Merhabalar.

COVID-19 gündemiyle devam ediyoruz. COVID-19’da patofizyoloji teorileri ve hastalık sürecindeki solunumsal bozulmaya göre hastaların sınıflandırılması ve buna göre kritik bakım önerileri ile ilgili bir derleme yapmayı planladım. İlham için arkadaşım A. Oğuzhan Küçük’e teşekkür ederim. İyi okumalar.

Güncel tedavi kılavuzları, SARS-CoV-2 ile enfekte kritik bakım hastalarında ARDS gelişeceği öngörüsüne dayanıyor. COVID-19 hastaları ARDS Berlin Kriterleri tanımına uyuyor olsa da, aslında COVID-19 kendine özgü fenotipi olan spesifik bir hastalık. Yakın zamanlı yayınlar, ciddi COVID-19 hastalarında farklı bir bakış açısı ile vasküler yetmezlik, tromboz ve inflamasyon bozukluklarının bir arada görüldüğü bir tabloyu öne sürüyor.

Ciddi COVID-19’un ARDS ve Sitokin salınım sendromlarından farkı ne?^​1​

• COVID-19’un sebep olduğu solunum tablosu birkaç yönden tipik ARDS’den ayrışıyor.
• COVID-19 hastalarında, hastalığın erken döneminde derin hipoksemi gelişiyor. Buna rağmen, bariz bir solunum yetmezliği nadir.
• Entübe COVID-19 hastalarında pulmoner komplians daha ılımlı düzeyde düşüyor ve böylelikle bu tip hastaların ventilasyonu daha kolay oluyor.
• Zayıf ventile edilen akciğerin hiperperfüzyonu, vazodilatasyona ve hipoksik vazokonstrüksiyonun kaybına bağlanmış.
• Düşük-orta seviyede PEEP ve yüzüstü pozisyonda ventilasyonun faydaları gösterilmiş olmakla birlikte, etkilerinin aslında akciğer iyileşmesinden çok, hemodinamik etkiler sonucu gerçekleştiği öne sürülmüş.
• Tabi yine de COVID-19’un ilerleyen dönemlerinde, bazı hastalarda bu farkın kapandığı, hastanın kliniğinin ARDS ile uyumlu olduğu da bildirilmiş.
• COVID-19 için bildirilen inflamatuvar yanıtın da klasik ARDS veya sitokin salınım sendromları/sitokin fırtınası ile de tutarlı olmadığı bildirilmiş.   
• Qin ve ark., 25 pg/mL (normali 7pg/mL) IL-6 düzeyleri bildirirken, daha ufak COVID-19 çalışmalarında 7 ila 125 pg/mL arası düzeyler bildirilmiş. Bu düzeyler referans değerlere göre yüksek ama ARDS’de beklenen düzeyler bunun onlarca katı.^​2​
• Evet COVID-19 inflamatuvar sitokin artışı ile ilişkili ancak ARDS veya sitokin salınım sendromlarıyla kıyaslandığında bu artış çok daha sınırlı.

COVID-19’da vaskülopati ve inflamasyon bozukluğu hangi mekanizmaya dayanıyor?

Vaskülopati

• Son dönemdeki gözlem ve kanıtlar, COVID-19 patogenezinde vasküler bir hastalık sürecine işaret etmekte. Pulmoner şant oluşumu da, yoğun vazodilatasyon ve endotel fonksiyon bozukluğu ile tutarlılık gösteriyor.
• Caruso D. ve ark. yayınında bildirilen, hastaneye yatırılan hastaların geliş tomografilerinde subsegmental vasküler genişleme gözlenmesi de bu görüşü destekler nitelikte^​3​.
• Bir başka yayında ise, hastaneye yatırılan COVID-19 hastalarının yaklaşık %40’ında artmış solunumsal ölü boşluğun bildirilmiş olması, trombotik mikroanjiopati veya pulmoner emboliden kaynaklanan akciğer vasküler trombozunu düşündürebilir^​4​.

İnflamasyon

• COVID-19’da görülen çoklu organ tutulumu, düşük-derece inflamasyon, lenfopeni, hiperkoagülabilite ve heterojen mikrovasküler yetmezlik bulguları aslında vaskülit gibi sistemik vaskülopatilerin klasik tanımına çok benziyor.
• Bildirilen bulgular, hiperinflamatuvar hasardan ziyade, immunsupresyon, endotel aktivasyonu ve direkt virüs aracılı doku hasarının COVID’in indüklediği organ yetmezliğine aracılık ettiğine işaret ediyor.  Ör. yakın zamanlı bir otopsi çalışmasında böbrek dokusunda renovasküler veya interstisyel inflamasyon görülmemekle birlikte, endotel aktivasyonu, bazı hastalarda nekroz ve bol miktarda virion tespit edildiği bildirilmiş.
• Bildiğimiz üzere, SARS-CoV2 insan hücre yüzeyindeki ACE-2 reseptörlerine bağlanarak hücresel enfeksiyonu başlatıyor.
• Bu bağlanma proinflamatuvar ve antiinflamatuvar moleküller ve proapoptotik mediatörler gibi sitokinlerin düzensiz parakrin sinyalizasyonunu kolaylaştırır. Kemokin aracılı lenfosit kullanımı ve lenfositlerin enfeksiyonu lenfosit apopitozuna, NK ve B-hücre baskılanması ve T-hücre tükenmesine katkıda bulunur. Bu bulgular mortalite ile korelasyon gösteren lenfopeni ile uyumludur.

ACE-2 ve AT-II cephesi

• COVID-19 hastalarında başvuru anında AT-II düzeylerinin normalin 2 katı olduğu gösterilmiş^​5​.
• AT-II endotelyal ACE-2 tarafından vazodilatör ve antiinflamatuvar peptid olan anjiotensine metabolize edilir. Bunun sonucunda, enfeksiyonun erken dönemlerinde, virüsün hücreye girmesinin yol açtığı ACE-2 tüketiminin lokal AT-II konsantrasyonunu arttırması beklenir.
• AT-II’nin bilinen etkileri arasında vazokonstrüksiyon, endotel aktivasyonu ve proiinflamatuvar sitokin salınımı bulunur. Ayrıca AT-II’nin sebep olduğu platelet aktivasyonu da protrombotik bir ortam yaratabilir. AT-II’nin ayrıca güçlü kemotaktik etkileri bulunur ve lenfosit kullanımı ve baskılanmasını hızlandırabilir.
• Dikkate değer bir diğer husus da, inflamasyonun indüklediği tip-1 reseptör ekspresyonundan tip-2’ye kayma sonucu, bazal şartlarda mikrovasküler geçirgeliği arttıran AT-II’nin inflamasyon süresince mikrovasküler geçirgenliği azaltmasıdır.

Bunlar COVID-19 ile ilgili eldeki verilerden varılmış çıkarımlar. Elbette vasküler hasarın tanımlanabilmesi için daha güçlü kanıtlara ihtiyaç duyacağız. Bu girizgahın sonunda gelelim buraya nereden geldiğimize. Bu hücresel ve vasküler teorilerin sonucunda, COVID-19 hastası ne tip bir solunum yetmezliği ile karşımıza çıkabilir? COVID-19’un ana özelliklerinden biri de hipokseminin ciddiyeti ile kıyasla, solunumsal mekaniğin göreceli olarak korunmuş olması. Gattitoni ve ark., COVID-19 pnömonisinde değişik patofizyolojiye sahip, Tip 1 (Tip-L/non-ARDS) ve Tip 2 (Tip-H/ARDS) olmak üzere iki hasta tipinin varlığını öne sürmüş. Peki hastanın solunum yetmezliği hangi sınıfa giriyor? Solunum sistemi kompliansı ve PEEP yanıtı ile bu soruya kesin olmasa da yanıt verilebileceğinden bahsedilmiş.

COVID-19 Klinik Seyrinde Hasta Tipleri (Gattinoni et al.)^​6​

Tip 1 : İzole viral pnömoni ile normale yakın komplians (L-Tipi) – COVID-19 pnömonisi erken başvurursa bu şekilde görülüyor.

• Normalde, solunum sistemi kompliansı 50 ml/cmH2O civarlarındadır. Solunum sistemi kompliansı bu değerin altında veya üstünde olan hastalar, benzer derecede hipoksemiye maruz kalır.
• Bu hastalarda, ciddi hipoksemi, > 50 ml/cmH2O solunum sistemi kompliansı ile birliktedir.
• Akciğer gaz hacmi yüksek, düzelebilirlik minimal, hipoksemi muhtemelen hipoksik pulmoner vazokonstrüksiyonun kaybı ve pulmoner kan akımı regülasyonunun bozulmasına bağlı.
• Dolayısıyla, ciddi hipoksemi öncelikle ventilasyon/perfüzyon (V_a/Q) uyumsuzluğuna bağlı.
• Yüksek PEEP ve prone pozisyon kollabe bölgeleri destekleyerek oksijenasyonu iyileştirmiyor fakat pulmoner perfüzyonu düzelterek ventilasyon/perfüzyon ilişkisini iyileştiriyor.
• Bu hastalardaki Toraks BT’lerde belirgin olarak iyileşen bölgelerin olmadığı ancak sağdan sola venöz karışımın yaklaşık %50 olduğu bildirilmiş.

Diğer bir deyişle : L (Low) Tipi Pnömoni

• Hipoksemi var CO2 klirensi korunmuş (Tip 1 solunum yetmezliği)
• Düşük elastisite => Normale yakın komplians; akciğerlerdeki gaz miktarının da normal düzeylerde olduğunu gösteriyor.
• Düşük ventilasyon/perfüzyon (VA/Q) oranı : Muhtemelen perfüzyon regülasyon ve hipoksik vazokonstrüksiyon kaybına bağlı.
• Düşük Akciğer kütlesi : Toraks BT’de sadece öncelikle subplevral ve fissürler arası yerleşimli buzlu cam dansiteleri mevcuttur. Bunun sonucu, akciğer kütlesinde fazla artış beklenmez.
• Düşük iyileşebilirlik : Havalanmayan bölge az olduğu için, PEEP ve prone pozisyona yanıt zayıf^​7​.

Bu hasta grubu için hipotez şu şekilde: Viral enfeksiyon özellikle akciğer yapılarının stres ve gerilmenin yoğun olduğu, değişik elastik özelliklere sahip arayüzlerinde ılımlı düzeyde lokal subplevral ödeme yol açıyor (buzlu cam lezyonları). Vazopleji ciddi hipoksemiden sorumlu. Hipoksemiye normal yanıt, öncelikle tidal hacmi arttırarak dakika solunum sayısını arttırmak ancak bu da negatif intratorasik inspiratuvar basınçta artışa yol açıyor. Bu hastalarda hipoksemiden başka, tanımlanmamış başka faktörler solunumsal güdüyü arttırıyor. Kompliansın normale yakın olması, bazı hastalarda neden dispne görülmediğini de açıklıyor (çünkü hasta hacmen alması gereken havayı inhale edebiliyor). 

Tip 2 : Azalmış Pulmoner Komplians – COVID-19 pnömonisi ilerlediğinde bu şekilde görülüyor.

• Yoğun bakıma alınan COVID-19 hastalarının %20-30’unda ciddi hipokseminin, <40 ml/cmH2O komplians değerleriyle ilişkili olduğu bildirilmiş. ARDS kliniğinde olduğunu söylemek yanlış olmaz.
• Düşük komplians hastalığın doğal seyrinde görülebilmekle birlikte, hasarın ciddiyetinin başlangıçtaki solunumsal yönetimin bir sonucu olabileceğini de gözardı etmemek gerekli.
• Bu hipoksemik hastaların bazıları yoğun bakıma devir edilmeden önce CPAP veya non-invaziv ventilasyon almakta ve YBÜ’ye geldiklerinde çok yüksek solunumsal güdü, şiddetli inspiryum eforu ve intratorasik basınç negatifliklerinde artış görülebilmekte.
• Bu sebeple, bu hastalarda viral pnömoniye ek olarak, ventilatörün indüklediği akciğer hasarı gelişmiş olması da muhtemeldir.

Diğer bir deyişle : H (High) Tipi Pnömoni

• Yüksek elastisite : Gaz hacmi düşük. Artmış elastisitenin nedeni akciğer ödemi gelişmiş olması. Bu aynı zamanda düşük komplians demek. Hipoksemi var ve CO2 klirensi korunmuş veya bozulmuş olabilir.
• Yüksek sağdan-sola şant : artmış ödem ve üst üste gelen basınca bağlı meydana gelen havalanmayan akciğer dokusunu perfüze eden kardiyak outputa bağlıdır.
• Yüksek akciğer kütlesi : ARDS’nin ciddiyeti arttıkça akciğer kitlesinde belirgin artış görülmekte.
• Yüksek iyileşebilirlik : Ciddi ARDS’de havalanmayan doku miktarında artış, artmış iyileşebilirlik ile ilişkili (PEEP ve prone pozisyondan fayda görür).

Hastalığın Tip-1’den Tip-2’ye geçişi nasıl oluyor?

L tipi hastaların (tip-1) bir süre bu şekilde seyrettikten sonra gidebileceği 2 yol var : ya iyiye gidecekler; ya da hastalığın ciddiyetinin sonuçlarının yanı sıra, spontan solunumdaki artmış tidal volümün sebep olduğu artmış intratorasik basıncın verdiği zarar sonucu H-tipine (tip-2) ilerleyecekler. Artmış negatif intratorasik basınç ve akciğer geçirgenliğinde artış interstisyel akciğer ödemi ile sonuçlanıyor. Bu fenomene, hastanın kendi spontan solunumu sonucu geliştiğinden, hastanın kendisine verdiği akciğer hasarı olarak geçiyor (P-SILI). Zaman içerisinde, artmış ödem akciğer kütlesini, üstüste gelen basıncı ve dependan atelektazileri arttırıyor. Akciğer ödemi belirli bir düzeye ulaştığında, akciğerdeki gaz hacmi azalıyor ve mevcut inspiratuvar basınca karşılık gelen tidal hacim azalıyor. Bu evrede, dispne gelişiyor ve sırasıyla P-SILI’ye gidişe yol açıyor. Yukarıda da belirttiğimiz gibi, L-tipinden H-tipine ilerleyiş COVID-19 pnömonisinin ilerlemesine bağlı olabileceği gibi, yüksek stresli ventilasyona da dayandırılabilir.

Yukarıdaki farklı hasta tipi özelliklere dayanarak, Tip-L ve Tip-H hastaları için tedavilerin farklı olması gerektiğini öngörebiliriz. Tedavi önerileri COVID-19 pandemisi süresince tedavi edilen hastalar üzerinde yapılan gözlemler sonucu geliştirilmiş. Yani otör önerisi düzeyinde diyebiliriz. Buna göre;

Gattinoni et al. Önerileri :

YBÜ öncesi, entübe olmamış hastada

• İlk hedefimiz, FiO2’yi arttırarak hipoksemiyi düzeltmek olmalıdır. Özellikle L-tipi (tip 1) hasta, nefes darlığı şiddetlenmediyse bu tedaviye iyi yanıt verir.  
• Acil serviste entübe etmediğimiz solunum sıkıntılı hastalara genellikle non-invaziv ventilasyon uyguluyoruz. Bu hastaların takibinde, acil servis şartlarında inspiratuvar özefagus basınç dalgalanmalarını ölçemeyebileceğimizden; solunum güdüsü ve inspiratuvar eforu iyi takip etmek gerekiyor. Solunum sıkıntısı devam ediyorsa, oluşacak akciğer hasarı sonucu, tip-1 hasta tipinden tip-2’ye kaymayı önlemek için hasta entübe edilmelidir.
• Eğer bu hastalarda inspiratuvar özefagus basınç dalgalanmalarını takip edebiliyorsak, 15 mmHg’nin üzerine çıkan özefagus basınç dalgalanmalarında akciğer hasar riskinin artacağını ve hastanın entübe edilmesi gerektiğini söyleyebiliriz.

Yoğun bakımda, entübe hastada

Tidal Volüm

• Tip 1 hastalarda 6 ml/kg’dan yüksek hacimde 15-20/dk hızında solutulsa bile düşük komplians/yüksek sürücü basınç (Pplato-PEEP) şartını sağlamadıkları için bundan zarar görmez. 7-8 ml/kg düzeyindeki tidal volüm sıklıkla dispneyi azaltır ve muhtemel reabsorbsiyon atelektazisi ve hiperkapni ile hipoventilasyonu önleyebilir.
• Tip 2 hastalarda ise, düşük tidal volüm uygulanması öneriliyor.

PEEP

• Daha yüksek düzeyler pulmoner kompliansı azaltıp sağ kalp fonksiyonunu etkileyebileceğinden, tip 1 hastada PEEP düzeyleri 8-10 cmH2O ile sınırlandırılmalıdır.
• Tip 2 hastaların toplam gaz hacmi azalmış, akciğer ağırlığı ve ödemi artmıştır. Bu durum hastalığın seyri dolayısıyla gelişebileceği gibi, entübasyon öncesi süreçteki akciğer hasarına bağlı da gelişmiş olabilir.  Bu hastalarda, PEEP dikkatli bir şekilde 14-15 cmH2O düzeyine kadar arttırılabilir. PEEP arttırılırken SvO2’de düşüş gözlenmesi kardiyak outputun yetersiz olduğunu ve bu hastanın yüksek PEEP düzeyinden fayda görmeyeceğini gösterir.

Şant Tespiti

• Pulmoner gaz değişimi etkinliğini en iyi etCO2/PaCO2 oranını kullanarak anlayabiliriz. Oranın <1 olması şant ve ölü boşluğun arttığını gösterir.

Prone Pozisyon

• Tip 2 hastalarda, prone pozisyonu, ciddi ARDS’li hastalarda olduğu gibi, uzun dönemli olarak kullanılmalı.
• Ancak tip 1 hastalarda, yukarıda da bahsettiğimiz gibi, kollabe alanların açılmasından ziyade, pulmoner kan akımının yeniden dağılımını sağlamak için kurtarma manevrası olarak kullanılması düşünülmeli. Akciğer kompliansı yüksek olan hastalarda uzun süreli prone/supin dönüşümlü siklusun hastalara faydası çok kısıtlı olmakla birlikte personelde de stres ve yorgunluğa yol açacaktır.

Mikrotromboz ve D-dimer düzeyleri

• Bu hastalıkta, tromboz ve ilişkili iskemik olaylar çok yaygın olarak görülüyor. Koagülasyon parametrelerinin, özellikle d-dimer düzeylerinin her iki tip hastada günlük olarak takip edilmesi, ve bu hastaların endikasyon dahilinde antikoagüle edilmeleri önerilmekte.

Özetle

Tip 1 hastalarda :

• Pulmoner kompliansları yüksek olan hastalarda PEEP düzeyleri daha düşük tutulmalı.
• Tidal volüm eşiği 6 ml/kg ile sınırlandırılmamalı (Komplians yüksek, tolere edebilir).
• Solunum hızı 20/dk’yı geçmemeli.

Tip 2 hastalar için önerilen ise :

• Ciddi ARDS için verilen standart tedavi uygulanmalı (Düşük tidal volüm, prone pozisyon, göreceli yüksek PEEP).

Kaynaklar