Neden Albümin konusunu seçtim?

2. basamak acillerde çalışan meslektaşlarım, çok temel tedavi ajanlarına dahi kimi zaman ulaşamazken, çoğu başlıkta kullanımı zaten “tartışmalı” olan albümin uygulamasından neden bahsetmek istediğimi anlamakta zorlanabilir. Oysaki kritik bakımda hem prognostik bir biyobelirteç olarak hem de tedavi modalitesi olarak önemli bir rol oynadığını bildiğimiz albüminin adı sandığımızdan sık telaffuz ediliyor. Ancak kullanımına dair pratik eksiğimizden ötürü hakkında çok az şeye hakimiz. Üstelik özellikle 3. basamak hastanelerin acil servislerinde günlerce kritik hasta takibi yaptığımız bir gerçek. Dolayısıyla çoğu zaman, bu kritik hastalar özelinde, branşımızın kapsayıcılığına hayret ediyor, “hani acil tıp diğer tüm uzmanlık dallarının en ilginç ilk 15 dakikasıydı” sorgusunu yaptığımız tedavilerle dolu nöbetler geçiriyoruz. Yakın gelecekte acil tıbba yoğun bakım yan dalı hakkı verilmese dahi, Türkiye’deki sağlık sisteminin, acillerin kritik hasta iş yükünü böyle giderse daha da artıracağı da aşikar. Bu durumda “nedir bu albümin meselesi?” üzerine biraz kafa yormaya karar verdim. Faydalanacağınız bir yazı olmasını umuyorum.

Albümin,^​1​ ilk olarak plazma onkotik basıncının ana sağlayıcısı serum proteini olduğunun keşfiyle birlikte, İkinci Dünya Savaşı yıllarında travmatik hemorajik yaralanmalarda ve Pearl Harbour’dan kurtulan yanık hastalarında kan ve sıvı  kaybını önlemek için kolloid bir terapötik ajan olarak başarıyla kullanılıyor (günümüz pratiğinde yeri yok). Askerlerde kanama kontrolünden doğan bu ihtiyaç, sonraki dekadlarda travma ve acil tıp alanlarında albümin kullanımının klinisyenlerce çokça araştırılmasının ve oluşan merakın temelini oluşturmuş. Anti-inflamatuar ve anti-oksidan özelliklerinin de keşfiyle siroz, sepsis ve diğer inflamatuar durumların tedavisi için de kullanımı araştırılmış, ancak klinik çalışmaların değişen ve zaman zaman çelişen sonuçları, pratikte kullanımı ile ilgili eksiklikler ve yanlış uygulamaları beraberinde getirmiş. Karşıma çıkan bir derleme,^​2​ albümin kullanımı ile ilişkili mitleri 10 başlıkta ele alması ve kanıta dayalı olarak incelemesi açısından ilgimi çekti:

Mit #1. Albümin intravasküler boşluktan interstisyel kompartmana sızar ve pulmoner ödem oluşumuna katkıda bulunur.

Gerçek #1. Albümin intravasküler boşluktan interstisyel kompartmana sızar evet, ancak bu mekanizma ödem oluşumuna katkıda bulunmaz.

Bu noktada albümin metabolizmasına^​3​ bir bakmamız gerekecek:

• Kantitatif olarak en önemli plazma proteini olduğunu ve intravasküler onkotik basıncın korunmasındaki önemini söyledik. Vücut sıvılarında dağılan kısmı yaklaşık 300 ila 500 gramıdır (total vücut albümininin %40’ı) ve ortalama bir erişkin karaciğeri günde yaklaşık 15 gr (200 mg/kg/gün) albümin sentezler.

• Serum albümin konsantrasyonunda düşüş olduğu durumlarda KC sentez hızı iki katına çıkabilir.

• Serum albümin konsantrasyonu; sentez oranı, bozunma hızı ve dağılım hacminin bütününü yansıtır.

• Albümin sentezi ve işlevi; beslenme durumu, serum onkotik basıncı, sitokinler ve hormonlar dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından düzenlenir. TNF ve IL-1 gibi inflamatuar durumlarla ilişkili inhibitör maddeler, albümin sentezini ve non-onkotik işlevlerini (anti-oksidan, immünomodülatör, endotel koruyucu) etkileyebilir.

Öte yandan, evet fizyolojik olarak, intravasküler albüminin saatte yaklaşık %5’i kadarı ekstravasküler boşluğa sızar – buna albüminin transkapiller kaçış hızı (TER) diyoruz – ancak önemli nokta şu ki ekstravasküler sızıntının ardından albümin, kan dolaşımına lenfatik sistem yoluyla yeniden girer ve interstisyumda kalmaz (Şekil 1). Bu durumda TER ve lenfatik sistem arasındaki denge, interstisyumdaki albümin miktarının (ve intra-ekstravasküler onkotik basınçlar arasındaki dengenin, buna bağlı olarak da pulmoner ödem oluşumunun) belirleyicisi olacaktır:

• TER, endotel bariyer fonksiyonuna ve inflamasyon durumlarında zarar görebilecek önemli bir bileşen olan glikokalikse bağlıdır. Bu nedenle sistemik inflamasyon, sepsis, postoperatif durumlar ve travma, endotel bariyer disfonksiyonu yaratması hasebiyle intravasküler albümin kaybını artıran durumlardır. Öte yandan, albüminin kendisinin endotel koruyucu etkisinin de inflamatuar durumlarda olumsuz etkilenimi, bozulmuş endotel fonksiyonu nedeniyle TER’de artış ile sonuçlanabilir. Bu noktada iyi bir karaciğer dokusu ile albümin sentezi artırılarak kayıp kompanse edilmeye çalışılacaktır. Lenfatik sistem dışında artan TER’i kompanse etmeye çalışan bir diğer sistem de pulmoner sistemdir: Pulmoner damarlar albümin için artan geçirgenlik göstererek ve pulmoner lenfatik sistem akış hızında yedi kata kadar artış sağlayarak interstisyel alandan albümin temizlenmesine katkıda bulunur.

Kritik hastalık durumlarında, albümin sentez hızının azalması, endotel disfonksiyonu, lenfatik drenajda bozulma ve TER artışı ile oluşan azalmış intravasküler onkotik basınç (hipoalbüminemi), human albümin solüsyonları (HAS) ile takviye edilmeye çalışıldığında, intravasküler onkotik basıncın ekzojen olarak artırılması ile transkapiller onkotik basınç gradyent dengesi yeniden kurulur ve sanılanın aksine, pulmoner ödem gelişmez (Bu durum tabi ki albüminin hipoalbüminemi yapan her durumda kullanılmasını sağlayacak bir olumlama değildir).

Mit #2. Albümin, intravasküler hacim genişletici olarak yapay kolloidlerden daha az etkilidir.

Gerçek #2. Albümin, intravasküler hacim genişletici olarak yapay kolloidlerden daha fazla etkilidir.

Daha iyi kavramak açısından sıvı resüsitasyonunda vereceğimiz sıvı tercihleriyle ilgili temel bilgilerimizi hatırlayalım:

• Ciddi hipovolemi ve/veya hipovolemik şoktaki bir hasta için 3 grup resüsitasyon sıvımız var:

1. Kan ürünleri: Hemorajik-travmatik hipovolemik şoklarda altın standart.
2. Kristalloidler: Tüm hipovolemik şoklarda yeri var:
   • Hemorajik-travmatik hipovolemik şoklarda kan ürünleri ile resüsitasyona başlanana kadarki süreçte maksimum 1 L’ye kadar uyguluyoruz.
   • Non-travmatik hipovolemik şoklarda kolloidlere göre kristalloidler kanıta dayalı olarak üstün bulunduğundan (veya kolloidlerin bir üstünlüğü bulunmadığından, üstelik pahalı); ilk tercihimiz kristalloidler:
     • 2004 yılında NEJM’de yayınlanan SAFE^​5​ çalışması, ~ 7000 hipovolemik YBÜ hastasını ele alması bakımından zamanının en kapsamlı sıvı resüsitasyon çalışması olarak atfedilmekte. Bu çalışmada hasta popülasyonu %4 HAS veya %0.9 salin alanlar olmak üzere rastgele iki gruba randomize edilmiş. 28 günde tüm nedenlere bağlı mortalite, çoklu organ yetersizliği, hastanede kalış süresi ve sistemik pH üzerindeki etki her iki grupta da benzer bulunmuş.
     • JAMA’da 2013 yılında yayınlanan CRISTAL^​6​ çalışmasında ise, herhangi bir nedenle hipovolemik şoku olan 2857 hasta, intravenöz kristalloid (izotonik salin, hipertonik salin veya Ringer Laktat) veya kolloid solüsyonlar (jelatin, %4 HAS, %20 HAS, dekstran veya hidroksietil nişasta-HES) alanlar olarak iki gruba randomize edilmiş. Gruplar arasında 28 günlük mortalite veya renal replasman tedavisi ihtiyacı açısından fark olmadığı ancak kolloidlerle tedavi edilen hastalarda ilk 7 gün ve ilk 28 gün içerisinde mekanik ventilasyon ve vazopressör tedavisine ihtiyaç duyulmadan geçirilen gün sayısının daha fazla, 90 günlük mortalite oranlarının daha az olduğu bildirilmiş. Ancak çalışma yazarları tarafından; açık etiketli tasarım, uzun çalışma süresi (2003 ila 2012) ve gruplar arasında karşılaştırılması yapılan sıvı resüsitasyon ajanları arasındaki heterojenite faktörleri sınırlılık olarak gösterilerek bu popülasyonda kolloid çözeltilerin olası yararına olan güveni sınırlayabileceği söylenmiş.
   • Daha küçük ölçekli çalışmaların da^​7,8​ kolloidlere üstünlük sağlayacak net yararlar gösterememesinden kaynaklı hipovolemik şoklarda ilk seçeneğimiz kristalloidler. Ancak normal salinlerin mi, dengeli solüsyonların mı tercih edileceği hususunda görüş ayrılıkları ve dizaynı kısıtlı çalışmaların mevcudiyeti, net cümleler kurmamıza engel. Bu hususta 2021 yılında yayınlanmış olan zamanının en büyük ölçekli çalışmasının (BaSICS)^​9​ iştah açan bir kritiğini yapmış olan Sayın Haldun Akoğlu’nun yazısına göz atmanızı öneririm.
3. Kolloidler: Vasküler yatakta kalma olasılığı daha yüksek olduğundan (dörtte üçü interstisyuma giren salinin aksine) sıvı resüsitasyonu sırasında salinden daha hızlı plazma hacmi genişlemesi yanıtı alınan solüsyonlar.
   • Bu nedenle, kolloid içeren solüsyonları, nadiren de olsa, ilk basamak tedavide tercih edilmemek koşuluyla, non-hemorajik hipovolemik şok hastalarında büyük hacim replasmanı gerektiren durumlarda resüsitatif sıvılar olarak kullanabiliriz.
   • SAFE^​5​ çalışmasında, ilk 4 günde hedef hemodinamik değerlere ulaşmak için gereken sıvı hacmi oranları HAS/salin olarak bakıldığında 1/1.4; HES/salin olarak bakıldığında 1/1.2 olarak bulunmuş.
   • Kristalloid çözeltilere sınırlı yanıt veren veya hipoalbümineminin şoka katkıda bulunduğu düşünülen hastalarda, bu endikasyonları destekleyen veriler sınırlı olsa da, kolloidlerin – özellikle albümin – uygulanması savunulmakta ancak hidroksietil nişasta (HES) kullanımı böbrek fonksiyon bozukluğu ve ölüm riskinin artmasıyla ilişkili olduğundan önerilmemekte.^{​10–12​}

Dolayısıyla kolloidler arasında albümin, diğer solüsyonlara göre hem daha güvenilir olduğundan hem de intravasküler volüm genişletme etkisinin daha yüksek olduğunun gösterilmesi nedeniyle daha etkilidir diyebiliriz.

Mit #3. Albümin uygulaması akut böbrek hasarını (AKI) önler.

Gerçek #3. Albümin uygulaması ancak spesifik durumlarda AKI’yı önler.

Hangi spesifik durumlar olduğuna bir bakalım:

Hepatorenal sendrom ve albümin uygulaması^​13​

YBÜ’ye hospitalize edilen hepatorenal sendromlu hastalarda; norepinefrin + albümin kombinasyonundan oluşan bir başlangıç tedavisi önerilmektedir.

• Norepinefrin: başlangıçta MAP’ı 10 mmHg artırmak hedeflenerek 0.5 ila 3 mg/saat iv sürekli infüzyon dozunda başlanır.

• Albümin: en az 2 gün boyunca 1 gr/kg/gün (maksimum: 100 gr) iv bolus olarak verilir.

YBÜ’ye hospitalize edilmeyen hepatorenal sendromlu hastalarda; terlipressin elimizde var ise, başlangıç tedavisi olarak terlipressin + albümin kombinasyonu önerilir.

• Terlipressin: her 4-6 saatte bir 2 mg iv bolus olarak verilir.

• Albümin: en az 2 gün boyunca 1 gr/kg/gün (maksimum: 100 gr) iv bolus olarak verilir, sonraki günlerde terlipressin tedavisi kesilene kadar 25 ila 50 gr/gün dozunda iv tedavi devam edilir.

Terlipressin elimizde yok ise; başlangıç tedavisi olarak midodrin, oktreotid ve albümin kombinasyonu önerilmektedir.

• Midodrin: oral olarak verilir (3*7.5 mg’dan başlanır, maksimum 3*15 mg/güne kadar her doz artırımı 8 saatlik aralıklarla yapılacak şekilde çıkılabilir).

• Oktreotid: iv (50 mcg/sa dozunda sürekli infüzyon) ya da subkutan (8 saat ara ile 100 ila 200 mcg)  olarak verilir.

• Albümin: en az 2 gün boyunca 1 gr/kg/gün (maksimum: 100 gr) iv bolus olarak verilir, sonraki günlerde midodrin ve oktreotid tedavisi kesilene kadar 25 ila 50 gr/gün dozunda iv tedavi devam edilir.

Karaciğer sirozu hastalarında tens asit varlığında büyük hacimli parasentez ve AKI riski

• Karaciğer sirozu ve asitli hastalarda, böbrek fonksiyonunu korumak için HAS ile birlikte büyük hacimli parasentez önerilir.^​14​

• Hastada tens asit varsa/hasta veya klinisyen asit dekompresyonu konusunda ivedi hareket etmek tercihinde ise, 4-5 L parasentez; diüretik tedavisinden daha uygun olacaktır.

• 5 litreden az sıvının parasentezi, hemodinamik açıdan olumsuzlukları tolere edebildiğimiz eşiktir.^​15​ Daha büyük parasentezler için çekilen litre başına 6-8 gr olacak şekilde iv albümin uygulaması önerilir.^​16​

Sirozda spontan bakteriyel peritonit (SBP) ve albüminin yeri

• Çıkış noktamız şu ki SBP’li hastaların %30 ila 40’ında gelişebilen böbrek yetersizliği aynı zamanda önemli bir ölüm nedeni.^​17​ Dolayısıyla SBP’de mortalite ve AKI’yı azaltacak arayışlar gündeme gelmiş.

• SBP’li hastalarda antibiyotiklere ek olarak albümin infüzyonunun böbrek yetersizliği ve mortalite üzerindeki etkisinin değerlendirildiği 4 randomize çalışmanın meta-analiz sonuçları (toplam 288 hasta), albümin infüzyonu uygulanması yönünde anlamlı: mortalite oranlarının %35’ten %16’ya, AKI oranlarının ise %31’den %8’e düştüğü gösterilmiş.^​18​

• Sonuç olarak AKI riski; SBP’li hastalarda tanıdan sonraki 6 saat içerisinde ve 3. günde sırasıyla 1.5 gr/kg ve 1 gr/kg dozunda uygulanacak (maks: 100 gr/gün) %25 albümin infüzyonu ile azaltılabilmekte.^​19​

Mit #4. Albümin sepsiste sağkalımı iyileştirir.

Gerçek #4. Albümin sepsiste sağkalımı halen kesin olmamakla birlikte iyileştirebilir.

SAFE çalışmasının alt grup analizinde, ciddi sepsisli YBÜ hastalarında 28 günlük mortalite oranlarının %4’lük albümin infüzyonu alan grupta, salin grubuna göre daha düşük olduğu bildirilmiş (albümin grubunda %30.7, salin grubunda %35.3; OR: 0.87 (0.74–1.02), p=0.09).^​20​ ALBIOS çalışmasının septik şoklu hastalarla yapılan alt grup analizinde de %20’lik albümin infüzyonu alan hastalarda mortalite oranları daha düşük bulunmuş.^​21​ Ciddi sepsis veya septik şoku olan 360 kanser hastasında yoğun bakım ünitesine kabul edildikten sonraki ilk 6 saat içinde %4’lük albümin infüzyonunu, tek başına kristalloid ile karşılaştıran RASP çalışması ise, 7 ve 28 günlük sağkalım oranlarını benzer bulmuş.^​22​

Bu konuda yapılan randomize çalışmaların sonuçları değişken olduğundan Surviving Sepsis Campaign 2021 kılavuzu^​23​ dahi zayıf öneri, orta kalitede kanıt düzeyi ile; ancak büyük hacimlerde kristalloid alan sepsis veya septik şoklu hastalarda, tek başına kristalloid kullanımından ziyade albümin kullanımı uygundur önerisi yapmakta. Üstelik kılavuzda diğer kolloidlerden HES ve jelatin kullanımı, önerilmemekte.

Mit #5. Albümin diüretiklerin etkilerini iyileştirir.

Gerçek #5. Albüminin diüretiklerin etkilerini iyileştirdiğini şimdilik söyleyebiliriz.

Şiddetli hipoalbüminemi diüretik direncine katkıda bulunur. Furosemid renal kan akışı yoluyla proksimal tübüle ulaşmak için albümine bağlandığından, hipoalbüminemi durumunda tübüllere daha az miktarda furosemid taşınmış olacaktır. Eğer hipoalbümineminin sebebi proteinüri yapan nefrotik sebepler ise, tübüllere ulaşan furosemid, intratübüler boşlukta albümine bağlanacağından yine yeterli etkinlik gösteremeyebilir. Furosemid-albümin kompleksinin infüzyonunun, furosemidi vasküler boşluk içinde tutarak böbreğe diüretik iletimini arttırdığı öne sürülmüş, bu yaklaşımla bazı hastalarda renal sodyum atılımında artış bildirilmiştir.^​24​ Diüretik-albümin infüzyonu kombinasyonunun, yeterli natriürez ve diüreze neden olmadığı da kanıta dayandırıldığından^​25,26​ literatür şimdilik net öneriler getirmemekle birlikte, furosemid + albümin infüzyonunun dirençli ödem ve şiddetli hipoalbüminemisi olan hastalarda denenmesi,  bu hastalarda idrarla sodyum atılımının izlenmesi, ve natriüreze katkı sağlamadığının tespiti halinde tedavinin kesilmesi mantıklıdır.

Mit ve Gerçek #6. Albümin uygulaması, renal replasman tedavisi (RRT) sırasında UF’yi iyileştirir.

RRT sırasında hipotansiyon sıvı atılımını sınırlar, sıvı yüklenmesinin süresini uzatır ve böbrek fonksiyonunun düzelmemesi için bir risk faktörüdür. Bu noktada RRT sırasındaki intradiyalitik hipotansiyonu önlemek adına intravasküler volümü destekleyici olarak albümin kullanılabilir mi sorusu gündeme geliyor. Randomize bir çalışmada, hipoalbüminemisi (albümin < 3 gr/dl) olan ve aralıklı HD alan 65 AKI/SDBY hastası, her HD seansının başlangıcında 100 mL %0,9 salin veya %25 HAS alacak şekilde randomize edilmiş.^​27​ 249 HD seansının analizi, HAS alan hastalarda önemli ölçüde daha az hipotansiyon epizodu ve daha iyi ultrafiltrasyon sonuçları göstermiş. Benzer şekilde, RENAL çalışmasının sonuçları da %20’lik HAS uygulanan hastalarda, daha başarılı ultrafiltrasyon lehine.^​28​

Mit #7. Albümin karaciğer sirozunda mortaliteyi azaltır.

Gerçek #7. Albümin karaciğer sirozunda sadece spesifik alt gruplarda mortaliteyi azaltır.

Karaciğer sirozu olan hastalarda albümin, mortalite üzerine olumlu etkisi açısından büyük hacimli parasentez, hepatorenal sendrom (vazopressör desteği ile kombinasyon halinde) ve SBP dahil olmak üzere spesifik endikasyonlar için önerilmekte (bahsettik) ve SBP’den farklı enfeksiyonları olan hastalar için önerilmiyor. Her ne kadar hipotansiyonu olan sirozlu hastalarda albümin uygulamasının daha iyi sağkalım sonuçlarıyla ilişkili olduğuna dair sonuçlar olsa da (FRISC^​29​ çalışması, sirozlu hastada sıvı resüsitasyonunu değerlendiren ilk RÇT olmasıyla öne çıkıyor), daha büyük örneklem grubuyla NEJM’de yayınlanan başka bir çalışmada dekompanse KC sirozu nedeniyle hospitalize edilen hastalarda standart bakıma karşın albümin verilen hastalar karşılaştırıldığında, renal replasman tedavi ihtiyacının azaltılması, SBP’nin önlenmesi ve mortalite oranları üzerine anlamlı bir fayda sağlanamadığı gösterilmiş.^​30​ Sonuç olarak bahsettiğimiz spesifik durumlar haricinde KC sirozlu hastalarda albümin rutin idamesi şu an için mortalite oranlarını düşürmede mucize değil.

Mit #8. Albümin travmatik beyin hasarında (TBI) mortaliteyi artırır.

Gerçek #8. Albümin travmatik beyin hasarında (TBI) mortaliteyi belki artırabilir ancak emin değiliz.

Albüminin yüksek kafa içi basıncına sebep olduğunun gösterildiği deneysel çalışmalar ve SAFE çalışmasından alınan 460 hastanın post hoc analizinin yapıldığı SAFE-TBI çalışması alt grup analizi, şu an için albümin solüsyonlarının mortaliteyi artırdığı gerekçesiyle TBI hastalarında kullanımından kaçınmamız gerektiğini vurgulamakta.^​31​

Mit #9. Tüm nedenlerden kaynaklanan hipoalbümineminin albümin ile tedavisi, mortaliteyi azaltır.

Gerçek #9. Maalesef böyle değil.

Evet, hipoalbüminemi kritik hastalarda bağımsız bir prognostik indikatördür ve kötü sonlanımlarla ilişkilidir. Ancak albümin ile yapılan sıvı resüsitasyonunun salin ile kıyaslandığı büyük ölçekli çalışmalar, albümin verilmesinin mortalite üzerine net etkisini gösterememiştir.^​5,21​

Mit #10. Albümin uygulaması sodyum klorür yükünü arttırır.

Gerçek #10. Muhtemelen, ancak hiperkloreminin renal komplikasyon riski ile ilişkisi yok.

Klorür açısından zengin solüsyonların infüzyonu, kritik hastalarda olumsuz sonuçlarla ilişkilendirilmiştir. Bazı ticari HAS ürünleri (%4 ve %5 HAS solüsyonları) yüksek sodyum klorür içeriğine sahiptir. Kardiyak cerrahi hastalarında perioperatif sıvı resüsitasyon stratejisinin klorür içeriğinin post-operatif AKI riskini artırıp artırmadığını değerlendiren LICRA çalışması, klorürden-kısıtlı grupla (dengeli kristalloid + %20 HAS), klorürden-zengin grup (%0.9 salin + %4 HAS) arasında AKI gelişimi açısından anlamlı farklılık gösterememiştir.^​32​

O zaman ne diyelim?

Sepsis, sirozlu hastaların ciddi morbid ve mortal komplikasyonları, HD seansların UF başarısını artırmak, tens asitlerde masif parasentez uygulaması sırasında hemodinamik dengeyi bozmamak, diüretik direnci olanda belki natriüreze katkısı; albüminin acil servislerde de uygulanabileceğine ve bizim de bu hususta bilgi birikimi oluşturmamız gerektiğine dair aklımda kalanlar. “Ne zaman albümin?” açısından akılda kalıcı bir illüstrasyonla burada noktalayalım.