin yüksek mortalite ve morbitidesi olmasından ötürü erken teşhisin elzem olduğu bir hastalıktır. TTP; mikroanjiyopatik hemolitik anemi, şiddetli trombositopeni ve multiorgan iskemik hasarı ile seyreden bir hastalıktır .Edinilmiş veya kalıtsal olabilir. Spesifik bir metalloproteaz olan ADAMTS-13 ile ilişkilendirilmiştir.

TTP’de beklediğimiz klinik ateş, nörolojik anormallikler, purpuralı trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve akut böbrek hasarından oluşmaktadır. Ancak sadece <%7’sinde bu bulguların tümü mevcuttur. Acil hekimlerinin bu konuda farkındalığı, teşhis ve tedavi hakkında bilgisi olmalıdır.

Trombotik trombositopenik purpura (TTP), yılda bir milyon erişkinde 2 ile 4  vaka insidansı olan nadir bir hematolojik bozukluktur.

Faktör ilişkili TTP’nin en sık nedenleri hamilelik, otoimmün bozukluklar, insan immün yetmezlik virüsü (HIV), kanser ve ilaçlardır.

Trombotik Trombositopenik Purpura ile İlişkili Faktörler

  • Otoimmün hastalıklar (ör., sistemik lupus eritamatozus, romatiod artrit)
  • Siroz
  • ADAMTS13 aktivite eksikliği
  • Genetik (ör., Upshaw-Schulman sendromu, HLA-DRB1 ∗11)
  • İmmün yetmezlik durumları (ör., kemik iliği transplantasyonu, insan immün yetmezlik virüsü enfeksiyonu, solid organ transplantasyonu)
  • Malignensi
  • İlaçlar
    • Antiviral ilaçlar (ör., asiklovir)
    • Kemoterapotikler
    • Östrojenler
    • İmmünsüprese ajanlar
    • Oksimorfon
    • Platelet agregasyon inhibitörleri (tiklopidin, klopidogrel, prasugrel)
    • Ketiapin
    • Kinin
  • Obezite
  • Pankreatit
  • Cerrahi sonrası
  • Gebelik
  • Sepsis

TTP etkili tedaviden önce, %90’lara varan ölüm oranına sahipti. Yeni tedavi seçenekleri ile özellikle de plazma değişiminin kullanılmasıyla TTP’nin ölüm oranı önemli oranda azaldı. TTP’li hastalar arasındaki ortalama ölüm oranı artık %4 ila %31 aralığındadır.

Mortaliteye ek olarak, TTP’nin morbitide üzerinde de önemli bir etkisi vardır. TTP’li hastalarda hipertansiyon, majör depresyon, bilişsel anormallikler ve sistemik lupus eritematozus gelişme riski daha yüksektir.

TTP’li olanların yaklaşık üçte biri bir nüks yaşayacaktır (nüks; tedavi ile elde edilen 30 günlük sağlıklı dönemden sonra hastalığın tekrarlaması).

Patofizyoloji

TTP’nin patofizyolojisi, spesifik bir metalloproteaz olan ADAMTS-13 (trombospondin tip 1 motifli bir disintegrin ve metaloproteinaz, üye13, ayrıca von Willebrand faktör kesici proteaz olarak da bilinir) ile ilişkilendirilmiştir. vWF, hem faktör VIII’i taşıyan hem de doğrudan trombosit reseptörlerine bağlanan, damar yaralanma bölgelerinde trombosit yapışmasına ve agregasyonuna aracılık eden büyük bir plazma glikoproteinidir. Trombozu önlemek için en az %10 ADAMTS13 aktivitesi gereklidir. ADAMTS13’ün ciddi bir eksikliği (< %10 aktivite olarak tanımlanır) TTP’yi oldukça düşündürür ve artık hastalığın tanımına dahil edilmiştir.

Reklam

Bu eksikliğin arkasındaki mekanizmalar üç kategoride toplanmıştır:

  • En yaygın şekli edinilmiş anti-ADAMTS13 antikorlarıdır.
  • Kalıtsal TTP (Upshaw-Schulman sendromu olarak da bilinir), ADAMTS13’te ya homozigot ya da bileşik heterozigot mutasyonları içerir ve vakaların %3’ünü temsil eder.
  • Son olarak, daha da küçük bir alt küme, edinilmiş antikor aracılı olmayan TTP.

Örneğin, akut karaciğer yetmezliği ADAMTS13 metalloproteinazın sentezini veya salgılanmasını azaltabilirken, sepsiste yükselen enzimler onu bozabilir.

ADAMTS-13’ün işlevi, arteriollerin ve kapiller damarların mikro damar yapısı içindeki kayma gerilimi ile ortaya çıkan von Willebrant multimerlerini kesmektir. Bu kesme fonksiyonu olmadan katlanmamış von Willebrant monomerleri, intravasküler mikrotrombi oluşumuna yol açan büyük multimerler oluşturabilir. Büyük vWF multimerleri hem kapillerlerin tıkanmasına hem de mikroanjiyopatik hemolitik anemi oluşumuna yol açar. Bu mekanizma ile uyumlu olarak, TTP’deki trombüs, vWF ve trombositler içerirken çok az fibrin içerir ve bu nedenle pıhtılaşma kaskadını aktive etmez.

Öykü ve Fizik Muayene

TTP’nin klasik sunumu, bir dizi nörolojik anormallik, purpuralı trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi, ateş ve akut böbrek hasarını içerir. Ancak bu pentad nadirdir ve vakaların <%7’sinde görülür. Klinik özellikler değişkenlik gösterir ve hastalık seyrinin erken dönemlerindeki ilk semptomlar, nefes darlığı, baş dönmesi, baş ağrısı, karın ağrısı, bulantı, kusma, yorgunluk, peteşi veya kanamayı içerebilir. Hemolitik aneminin semptomları yorgunluk, solgunluk ve sarılığı içerebilirken peteşi, mukozal kanama ve purpurik lezyonlar trombositopeniyi daha fazla düşündürür. Bir çalışma, TTP’li hastaların %54’ünde peteşi ve purpura bulunduğunu, ancak aşikar kanama veya kanamanın nadir olduğunu göstermektedir. Nörolojik belirtiler baş ağrısından mental durumdaki ciddi değişikliklere kadar farklılık gösterir ve sıklıkla geçicidir. Bir çalışmada hastaların %41’inde majör nörolojik bulgular (koma, inme, nöbet veya geçici fokal anormallik olarak tanımlanmaktadır) ve %26’sında minör nörolojik bulgular (baş ağrısı veya konfüzyon olarak tanımlanmaktadır) bulunmuştur. Bu çalışmada en sık görülen majör bulgu fokal nörolojik anormalliklerdir ve hastaların %33’ünde nörolojik bulgu saptanmamıştır.

Ateş ve titreme vakaların sadece %10’unda mevcuttur. Gastrointestinal semptomlar, edinsel TTP’li hastalarda sıktır ve bir çalışma, vakaların %69’unda meydana gelen en yaygın bulgu olduğunu bildirmiştir. Bu semptomlar karın ağrısı, bulantı, kusma veya ishali içerebilir. Karın ağrısı fokal iskemiye bağlı akut pankreatiti taklit edebilir veya mezenterik iskemi şeklinde ortaya çıkabilir.

Bir çalışmada, hastaların %47.5’inin normal böbrek fonksiyonuna sahip olduğu, %47.5’inde kreatinin seviyesinin arttığı ve sadece %5’inin böbrek yetmezliğine sahip olduğu bulunmuştur. Başka bir çalışmada ise, hastaların %58,7’sinde akut böbrek hasarı olduğu, buna karşın hastaların %25,9’unda renal replasman tedavisinin gerekli olduğu görülmektedir.

Tanı

Önerilen laboratuvar testleri arasında; tam kan hücresi sayımı, serum böbrek fonksiyonu, elektrolitler, pıhtılaşma paneli, fibrinojen, D-dimer, laktat dehidrogenaz (LDH), periferik yayma, HIV değerlendirmesi, ADAMTS13 aktivitesi, troponin, idrar tahlili, gebelik testi bulunur. Klinisyenler, anemi (tipik olarak < 10 g/dL) ve trombositopeni ile başvuran hastalarda TTP’yi düşünmelidir. Klinisyenler ayrıca yüksek indirek bilirubin, retikülositoz ve azalmış serum haptoglobin tespit edebilirler. Laktat dehidrojenaz, hemoliz ve organ iskemisi nedeniyle tipik olarak önemli ölçüde yükselir. Periferik  kan yaymasında eritrositlerin mikrotrombiden geçerken parçalanması nedeniyle şistositler bulunabilir. Periferik yaymada  %1’den fazla  şistosit bulunması TTP’yi düşündürür. TTP’de  troponin yükselmesi, tedavi etkinliğinin azalması ve mortalitenin artmasıyla ilişkilidir. Çoğu hastada normal veya hafif yüksek kreatinin olacaktır. Kreatinin düzeyi > 2 mg/dL ise daha çok hemolitik üremik sendromu düşündürür. İdrar tahlilinde proteinürinin olmadığı veya hafif düzeyde (günde 1-2 gram) olduğu görülebilir. Pıhtılaşma paneli testi genellikle normaldir, ancak hastalığın şiddetli formlarında yayılmış intravasküler pıhtılaşma mevcut olabilir.

Reklam

ADAMTS13 aktivite testi, nihai tanıya yardımcı olabilir ve mümkünse alınmalıdır. Ancak, acil serviste bulunmayabilir ve testler tedaviyi geciktirmemelidir. %10’un altındaki ADAMTS13 seviyeleri, sepsis ve kanser gibi inflamatuar bozuklukların yanı sıra TTP ile de görülür. Bununla birlikte, bir inhibitörün varlığı ile birlikte <%10’luk bir seviye, TTP için %99’a özgüdür. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, <20 IU/dL’lik bir ADAMTS13 seviyesinin TTP tanısı için %100 duyarlı ve spesifik olduğunu bulunmuştur. Diğer trombotik mikroanjiyopatiler tipik olarak %10’un üzerinde ADAMTS13 aktivitesi seviyeleri gösterecektir.

Ayırıcı Tanıda Düşünülmesi Gerekenler

TMA:Trombotik mikroanjiopatiler

PLASMIC skoru, geçmiş ve laboratuvar analizlerinden elde edilen çeşitli bulguları birleştirir; her kriter için bir puan üzerinden hesaplanır:

PLASMIC Score

BİLEŞENLER HAYIR EVET    
  PUANLAR   
Trombosit sayısı < 30 × 109/ L    1 
Hemoliz (retikülosit sayısı > %2,5, haptoglobin saptanamıyor veya indirekt bilirubin > 2,0 mg/dL (34.2 µmol/L)) 0 1 
Aktif kanser (geçen yıl içinde tedavi görmüş) 1 0 
Solid organ veya kök hücre nakli öyküsü 1 0 
INR < 1.5 0 1 
MCV < 9,0 × 10−14 L (< 90 fL)  

Kreatinin < 2.0 mg/dL
 0

0
 1

1
 
Skor ≤ 4: Düşük risk, alternatif tanıları düşünün.
Puan = 5: Orta düzeyde risk, ADAMTS13 testi gönderin, gözlemleyin, uzman danışmanlığı alın, plazma değişimini düşünün.
Skor ≥ 6: Yüksek risk, ADAMTS13 testi gönderin, uzman danışmanlığı alın, plazma değişimini başlatın.
     

13 çalışmayı içeren bir metaanaliz, ≥ 5 puanın, %57 özgüllükle tanı için %99 duyarlılığa sahip olduğunu gösterirken, ≥6 puanın %85 duyarlılığa ve %89 özgüllüğe sahip olduğunu ortaya koymaktadır.

French skoru, trombosit sayısını ve serum kreatininini kullanır. Trombosit < 30 × 109/ L ve kreatinin < 2,25 mg/dL olması TTP’yi yüksek oranda düşündürür. Şu anda Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği (ISTH) belirli bir puanlama sistemi önermemektedir; bununla birlikte, bu puanların tedaviye ihtiyaç duyan TTP’li hastaları hızla tanımlayabileceğine dikkat etmek önemlidir.

Nörolojik semptomları olan hastalar (örn., fokal nörolojik anormallikler, nöbet, ensefalopati, mental durum değişikliği) acil serviste bilgisayarlı beyin tomografisi (BBT) ile görüntülenmelidir. BBT genellikle ilk değerlendirme sırasında elde edilirken, beyin iskemisini değerlendirmek için TTP’li hastalarda manyetik rezonans görüntüleme önerilir.

Reklam

Daha önce TTP’si olan 27 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, 17’sinin bir tür nörobilişsel bozukluk olduğu ve 9’unun manyetik rezonans görüntülemede bir anormallik gösterdiği bulunmuştur.

Yönetim

Organ disfonksiyonunun tanı ve tedavisine, hematolojik yaklaşıma ve TTP için kesin tedaviye odaklanılır. Plazma değişim tedavisi (PEX) ve kortikosteroidler mortaliteyi önemli ölçüde azaltabilir ve TTP tedavisinin temel taşı olmaya devam edebilir.

Plazma Değişim Tedavisi (PEX)

Geniş çaplı bir santral venöz kateter yerleştirilmesini gerektirir ve işlevsiz ADAMTS13’ü donör plazmasından işlevsel ADAMTS13 ile değiştirirken inhibitör antikorların çıkarılmasını sağlar. PEX, izole edilmiş taze donmuş plazma infüzyonları ile karşılaştırıldığında çok daha düşük ölüm oranları ile ilişkilidir. TTP hastaları 1 plazma hacmi ile PEX almalıdır; bu tedavi, yanıt alınana kadar günlük olarak tekrarlanmalıdır. Bununla birlikte, PEX > 6 saat geciktirilecekse, plazma infüzyonu geçici bir önlem olarak kullanılabilir.

Kortikosteroidler

Kortikosteroidler, ADAMTS13 oto-antikor üretimini baskılar ve aynı zamanda Amerikan Aferez Derneği kılavuzları ve ISTH 2020 kılavuzları tarafından da desteklenen PEX ile aynı anda başlatılmalıdır. Amerikan Aferez Derneği, metilprednizolonu 1 mg/kg ve klinik olarak kötüleşenler için 3 gün boyunca günde 1 g önermektedir. Bununla birlikte, bir çalışmada standart 1 mg/kg ile karşılaştırıldığında daha düşük remisyon oranları bildirildiği için, bazı klinisyenler 3 gün boyunca günde 10 mg/kg’lık yüksek doz metilprednizolon kullanımını savunmaktadır.

Mevcut kılavuzlar kortikosteroidlerin PEX ile birlikte uygulanmasını önerdiğinden, acil klinisyeni  hematolog önerilmedikçe kortikosteroid uygulamamalıdır.

Diğer Tedaviler

Diğer tedaviler, bir anti-CD20 hümanize monoklonal antikor olan rituksimab ve bir monoklonal vWF-glikoprotein 1b inhibitörü olan caplacizumab’ı içerir.

Çalışmalar, rituksimabın tedavi süresini kısaltabileceğini, alevlenmenin şiddetini azaltabileceğini ve özellikle diğer tedavilere dirençli olan vakalarda nüks riskini azaltabileceğini düşündürmektedir.

Ancak, acil servis şartlarında değil , yoğun bakım şartlarında önerilir. ISTH kılavuzları, rituksimabın PEX ve kortikosteroidlere ek olarak düşünülmesi gerektiğini belirtir. ADAMTS13 aktivitesi < 10 IU/dL (normalin < %10’u) olan hastalarda ve aynı zamanda TTP nüksü yaşayan hastalarda da mümkün olduğunca erken tavsiye edilir. Caplacizumab, PEX ve diğer ajanlara dirençli TTP için Şubat 2019’da ABD Gıda ve İlaç Dairesi tarafından onaylanmıştır. Bu ilaç tipik olarak sadece yoğun bakım ünitesi ortamında uygulansa da, kritik hastalığı, nörolojik bulguları ve troponin yüksekliği olan hastalarda da düşünülebilir.

Reklam

TTP’li hastalarda anemi, trombositopeni ve koagülopati nedeniyle transfüzyon gerekebilir. Bununla birlikte, TTP’de klinik olarak önemli kanama nadirdir. Trombosit transfüzyonunun daha önce klinik sonuçları kötüleştirdiği düşünülse de; mevcut literatür, trombosit transfüzyonu alanlarda ölüm dahil hiçbir olumsuz kanıt bulundurmamaktadır. TTP’li hastalarda trombosit transfüzyonlarını değerlendiren çalışmalardaki metodolojik sorunlar nedeni ile, trombositopenisi olan tüm hastalar için trombosit transfüzyonu önerilmemektedir. TTP’si olan ve klinik olarak önemli kanaması olan veya invaziv bir prosedür uygulanan hastalarda trombosit transfüzyonu önerilir. Mevcut kılavuzlara göre, kritik hastalığı olan hastalar için 7 g/dL’lik bir eşik değer eritrosit transfüzyonu için önerilmektedir.

TTP’de  derin koagulopati nedeniyle antitrombotik tedavi yapılırken tedaviyi dengelemekte zorluklar yaşanabilir.

Trombosit sayısı > 50.000/uL olan hastalarda aspirin verilmesi erken sağkalım oranlarında iyileşmelerle ilişkilendirilmiştir.

Bu nedenle, antiplatelet tedavisi TTP hastalarında bir fayda gösterebilir, riskler ve faydalar tartılmalı ve hematoloji uzmanı ile tartışılmalıdır. Antiplatelet tedaviye başlanması, kritik trombositopeni düzeldiğinde yapılmalıdır. TTP’li hastaların yaklaşık %14’ü venöz tromboembolik olay yaşar. Tromboembolizm profilaksisine, düşük moleküler ağırlıklı heparin veya fraksiyone olmayan heparin ile başlanmalıdır.

Ancak trombosit sayısı 50.000/uL’nin üzerine çıkmadan bu tedaviye başlanmamalıdır. Bu eşikten önce, kademeli kompresyon çorapları daha az yan etki riski ile daha kullanışlıdır.

Hızlandırılmış eritropoez ve megakaryopoez oranları nedeniyle folik asit ihtiyacı artmaktadır ve uygulanmalıdır. Önerilen doz ağızdan günde 5 mg’dır.

TTP’li hastalar, yüksek olumsuz sonlanım riskine sahiptir ve özel tedavi gerektirir. Bu nedenle, TTP’li tüm hastalar hastaneye yatırılmalıdır ve tipik olarak yakın izleme için yoğun bakım ünitesine kabul edilmeleri gerekir.

Özet

  • Trombotik trombositopenik purpura, ADAMTS13’ün düşük seviyeleri veya işlevinden kaynaklanır. Klasik sunum ateş, nörolojik anormallikler, purpuralı trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve akut böbrek hasarını içerir.
  • Testler, tam kan sayımı, tam metabolik panel, periferik yayma, pıhtılaşma paneli, fibrinojen, D-dimer, LDH, ADAMTS13 seviyesi, troponin, HIV değerlendirmesi, idrar tahlili, uygun şekilde hamilelik testi ve EKG’den oluşmalıdır.
  • Tedavinin temel dayanakları plazma değişimi ve kortikosteroidlerdir.
  • Organ hasarı komplikasyonları görülebilir.
  • Hematologlar ile konsülte edilmelidir.
  • Tüm hastalar için tedavi ve yakın izlem gerekir.
  • Morbidite ve mortalite için önemli potansiyel göz önüne alındığında, acil klinisyenlerin bu bozukluğu nasıl teşhis edip tedavi edeceklerini bilmeleri esastır.
  • Plasmıc skoru tanı koymada yardımcıdır. Ancak Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği (ISTH) belirli bir puanlama sistemi önermemektedir.

Sorularınıza cevap olan bir yazı olması umuduyla…

Anabolik Steroidler Hakkında Bilinmesi Gerekenler

blank

Hazır olimpiyatları konuştuğumuz bu dönemde, bir dönem doping amaçlı kullanılmış olan, günümüzde olumsuz etkilerine karşı farkındalığın artmış olmasıyla birlikte kullanımı görece azalmış olsa da önemli sağlık sorunlarına neden olabilecek anabolik steroidler (AS) hakkında yazmak istedim. Anabolik-androjenik steroidler sentetik testesteron türevleri olup anabolik etkileri ile iskelet kası gelişimini arttırırken, androjenik etkileriyle de kullanıcının cinsiyetinden bağımsız olarak erkek cinsiyet karakteristiklerinin gelişmesine neden olurlar.​1​

Tarihçe

Tarihçeye bakacak olursak performans arttırıcı maddelerin kullanımının antik Yunan’a kadar dayandığı bilinmektedir. Anabolik steroidlerin hayatımıza girişi ise 1935’de testesteronun sentezi ile olmuş ve o dönem depresyon tedavisinde kullanılmıştır. Kullanımı giderek yaygınlaşmış ve profesyonel sporcular arasında kötüye kullanımı başlamıştır; 1954 olimpiyatlarında Rus haltercilere testesteron verilildiği bilinmektedir. AS kullanımını belirleyebilecek testler ancak 1974’te geliştirilebilmiş ve 1976 itibariyle kullanımı yasaklanmıştır​1​.  80’lerden sonra kullanımı genel toplumda da artmaya başlamış ve atletik performanstan ziyade, sıklıkla kişisel görüntüyü iyileştirme amaçlı kullanılır olmuştur.

Epidemiyoloji

Anabolik steroid kullananların çoğu 20-30 yaş bandındaki erkeklerdir. Kas dismorfisi gibi bedensel algı bozuklukları olanlar, rekabetçi sporlarla uğraşanlar ve vücut geliştiriciler risk grubunu oluşturur​2​. AS kullanımı 2000’lerin başlarına oranla azalmış olmakla birlikte, Avrupa’da 3 milyondan fazla aktif kullanıcı olduğu tahmin edilmektedir.

Reklam

Kullanım Şekilleri

Anabolik steroidler piyasada “roids” veya “juice” gibi isimlerle bilinirler. Oral veya intramüsküler kullanımları mevcuttur. Oral alımda vücuttan klerensi daha hızlı olacağından genellikle bu yol tercih edilir. Kullanım paterni farklılık gösterebilir. Genellikle çoklu doz AS’in belli bir dönem alınıp, sonra bir dönem bırakılması ve daha sonra yeniden başlanması şeklinde “siklik” kullanılır. “İstifleme” şeklinde kullanımda iki veya daha fazla AS birlikte kullanılır, oral ve IM formlar hatta bazen veterinerlikte kullanılan formlar bir arada kullanılır. Bu kullanım şeklinde kullanıcı ilaçların sinerjistik bir etkiyle tekli kullanımlarından daha fazla etkili olacağına inanır​3​.

Bir diğer kullanım paterni olan “piramitleme” de kullanıcı siklusun başından itibaren AS dozunu yavaş yavaş arttırır ve siklusun ortasından sonra tekrar azaltarak dozu sıfıra indirir. Genellikle bu siklusu sporcunun AS kullanmadan antremana devam ettiği bir siklus takip eder. Bu patternde piramitleme döneminde vücudun yüksek doz AS’ye uyumunun sağlandığına, ilaçsız dönemde ise normal hormanal döngünün yeniden sağlandığına inanılır. “Plato” tekniğinde de yine tolerans gelişmesini engellemek için farklı tip steroidler birlikte kullanılır. Bu yöntemlerin hiç birinin etkinliği bilimsel olarak ispatlanmamıştır. AS kötüye kullanımında alınan dozlar, klinikte tedavi amaçlı kullanılan dozlarının 10-100 kat üzerindedir.

Yan Etkiler

  • Kardiyovasküler sistem: Hipertansiyon, pıhtılaşmaya eğilim, akut koroner sendrom, inme, arter hasarı
  • Endokrin sistem: Erkeklerde; sperm üretiminde azalma, jinekomasti, testislerde küçülme, erkek tipi kellik, testis kanseri.
  • Endokrin sistem: Kadınlarda; seste kalınlaşma, memede küçülme, kaba cilt, erkek tipi kellik, vücutta kıllanma artışı
  • Enfeksiyonlar: HIV, hepaptitler
  • Karaciğer: Pleosis hepatis (Karaciğerde kan dolu kistlerin oluştuğu bir hastalık), tümörler
  • Kas-iskelet sistemi: Ergenlikte kullanımına bağlı kısa boy, tendon hasarı
  • Deri: Ciltte akne ve kistler, yağlı cilt, sarılık, enjeksiyon yerinde apse
  • Psikiyatrik etkiler: agresyon, mani, delüzyonlar, anksiyete

Bu yan etkilerin bir kısmı geri döndürülebilir olup, AS bırakılması ile geriler. Geri döndürülebilir yan etkiler duygu durum değişiklikleri, iştah artışı, akne, ödem, libido değişiklikleri, adet düzensizliği gibi etkilerdir. Bir kısım yan etkilerde ise ilaç bırakılsa dahi düzelme olmaz. Geri döndürülemez bu etkiler hirsutizm, ses tonu değişiklikleri, erkek tipi kellik, saç çizgisinin geriye çekilmesi ve adolesan dönemde kullanıma bağlı kısa boy ile prematür maskülenizasyon veya feminizasyondur.

Reklam

Bu kişileri değerlendirirken AS yan etkilerinden korunmak amaçlı kullanıyor olabilecekleri diğer ilaçları da sorgulamak gereklidir. Jinekomasti için tamoksifen, testiküler atrofi için insan koryonik gonodotropin, ödem için diüretikler, ağrılar için opioid türevlerinin birlikte kullanımları sık gözlenir.

Bağımlılık

Anabolik steroidler androjen reseptörleri üzerinden etki ederek hücresel fonksiyonları ve gen ekspirasyonlarını düzenlerler. Ayrıca iskelet kası, kalp ve beyinde hücre içi kalsiyum seviyesini arttırır ki, kalsiyum nöronal iletide önemli bir rol oynar. Yapılan bazı çalışmalarda GABAa reseptörlerine etki ederek anksiyeteyi tetikledikleri, ayrıca beyinde dopamin ve serotonin düzeylerini değiştirdikleri gösterilmiştir​3​.

Reklam

Kullanıcıların çoğunda kötüye kullanım gelişir; yani kişi sağlığını tehdit eden ciddi yan etkilere rağmen AS kullanmaya devam eder. Eğer kişide tolerans geliştiyse, yani aynı etkiyi oluşturmak için daha fazla steroide ihtiyaç duyuyorsa ve yine AS bırakılmaya çalışıldığında yoksunluk belirtileri ortaya çıkıyorsa bağımlılık gelişti demektir. Yapılan bir çalışmada kullanıcıların 1/3’ünde bağımlılık geliştiği gösterilmiştir.  Yoksunluk semptomları huzursuzluk, yorgunluk, iştah kaybı, uykusuzluk ve cinsel istekte azalmadır. Ancak en korkulan yoksunluk semptomu depresyon olup intihar ile sonuçlanabilir.

AS kullanan hastanın değerlendirilmesi

Bu hastalar değerlendirilirken fizik muayenede steroid kullanımının uzun dönem etkilerine yönelik işaretlere bakılmalıdır. Kişinin boy, kilo, vücut kitle endeksi, cilt bulguları (erkek tipi kellik, kıllanma, akne gibi), meme muayenesi (laktasyon ve jinekomasti açısından), genitoüriner sitem muayenesi, sistemik kardiyak bulguları ve duygu durum değerlendirmesi yapılmalıdır. Hasta sorgulanırken yargılayıcı sorular sormaktan kaçınılmalıdır. Ayırıcı tanı da overyan karsinomlar, polikistik over sendromu, adrenal neoplazi, Cushing sendromu, hepatitler düşünülmelidir.

Bu hastaların laboratuvar değerleri incelendiğinde testesteron/epitestesteron oranı >4 tür, LH ve FSH baskılanmıştır ve IGF-1 de artış gözlenir. Steroidlere bağlı gelişen yan etkilerin sonucu olarak ise tam kan sayımında platelet artışı ve eritropoez, kan şekeri ve karaciğer enzimlerinde artış, LDL kolesterolde artma, HDL de azalma, prolaktin yüksekliği saptanabilir. Bu hastalar ayrıca kardiyak açıdan da değerlendirilmeli EKG ve EKO çekilmelidir. İskemik kalp hastalığı bulguları ve kardiyomegali saptanabilir.

Reklam

AS kötüye kullanımında yönetim

Bu hastalarda yönetim hedefi, anabolik steroid kullanımının altında yatan nedeni çözmek olmalıdır. Kas dismorfisi gibi beden algı bozukluklarında psikiyatrik değerlendirme gerekir. Altta yatan hipogonadizm gibi endokrin bozukluklar tedavi edilmelidir. Bağımlılık gelişen hastalarda antidepresan tedaviler ile depresyona müdahale edilmeli, hasta bu durumun geçici olduğu konusunda cesaretlendirilmeli ve spora devam edilmesi teşvik edilmelidir.

Bu kişilere anabolik steroidlerin uzun dönem yan etkileri ayrıntılı şekilde anlatılmalı, kas kitlesini arttırmak için yapılabilecek görece daha güvenli alternatifler, diyet ve egzersiz önerileri sunulmalıdır. Her şeye rağmen kullanıma devam eden kişilerde en az yılda bir kez takip önerilir.

Sonuç olarak…

Vücudunuza iyi bakın. Yaşamak zorunda olduğunuz tek yer orasıdır.

Jim Rohn

Kaynaklar

  1. 1.
    © 2014 Al Jazeera Media Network x. Türkiye’nin Doping Gerçeği. https://webapps.aljazeera.net/. Accessed August 11, 2021. https://webapps.aljazeera.net/ajt/spor/dop/aljazeera-dopingdosyasi-nasilyapiliyor.html
  2. 2.
    Brooks JHM, Ahmad I, Easton G. Anabolic steroid use: Table 1. BMJ. Published online October 13, 2016:i5023. doi:10.1136/bmj.i5023
  3. 3.
    NIDA . “What treatments are effective for anabolic steroid misuse?.” National Institute on Drug Abuse. https://www.drugabuse.gov. Published April 12, 2021. Accessed August 11, 2021. https://www.drugabuse.gov/publications/research-reports/steroids-other-appearance-performance-enhancing-drugs-apeds/what-treatments-are-effective-anabolic-steroid-misuse

Spinal Kord Hasarında Steroid Tartışması Devam Ediyor Mu?

blank

Gazi Üniversitesi Acil Kliniğinde rutin bir pandemi salı dersini çevrimiçi gerçekleştirirken, son dersin spinal kord yaralanmaları olması ve uzun yıllardır devam eden bir tartışmanın alevleneceği düşüncesiyle sedatif oturma biçiminden dik pozisyona geldim. Neydi bu tartışma, tabii ki de “akut spinal kord hasarında yüksek doz steroid uygulaması”. Konu ile ilgili en son yazının 2013 yılında Haldun Akoğlu hocamız tarafından yazıldığını görünce, o zamandan beri “yeni ne yayınlar çıkmış, meta analizler ve kılavuzlar ne diyor?” diyerek literatür taraması yapmak istedim. İyi okumalar.

Aslında bu konu Amerikan Beyin Cerrahları Birliğinin (AANS) 2013’te yayınladığı kılavuzda net bir ifadeyle belirtilmekteydi;

“Akut spinal kord hasarı tedavisinde metilprednizolon tedavisi önerilmez.”

Pharmacological therapy for acute spinal cord injury. Neurosurgery. 2013 Mar;72 Suppl 2:93-105. doi: 10.1227/NEU.0b013e31827765c6.

2017: Efficacy and Safety of Methylprednisolone Sodium Succinate in Acute Spinal Cord Injury: A Systematic Review​1​

Çalışma dizaynı: Sistematik review ve meta analiz

Amaç: Travmatik spinal kord hasarında yüksek doz metilprednizolon (YDMP) tedavisi ve plasebonun karşılaştırılması.

Metod: PubMed ve Cochrane üzerinden 1956 yılından 2015 yılına kadar olan literatürün taranması. Çalışma değerlendirilmesinde GRADE metodu uygulandı.

Bulgular: On üç çalışma dahil edildi ve orta kanıt düzeyi saptandı. Tüm hasta grupları çalışmaya dahil edildiğinde NASCIS II çalışmasındaki 24 saatlik YDMP tedavisi uzun dönem nörolojik düzelmede fark yaratmadı. Aynı tedavi rejimi yaralanmanın ilk 8 saati içerisinde verildiğinde motor düzelmede orta kanıt düzeyi ile 3,2 puanlık artış (95% CI = 0.10 – 6.33; P = .04) görüldü.

Sonuç: Yaralanmanın ilk 8 saati içerisinde, 24 saatlik YDMP tedavisi uzun dönem motor düzelmede ufak bir fayda sağlamaktadır.

Çalışmada ele alınan 3 randomize kontrollü ve 1 gözlemsel kohorta göre YDMP tedavisinin etkinliği aşağıdaki gibidir. 2013 yılından sonra yapılan 1 tane gözlemsel çalışma analize dahil edilmiş, figürden de anlaşılacağı üzere faydası saptanmamış. Fakat toplu analizde fark var.

blank

Ayrıca, YDMP tedavisinin güvenilirliği açısından her iki grup arasında fark saptanmamış. Bir çalışmaya göre, bir veya daha fazla komplikasyon oranı YDMP grubunda daha düşük bulunmuş.

blank

A Clinical Practice Guideline for the Management of Patients With Acute Spinal Cord Injury: Recommendations on the Use of Methylprednisolone Sodium Succinate​2​

Yukarıdaki meta analiz ile aynı yazarlara sahip bu kılavuz, meta analiz ile aynı dergi ve sayıda yer almış. Bu nedenle de görüşlerinin temelinde yukarıdaki sonuçlar yer almakta. Yazının ayrıca AOSpine America, AOSpine International ve AANS kurumlarının çatısı altında yazıldığı belirtilmekte.

“Akut spinal kord hasarı olan ve üzerinden 8 saat geçmiş hastalarda YDMP tedavisinin 24 saatlik infüzyonu önerilmemektedir.”

Kanıt Düzeyi: Orta

Öneri Gücü: Zayıf

“Akut spinal kord hasarı olan ve ilk 8 saat içindeki hastalara 24 saatlik YDMP tedavisinin bir tedavi seçeneği olarak sunulmasını öneriyoruz.”

Kanıt Düzeyi: Orta

Öneri Gücü: Zayıf

“Akut spinal kord hasarı olan hastalarda 48 saatlik YDMP infüzyon tedavisini önermiyoruz.”

Kanıt Düzeyi: Dahil edilen çalışma yok

Öneri Gücü: Zayıf

Burada dikkat edilmesi gereken nokta şu; YDMP tedavisi “standart bir tedavi” olarak değil de, “bir tedavi seçeneği” olarak sunulmaktadır.

2019: High-dose methylprednisolone for acute traumatic spinal cord injury: A meta-analysis​3​

Amaç: Erken dönem akut spinal kord hasarı sonrası NASCIS II doz protokolüne göre YDMP tedavisinin etkinliğinin belirlenmesi.

Metod: PubMed ve Cochrane kütüphanesinde Mayıs 2018 yılına kadar yayınlanmış olan makaleler nörolojik düzelme, yan etkiler ve hastane maliyeti açısından değerlendirildi.

Bulgular: Toplamda 16 çalışma (3 randomize – 13 gözlemsel) dahil edildi. Toplu analiz sonuçlarına göre gruplar arasında motor ve duyu skorlarında farklılık yok. YDMP tedavisi, gastrointestinal hemoroji ve solunum yolu infeksiyonu ile ilişkili. Hastane maliyeti açısından yine iki grup arasında fark yok.

Sonuç: YDMP tedavisi daha iyi nörolojik sonuçlara neden olmamakla birlikte artmış yan etkilerle ilişkilidir.

Yukarıdaki ilk meta analizden farklı olarak daha fazla makale çalışmaya dahil edilmiş. Ayrıca 2014 ve 2017 yılından iki gözlemsel çalışma mevcut.

blank

Toplamda 2 randomize ve 7 gözlemsel çalışma motor muayenede fark saptamamış.

blank

Duyu skorlarında da benzer sonuçlar mevcut.

blank

2020: The safety and efficacy of steroid treatment for acute spinal cord injury: A Systematic Review and meta-analysis​4​

Amaç: Akut spinal kord hasarında steroidlerin kısa ve uzun dönem etkilerini karşılaştırmak.

Metod: PubMed, EMBASE ve Cochra kütüphanesi üzerinden Haziran 2019 yılına kadar olan ve steroidlerin akut spinal kord hasarında ilk 8 saat içerisindeki etkinliğini araştıran makaleler ele alındı.

Bulgular: Toplamda 12 çalışma analize dahil edildi (5 randomize ve 7 gözlemsel). Toplu analiz sonuçlarına göre metilprednizolon kısa ve uzun dönemde motor veya nörolojik skorların iyileşmesi ile ilişkili değildir. Hiperglisemi ve pnömoni, metilprednizolon ile artmış yan etki açısından anlamlıdır.

Sonuç: Akut spinal kord hasarı sonrası metilprednizolonun rutin kullanımı bu sonuçlar ışığında dikkatle değerlendirilmelidir.

Diğer meta analizlerden farklı olarak analize 2 yeni randomize kontrollü çalışma eklenmiş.

blank

Motor skorlarda farklılık 2 gözlemsel ve 3 randomize kontrollü çalışmada değerlendirilmiş. Diğer meta analizlerden farklı olarak iki yeni randomize kontrollü çalışma içeriyor.

blank

Sonuç

Güncel pratikte halen bazı klinisyenlerin YDMP tedavisine devam ettiği belirtilmektedir. Kendi kliniğimizde biz bu tedaviyi uygulamıyoruz. Sonuç olarak, yaklaşık 30 yıldır yapılan çalışmalara rağmen halen bir tedavinin etkinliği kanıtlanamamış ise, artık o tedaviyi bırakmak en iyisi olacaktır.


Kaynaklar

  1. 1.
    Fehlings M, Wilson J, Harrop J, et al. Efficacy and Safety of Methylprednisolone Sodium Succinate in Acute Spinal Cord Injury: A Systematic Review. Global Spine J. 2017;7(3 Suppl):116S-137S. doi:10.1177/2192568217706366
  2. 2.
    Fehlings M, Wilson J, Tetreault L, et al. A Clinical Practice Guideline for the Management of Patients With Acute Spinal Cord Injury: Recommendations on the Use of Methylprednisolone Sodium Succinate. Global Spine J. 2017;7(3 Suppl):203S-211S. doi:10.1177/2192568217703085
  3. 3.
    Liu Z, Yang Y, He L, et al. High-dose methylprednisolone for acute traumatic spinal cord injury. Neurology. Published online July 29, 2019:e841-e850. doi:10.1212/wnl.0000000000007998
  4. 4.
    Sultan I, Lamba N, Liew A, et al. The safety and efficacy of steroid treatment for acute spinal cord injury: A Systematic Review and meta-analysis. Heliyon. Published online February 2020:e03414. doi:10.1016/j.heliyon.2020.e03414

Pnömoni Tedavisinde Steroidlerin Yeri

blank

1

Editör: Serkan Emre Eroğlu

pnomonii

 

Literatüre baktığımızda pnömoni hastaları yıl içinde en sık kış (en sık aralık ayında) ve ilkbaharda görülmektedir.1 Bu da demek oluyor ki artık pnömoni hastaları sık sık acil servis ve göğüs hastalıkları polikliniklerini ziyaret edecektir. Bu konudaki en güncel kılavuz olan IDSA (Infectious Disease Society of America) Erkman Sanrı’nın yazısından ulaşabilirsiniz.

Var olan kılavuzlar incelendiğinde enfeksiyon hastalarında steroidlerin kullanılmayacağı yönündeki genel kanıya paralel olarak steroidlerin yeri hemen hemen hiç ele alınmamış durumda. Peki, gerçekten steroidler pnömoni hastalarında kontrendike mi? yoksa; inflamasyonu baskılayıcı etkileriyle, bu ilaçları kullanabilir miyiz? Bugünkü yazımızda, bu konuyu tartışmaya çalışacağız.

Steroidlerin genel olarak inflamasyonu, immün cevabı, stres cevabını, protein katabolizmasını, karbonhidrat metabolimasını ve elektrolit dengesini düzenleyici etkileri vardır. Pnömoni hastalarında ise steroidler inflamasyona sekonder artan sitokinlerin salgılanmasınıı ve etkilerini düzenler. Kısaca proinflamatuar moleküllerin salgılanmasını azaltırken anti-inflamatuar moleküllerin salgılanmasını artırır. Bu anti-inflamatuar etki pnömoni tedavisinde etkin olabilir. Buna karşı steroidler, bakterilere karşı immün cevabı da baskılayabilir ve bu durum bakterilere karşı konağı savunmasız hale getirebilir.

Asıl cevabını aradığımız soru tam da bu dengede yatıyor. Bu hastalarda steroid tedavisi immün cevabı baskılayarak konağı savunmasız mı bırakıyor yoksa anti-inflamatuar etkiyle pnömoni tedavisinde yardımcı mı oluyor?

  • Bu konuda 2016 başında yapılan ve Chest dergisinde yayınlanan, toplum kökenli pnömoni (TKP) hastalarını inceleyen 9 randomize kontrollü çalışmanın ve 6 kohort çalışmasının alındığı bir derlemede ortalama 30mg/gün dozunda 7 gün boyunca steroid kullanılan hastalarda steroidin mortaliteye istatiksel olarak ciddi etkisinin olmadığı saptanmış. Steroid tedavisinin ARDS gelişiminde, hastane ve yoğun bakım kalış süresinde IV antibiyotik tedavi süresinde ve klinik stabilizasyona kadar geçen sürede ise anlamlı azalma olduğu saptanmış. Steroidlerin yan etkide artışa neden olduğu ise saptanmamış.2
  • Annals of Internal Medicine’da 2015 yılında yayınlanan ve yine TKP hastalarında steroid kullanımını ele alan bir derlemede hastaneye yatan TKP hastalarında mortalitenin %3, mekanik ventilasyon ihtiyacının %5 ve hastane kalış süresinin 1 gün daha az olduğu saptanmış. Bu derlemeye alınan çalışmalarda dexamethazon, prednizon, prednizolon, metilprednizolon ve hydrokortizon kullanıldığı ve hepsi farklı dozlarda faklı sürelerde kullanıldığı için standart bir doz belirtilmemiş.3
  • Pnömonide steroid kullanımıyla ilgili Cochrane derlemesinde steroidlerin TKP hastalarında mortaliteyi ve yoğun bakımdan çıkış süresini azaltmadığı ancak semptomların çözülme süresini, klinik stabil hale gelme süresi ve mekanik ventilasyon ihtiyacını azalttığı saptanmış.4
  • TKP’de steroid etkisini araştıran radomize kontrollü bir diğer çalışmada TKP’li hastaların bir bölümüne (n=392) 50mg/gün dozundan 7 gün oral prednizon verilmiş, diğer gruba (n=393) ise plesebo verilmiş. Steroid alan grubun stabil hale gelme süresinin daha kısa (3.0 vs 4.4 gün) olduğu görülmüş. Yan etki olarak steroid alan grupta hiperglisemi dışında fark saptanmamış.5
  • Hastanede yatan ciddi TKP hastaları üzerinde yapılan diğer bir çalışmada, hastaların bir kısmına (n=61) 0,5mg/kg metilprednizolon verilmiş ve diğer kısmına (n=59) plesebo verilmiş. Metilprednizolon alan grup ile plesebo alan grup arasında mortaite açısından fark saptanmazken metilprednizolon alan grupta tedavi başarısızlığı daha az saptanmış (8 hasta vs 18 hasta, p=0,02) Yan etki olarak ise metilprednizolon hastalarda sadece hiperglisemi biraz daha fazla görülmüş (11 hasta vs 7 hasta, p=0,34).6

Görüldüğü gibi literatürde steroidlerin pnömoni tedavisinde ki yararı açıkça belirtilmiş durumda. Burada bir hekimin aklında kalan en büyük soru işareti tabiki steroid yan etkileri olacaktır. Literatürde steroid alan pnömoni hastalarında hiperglisemi dışında süperenfeksiyon ya da diğer görülebilecek yan etkileri saptanmamış olsa da bu konuda ciddi bir çalışma yapılması hekimlerin kaygılarını giderecektir.

Sonuç olarak şu anda henüz kılavuzlarda yer almasa da (American Thoracic Society TKP kılavuzunun en son 2007 yılında yayınlandığı da göz önüne alınırsa) konuyla ilgili yeni kılavuzlarda steroidlerin önerilmesi oldukça olası görünmektedir.

Kaynaklar

1.
Murdoch K, Mitra B, Lambert S, Erbas B. What is the seasonal distribution of community acquired pneumonia over time? A systematic review. Australas Emerg Nurs J. 2014;17(1):30-42.
2.
Wan Y, Sun T, Liu Z, Zhang S, Wang L, Kan Q. Efficacy and Safety of Corticosteroids for Community-Acquired Pneumonia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Chest. 2016;149(1):209-219.
3.
Siemieniuk R, Meade M, Alonso-Coello P, et al. Corticosteroid Therapy for Patients Hospitalized With Community-Acquired Pneumonia: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2015;163(7):519-528.
4.
Cochrane Database of Systematic Reviews. September 1996. doi: 10.1002/14651858
5.
Blum C, Nigro N, Briel M, et al. Adjunct prednisone therapy for patients with community-acquired pneumonia: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2015;385(9977):1511-1518.
6.
Torres A, Sibila O, Ferrer M, et al. Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe community-acquired pneumonia and high inflammatory response: a randomized clinical trial. JAMA. 2015;313(7):677-686.

Akut Spinal Kord Hasarında Yüksek Doz Steroid Tartışması Bitti

blank

Edit: TATKON2013 Kongresi ertesinde bu konuyu Doç. Dr. Cenker Eken’e de sorduk. Kendisi bizim için Acilci.Net’te çıkan bu yazının içeriğinin perde arkasını özetledi. Hocamıza çok teşekkür ederiz. 16 Ekim 2013

Akut spinal kord hasarında metilprednizolon tedavisi uzun zamandır üzerinde tartışmaların durulmadığı bir konu. Bu konudaki tartışmaların tarihçesi ise konunun kendisinden bile ilginç. Tartışmalara son noktayı AANS’nin kılavuzu noktayı koydu: yüksek doz metilprednizolon tedavisinin zararlı olduğunu ve kullanılmaması gerektiğini belirtti. İsterseniz önce bu tartışma nereden başladı ve son 25 yıla damgasını vuran bu konu nasıl şekillendi biraz irdeleyelim:

1990 mart ayında ABD Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH) kendi desteğinde gerçekleştirilen NASCIS-2 çalışmasının sonuçlarını tüm dünyaya duyurdu. 487 kişilik bu çalışmada yüksek doz steroidlerin akut spinal kord hasarı sebebiyle gerçekleşen paralizi oranını düşürdüğü gösterilmişti. Hemen bu açıklamanın ardından NIH ABD’deki tüm acil servislere bir “Sayın Doktor” mektubu göndererek bu tip yaralanması olan hastalarda uygulanması gereken doğru doz şemasını herkese bildirdi. O zamanlar ABD’deki spinal kord hasarı sebebiyle sakat kalan genç ve sağlıklı insan sayısının yüksek olması sebebiyle bu yaklaşım çoğu kişi tarafından doğru olarak kabul edildi. Gerçekten de NASCIS-2 sonuçlarının gösterdiği gibi bir fayda varsa bu sağlıklıyken birdenbire tekerlekli sandalye ve solunum cihazına bağlanmak zorunda kalan insanlar için büyük bir gelişmeydi. Bu sebeple de NIH gönderdiği “Sayın Doktor” mektubunda yüksek doz steroid tedavisinin acil tıp hekimleri için “standart bakım” olarak kabul edilmesi gerektiğini belirtiyordu.

Bu noktada ABD’deki “standart bakım” tanımına biraz açıklık getirelim. ABD’de tıp kurumları tarafından standart bakım olarak kabul edildiği bildirilen tedavi ya da yaklaşımları uygulamayan hekimler hakkında açılan davalarda hekimin sigortası dahi verilen cezaları karşılamıyor ve hekimin ceza alması kesinleşiyor. Bu sebeple de standart bakım olarak kabul edildiği ilan edilen herşey – hekimler uygun olmadıklarını düşünüyor olsalar bile – hukuk karşısında hekimi suçlu duruma düşürebilen bir çeşit democles’in kılıcı.

Reklam

NIH yüksek doz steroidleri standart bakım olarak ilan etmiş olsa da tüm hekimler aynı fikirde değildi. İllinois Nöro-spinal Enstitüsünde çalışan bir nöroşirürjisyen olan Fred H Geisler, steroid aldığı halde daha iyiye gitmeyen hastaların yanı sıra kötüleşen hatta steroid yan etkileri (GİS kanama ve enfeksiyonlar) yüzünden kaybedilen hastalardan haberdardı. Geisler, NIH’in ifadelerinin kesinliğine açıkçası şaşırmıştı. Bu sebeple de verileri kendisi de değerlendirmek istedi. NEJM dergisinde yazı yayınlandığında (NIH’in mektubundan 6 hafta sonra) içeriğindeki verilerin kendisini tatmin etmediğini gördü. Çalışma, tüm hastaların verilerini sunmak yerine bir alt gruptaki hasta verilerini paylaşmaktaydı.

Geisler ham veriyi değerlendirebilmek için NASCIS-2 çalışmasının baş yazarlarından olan Michael Bracken’la (Yale Halk Sağlığı Okulu) iletişim kurdu. Bracken, ham verileri hem Geisler’le hem de aynı fikirde olan başka akademisyenlerle paylaşmayı reddetti.

Reklam

Tartışmalarını akademik ortamda devam ettirmesine rağmen değerlendirecek verilere ulaşamayan akademisyenler Cochrane tarafından 2002 yılında steroidlerin akut spinal kord hasarında faydalı olduğunu gösteren bir derleme ile iyice köşeye sıkıştı. Bu derleme ile NIH’in eli de iyice güçlenmiş oldu. Yazar, “metilprednizolon sodyum süksinat’ın randomize kontrollü bir faz 3 çalışmada süreklilik arz eden bir nörolojik iyileşme sağladığının gösterildiğini ve bu verinin ikinci bir çalışmayla detseklendiğini” belirtmekteydi. Cochrane derlemesinde yan etkilere hiç atıfta bulunulmaması ve meta-analize alınan çalışmaların aslında “negatif” çalışmalar olması şüphede olan akademisyenlerin sayısını arttırmaktaydı. 1984 yılında yayınlanan NASCIS-1 çalışması istatistiksel olarak negatif bir çalışmaydı, ancak verilen dozun muhtemelen az olduğu gerekçesiyle meta-analiz dışında bırakılmıştı. NASCIS-2 (1990) çalışması da istatistiksel olarak negatif bir çalışma olmasına rağmen (6. ayda ortaya çıkan ancak 1. yıl sonunda kaybolan ince dokunma ve iğne testlerindeki iyileşmeler hariç) yaralanmadan sonraki 3 ila 8. saatler arasında steroid alan hasta alt grubunun motor fonksiyonlarında 6. ay ve 1. yıldaki iyileşme olduğunu gösteren bir post-hoc analiz ile meta-analizde yer almaktaydı. Cochrane ve genel meta-analiz kurallarına göre “post-hoc alt grup analizleri, başkaca çalışmalarla kanıtlanana kadar pratik uygulamayı değiştirecek düzeyde kanıt olarak kabul edilemezler” kuralı burada çiğnenmişti. Derleme’de yer alan bir diğer çalışma olan Otani (1994) birincil sonlanım açısından yine negatifti. Post-hoc analizlerde duysal ağrazların geri dönüşü yönünden steroid alan grupta fayda gösterilirken, motor defisit açısından kontrol grubu daha iyi çıkmıştı. Toplamda her iki grup arasında bir fark yoktu. Son çalışma olan NASCIS-3 çalışması ise zaten plasebo-kontrollü bir çalışma değildi.

nascis1
NASCIS 2 ve 3 çalışmalarındaki motor fonksiyon iyileşmelerini karşılaştırmalı olarak gösteren grafik

Bunun üzerine 2003 yılında benzer fikirde olan ve standart bakım’ın bu olması için verilerin kendilerini ikna etmediğini düşünen bir kısım hekimin başvurusuyla Jeanne Lenzer tarafından NIH’e “Bilgi Edinme Özgürlüğü” yasası kapsamında bir resmi bir başvuru yapıldı. NIH, verileri kendisinin saklamadığını belirterek Jeanne’ı Bracken ve Yale Üniversitesine yönlendirdi. Her ikisi de talebi yine reddetti.

NASCIS-2 verilerine erişilememesine rağmen NIH’in açıklamaları sebebiyle çoğu doktor yüksek doz steroid uygulamasının standart bakım gereği olduğunu düşünerek uygulamaya devam etti. 5 Mayıs 2004’de Orlando’da yapılan AANS (Amerika Beyin Cerrahları Birliği) Kongresinde Bracken ve Geisler’in karşı karşıya geldiği bir münazara düzenlendi. Münazaradan önce yapılan elektronik ankete göre beyin cerrahlarının sadece %21’i sterodilerle sonuçların iyileştiğine inanıyordu (%48’i sonuçların iyileşmediğini, %31’i ise bilmediğini söyledi). Münazara sonrasında, steroidlerin sonuçları iyileştirdiğini belirten %21’lik oran %11’e düştü ve sadece %6’sı bu uygulamanın standart bakım kabul edilmesi gerektiğini ifade etmekteydi. Ne var ki, “bundan sonra akut spinal hasar hastalarında kendilerinin steroid verip vermeyeceği” sorulduğunda %60’ı “Evet” diye yanıtlamıştı. Sebebi sorulduğunda %11’i faydalı olduğuna inandığını söylerken, %31’i dava açılmasından korktuğunu, %38’i ise daha iyi bir alternatif tedavi olmadığı belirtmekteydi.

Reklam

Geisler’in düşüncelerine en şaşırtıcı destek hiç beklenmeyen bir kaynaktan geldi: NASCIS-2 çalışmasında Bracken ile beraber çalışan diğer baş-araştırmacı olan William Collins. Collins, Bracken ile fikir ayrılığına düştüklerini ve “Bracken’in hep bulması mümkün olmayan sonuçları bulmaya çalıştığını” ifade ederek ismini NASCIS-3 çalışmasından çektiğini açıkladı.

Cochrane hemen hemen aynı ifadelerle 2012 yılında derlemesini güncelledi. Yorumlar ve önerilerde bir değişiklik yoktu.

Belki de sizleri en çok şaşırtacak ve Geisler gibi düşünenleri şüpheye götüren en önemli şey 2000, 2002 ve 2012 Cochrane derlemeleri ile NASCIS-1, NASCIS-2 ve NASCIS-3 çalışmalarının yazarının aynı kişi olmasıydı: Michael Bracken!

Reklam

Kendi çalışmalarını topladığı Cochrane derlemeleriyle yüksek doz steroid konusunda tek kişilik bir ordu gibi çalışan Bracken’ın tezi Neurosurgery dergisinde Mart 2013’te yayınlanan yeni kılavuz ile gerçek anlamda tarihe karışıyor.

Mart 2013 sayısında AANS’nin SSS Kılavuz Komitesi tarafından Akut Servikal Omur ve Spinal Kord Yaralanmalarının Yönetimi Kılavuzu (AANS/CNS Joint Guidelines Committee, updated Guidelines for the Management of Acute Cervical Spine and Spinal Cord Injury) yayınlandı. Hurlbert ve ark. tarafından yazılan ve Akut Spinal Kord Hasarında Farmakolojik Tedavi başlıklı 8. Bölümde pratiği değiştirecek aşağıdaki net öneriler yer alıyor:

Öneri

Düzey 1

Akut spinal kord hasarında metilprednizolon (MP) verilmesi önerilmemektedir. MP tedavisi vermeyi düşünen hekimler ilacın bu endikasyonda FDA onayı olmadığını akıllarında tutmalıdırlar. MP’nin akut spinal kord hasarında klinik faydası olduğunu gösteren Sınıf 1 ya da Sınıf 2 kanıt bulunmamaktadır. Sınıf 3 değerliliğe sahip dağınık bazı bildirilerce bildirilen fayda tutarsız olup muhtemelen şans ya da hasta seçim hatasına bağlıdır. Aksine, yüksek doz steroidlerin ölüm de dahil olmak üzere zararlı yan etkilere sahip olduğuna dair Sınıf 1, 2 ve 3 kanıtlar mevcuttur.

Yeterli derinlikle incelenemeyen, verilerin kapalı olduğu ve tıp camiasıyla paylaşılmadığı durumlarda tıbbi kanıtın derecesinin kişilerin hırslarıyla nasıl yanlış yönlendirildiğine dair son 25 yılı kapsayan bir bir örnek durum olarak ders çıkarılması gereken bir süreçle karşı karşıyayız.

Sonuç

Güncel kılavuzlar Akut Spinal Kord hasarında yüksek doz metilprednizolon verilmesinin zararlı olduğunu ve uygulanmaması gerektiğini göstermektedir.

Kılavuzdan Örnek Tablolar

nascis2
Kiwerski ve ark. çalışması MP verilenlerde nörolojik iyileşme gösterse de verilmeyenlerin mortalitesi tüm yaş gruplarında belirgin yüksek. Bu da spinal kord yaralanması daha hafif olan hastaların seçildiğini, ağır olanların tercih edilmeyerek bir hasta seçim hatası yapıldığını gösteriyor.

Kaynaklar

  1. Bracken MB. Steroids for acute spinal cord injury. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1:CD001046.
  2. Hurlbert RJ, Hadley MN, Walters BC, Aarabi B, Dhall SS, Gelb DE, Rozzelle CJ, Ryken TC, Theodore N. Pharmacological therapy for acute spinal cord injury. Neurosurgery. 2013 Mar;72 Suppl 2:93-105. doi: 10.1227/NEU.0b013e31827765c6.
  3. http://www.emlitofnote.com/2013/04/neurosurgerys-takedown-of-steroids-in.html