Pediatrik hastalarda toplum kaynaklı pnömoni (TKP) tedavisinde 7-14 günlük antibiyotik tedavisi, yetersiz tedaviden korkularak kabul edilegelmiş ve ciddi bir bilimsel temele dayanmayan bir bilgi.

Konu ile ilgili 1943^​1​ ve 1944’te^​2​ yapılan temel çalışmalarda bile pediyatrik hastalarda TKP’de antibiyotik ile tedavi süresinin 2-4 günde tamamlanabildiği gösterilmiş. Hemen akabinde, 2. dünya savaşı yıllarında yani 1945’te Meads ve ark.^​3​ NEJM’de yayınlanan çalışmalarında 44 hastaya “kesin klinik iyileşme olana ve ateş 12 saat boyunca 37.7 derecenin altında kalana kadar ve sonra iki ila üç gün daha verildi” şeklinde ifade ettikleri bir antibiyotik uygulaması bildirmişler. Hastaların büyük çoğunluğu 3 ila 4 gün içinde iyileşmiş, ancak yazarların yanlışlıkla tedavi başarısızlığı olarak tanımladığı 2 hasta varmış. Klinik semptomların ve ateşin çözülmesinin ötesinde tedaviye devam etme gerekçeleri, yazarın önerdiği gibi bu “tedavi başarısızlıklarını” önleme arzusundan kaynaklanmış.

Tıp tarihçileri, bu yayının, takip eden on yıllar boyunca standart haline gelen TKP için uzun süreli (7-14 gün) tedavi süresinin kanıt temeli gibi göründüğünü öne sürmekteler. Sorun şu ki, yakın zamana kadar TKP için optimal tedavi süresi kanıta dayalı tıpta halen temellendirilmemişti.

Benzer şekilde, pediatrik popülasyonda, sadece antibiyotik süresi değil, aynı zamanda TKP tedavisi için optimal dozlar da çok sayıda güncellemeden geçmiş ve halen araştırılmakta. Acil servise solunum yolu enfeksiyöz semptomları ile gelen 5 yaşından küçük çocuklar, ne akciğer grafisi ne de inflamatuar biyobelirteçler antibiyotik tedavisinden kimin en iyi fayda sağladığını güvenilir bir şekilde ayırt etmediğinden, genellikle antibiyotik alırlar. Bu öngörücü test eksikliği, acil servise TKP belirtileri ile başvuran çocuklara antibiyotik reçete edilmeye devam edileceğini göstermektedir.

Bu nedenlerle optimal antibiyotik dozu ve tedavi süresinin kanıta dayalı olarak temellendirilmesi hem yan etkiler hem de tedavi maliyeti gibi konular açısından önem arz ediyor. CAP-IT^​4​ çalışması da 2021 Mayıs ayında JAMA’da yayınlanan SAFER çalışması gibi bu soruları temellendirmek amacıyla yapılmış.

Çocuklarda TKP ile ilgili genel bilgi için daha önce yazılan bu değerli yazıya da göz atmanızı öneririm.

Araştırma Sorusu

Bir acil servisten, gözlem ünitesinden veya yatırıldıktan en geç 48 saat içinde yataklı servisten taburcu edilen toplum kökenli pnömonisi olan çocuklarda, ayaktan uygulanan günde 35 ila 50 mg/kg oral amoksisilin dozu 70 ila 90 mg’dan daha kötü; antibiyotik tedavisinin yeniden verilmesi ihtiyacı açısından da 3 günlük tedavi 7 günden daha kötü değil midir (non-inferior)?

Metodoloji

CAP-IT çalışması çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 2 x 2 faktöryel bir daha kötü değil (non-inferiority) çalışması. Çalışmaya İngiltere ve İrlanda’da 28 hastane katılmış ve Şubat 2017 ile Nisan 2019 arasında (yani pandemiden hemen önce) çalışmaya alım gerçekleştirilmiş. Son kontrol viziti 21 Mayıs 2019’da tamamlanmış.

Hastalar aşağıdaki 2 x 2 faktöryal yapıya 1:1 şekilde randomize edilmiştir:

• 30-50 mg/kg/gün 3 gün boyunca
• 30-50 mg/kg/gün 7 gün boyunca
• 70-90 mg/kg/gün 3 gün boyunca
• 70-90 mg/kg/gün 7 gün boyunca

Ayrıca kayıt sırasında Streptococcus pneumoniae taşıyıcılığı ve direnci için nazofaringeal sürüntü alınmış. Taburcu olduktan sonra, önceden belirlenmiş zaman noktalarında TKP semptomlarını, yan etkileri, çalışma ilaçlarına uyumu ve çalışma dışı antibiyotik reçetelerini değerlendiren takip verileri toplanmış. 28. günde, Streptococcus pneumoniae için tekrarlanan bir nazofaringeal sürüntü toplanmış.

Birincil Sonlanım

Birincil sonlanım, randomizasyondan sonraki 28 gün içinde hastalara klinik olarak solunum yolu enfeksiyonu için yeniden antibiyotik ile tedavi endikasyonu konulması. Burada “daha kötü olmama” eşik değeri olarak %8’lik fark seçilmiş. Yani gruplar arasında yeniden antibiyotik endikasyonu konulan hasta sayısı %8’den az ise diğerinden daha kötü değil kabul edilmiş.

İkincil Sonlanımlar

• Ebeveyn tarafından bildirilen 9 TKP semptomunun şiddeti/süresi
• Amoksisilin ile ilgili klinik advers olaylar
• Çalışma ilacına uyum
• Nazofaringeal S. Pneumoniae izolatlarında penisiline direnç

Dahil Etme ve Dışlama Kriterleri

Dahil etme kriterleri:

• 6 aydan büyük çocuklar
• Ağırlığı 6-24 kg olan çocuklar
• British Thoracic Society tarafından tanımlandığı şekilde TKP tanısı konması;
  • Ebeveyn/veli önceki 96 saat içinde öksürük bildirmesi
  • 38°C ölçülen ateş veya önceki 48 saat içinde ebeveyn tarafından bildirilen ateş
  • Fokal göğüs belirtileri olmadan nefes darlığı belirtileri
• Hastane acil servisinden, gözlem ünitesinden veya yatan hasta koğuşundan taburcu olurken Amoksisilin monoterapisi ile tedavi

Dışlama kriterleri

• 48 saatten uzun süredir kesintisiz B-laktam antibiyotik tedavisi veya önceki herhangi bir B-laktam dışı tedavi
• Altta yatan ciddi kronik hastalık
• Alerji dahil amoksisilin için herhangi bir kontrendikasyon
• Komplike pnömoni: Sepsis belirtileri, lokal parankimal veya plevral komplikasyonlar

Çalışma Bulguları

814 hasta çalışmaya dahil edilmiş ve 4 ayrı gruba randomize edilmiş. Hastaların %52’si erkek, medyan yaş = 2,5 yıl. Hastaların %73’ü doğrudan acil servisten taburcu edilirken, %27’si <48 saat yatarak tedavi gördükten sonra taburcu olmuş.

Birincil sonlanım: Yeniden antibiyoterapi endikasyonu düşük ve yüksek doz tedavi alanlarda (%12,6’ya karşın %12,4), ve 3 gün ile 7 gün tedavi (her ikisi de %12,5) alanlarda daha kötü olmama şartı rahat rahat sağlamış ve denk bulunmuş diyebiliriz.

İkincil sonlanımlar: Ebeveynler tarafından bildirilen TKP semptomlarının sıklığı ve uzunluğu açısından gruplar arasında anlamlı fark oluşmamış. 3 günlük amoksisiline randomize edilen çocukların, 7 günlük tedavi grubuna kıyasla tedavi tamamlama olasılıkları daha yüksek görülmüş. (%98’e karşı %91). Amoksisilin dozuna veya süresine göre 28. günde pnömokok taşıyıcılığı veya penisiline duyarlılıkta anlamlı fark görülmemiş.

Tartışma

CAP-IT çalışması, randomize, çift kör, çok merkezli bir çalışma olması ve kanıta dayalı bilgi eksikliği olan bir noktada yeni bilgiler sunması açısından önemli bir çalışma olarak öne çıkıyor. Pediatrik TKP hastalarında hem doz hem de tedavi süresini birlikte inceleyen ilk çalışma olması da önemini artırıyor.

Ancak pediatrik hasta grubunda hastalık paterni genellikle miks (bakteriyel, viral vb.) olarak görüldüğü için çalışmaya alınan hastaların bir kısmının non-bakteriyel etkenlerle enfekte olması muhtemel. TKP tanısında kullandıkları kriterler bakteriyel ve viral pnömoni arasında bir ayrım yapmamakta ve bu sonuçları ciddi oranda etkileyebilir.

Birincil ve ikincil sonlanımlarda, ebeveyn tarafından bildirilen semptomlar konusunda hem ölçüm hem de hatırlama noktasında taraflılık olabileceği göze çarpıyor. Çalışmaya sadece hastane yatışı gerekmeyen hastalar dahil edildiği için ciddi pnömoni hastalarındaki tedavi rejimi hakkında da bir bilgi alamıyoruz.

Sonuç olarak, bu çalışma sayesinde ayaktan tedaviye uygun pediatrik TKP hastalarında daha düşük doz ve daha kısa süreli amoksisilin tedavisinin daha uzun ve yüksek dozdan daha kötü olmadığını söyleyebiliyoruz. Ancak çalışmanın ayaktan tedaviye uygun, 6 aydan büyük ve 24 kg’dan küçük çocukları kapsadığını unutmayalım.

Kaynaklar