Yarım asırdan fazla süredir kullandığımız Warfarin (Coumadin®)’in kanama riskinin yüksek oluşu ve takip zorluğu nedeniyle, bilim insanları aynı işi daha az riskle yapabilecek ve takip gerektirmeyecek yeni moleküllerin arayışına girmiş ve 2010 yılında tıp dünyasına giriş yapan DOAKların popülaritesi gitgide arttırmıştır. Bu grubun ilk ilacı Dabigatran (Pradaxa®) olup direkt trombin inhibitörüdür. Daha sonra ise direkt faktör Xa inhibitörleri olan Rivaroxaban (Xarelto®), Apixaban (Eliquis®), Edoxaban (Lıxıana®) ve Betrixaban (Bevyxxa®) kullanıma girmiştir. Bu ilaçların, non-valvuler AF’de inme ve sistemik embolinin önlenmesi, venöz tromboembolinin önlenmesi ve tedavisi, kronik koroner veya periferik arter hastalığı olanlarda arteriyel iskemiden ikincil korunma endikasyonlarında kullanımı FDA tarafından onaylanmıştır.

DOAKlar için öne sürülen iki önemli avantaj majör kanama riskinin düşük olması ve cerrahi öncesi ilaç yönetimlerinin basit olmasıydı; ancak yaygın kullanımlarıyla birlikte durumun bu kadar da mükemmel olmadığı görülmüş oldu. DOAK kullanan hastaların %2.1 ila 3.6 kadarında majör kanama bildirilmesi ve yine bu hastalarda ortaya çıkan ivedi cerrahi girişim endikasyonları bu ilaçların etkisini acil geri döndürebilecek ajanlara ihtiyaç doğurdu ve iki antidot geliştirildi. Bunlardan ilki dabigatranın antidotu olan İdarucizumab (Praxbind®), diğeri ise apixaban ve rivaroxaban antidotu olan Andexanet alfa (Andexxa®)’dır. Ayrıca bu amaçla Protrombin Kompleks Konsantresi (PCC) (Kaskadil®),  Aktive Protrombin Kompleks Konsantresi (APCC) (FEIBA®) gibi nonspesifik prohemoastatik ajanlarda kullanılmaktaydı. Ancak geri döndürücü bu ajanlara ulaşımın zor olması, maliyetleri, kullanım sonrası oluşacak tromboz riskleri, farklı geri döndürme stratejilerini karşılaştıran verilerin olmayışı gibi birçok kafa karıştırıcı neden bu konuda hekim tarafından uygun yönetimin sağlanmasını zorlaştırıyordu.

Bu yazı, Antikoagulasyon Forumunun Amerikan Hematoloji Dergisinde yayınladığı DOAK geri döndürülmesi için önerilen klinik uygulama kılavuzundan bahsetmektedir (1). Derleme hazırlanırken çeşitli klinik sorular (S) sorulmuş, bu sorulara mevcut literatür eşliğinde yanıt aranmış ve kılavuz önermeler (KÖ) yapılmıştır. Bu klinik sorular ve önermeler şöyledir:

S1: DOAK ilişkili kanamaların yönetiminde geri döndürücü ajanları ne zaman kullanalım?

K.Ö1: DOAK ilişkili majör kanaması olan tüm hastalara destek tedavi önerilir. Geri döndürücü ajanların kullanımı ise hayati tehdit eden, kritik bir organ kanaması varsa veya kanama maksimum destek tedavi ile durdurulamıyor ve hastada plazma DOAK seviyesinin belirgin yüksek olduğu düşünülüyorsa verilmelidir.

S2: Dabigatran ilişkili kanamaların yönetiminde geri döndürücü ajanlar nasıl kullanılmalıdır?

K.Ö2: Geri döndürücü ajan gerektiren (K.Ö1) dabigatran ilişkili kanamalarda 5 g IV idarucizumab önerilir. Eğer idarucizumab yoksa APCC 50 U/kg IV önerilir.

S3: Faktör Xa inhibitörü ilişkili kanamaların yönetiminde geri döndürücü ajanlar nasıl kullanılmalıdır?

K.Ö3: Geri döndürücü ajan gerektiren (K.Ö1) rivaroxaban ve apixaban ilişkili kanamalarda FDA önerisi:

• En son alınan doz rivaroxaban için ≤10 mg, apixaban için ≤ 5 mg veya alımın üzerinden ≥ 8 saat geçtiyse düşük dozda (30 mg/dk hızda 400 mg IV bolus, takiben 120 dk boyunca 4 mg/dk dozda infuzyon) andexanet alfa verilmesi önerilir.
• En son alınan doz son 8 saat içerisinde ve rivaroxaban için >10 mg, apixaban için > 5 mg ise yüksek dozda (30 mg/dk hızda 800 mg IV bolus, takiben 120 dk boyunca 8 mg/dk dozda infuzyon) andexanet alfa verilmesi önerilir.
• Andexanet alfa yoksa her iki durumda da 2000 U 4 faktör PCC verilmesi önerilmektedir.

Geri döndürücü ajan gerektiren (K.Ö1) edoxaban ve betrixaban ilişkili kanamalarda kılavuzun önerisi  (FDA önerisi olmaksızın):

• Yüksek dozda (30 mg/dk hızda 800 mg IV bolus, takiben 120 dk boyunca 8 mg/dk dozda infuzyon) andexanet alfa veya 2000 U 4 faktör PCC verilmesidir.

S4: İnvazif girişim öncesi geri döndürücü ajanları ne zaman kullanalım?

K.Ö4: İnvazif girişim gereken DOAK kullanan hastalarda geri döndürücü ajanların kullanımı hasta antikoagule iken işlem güvenli şekilde gerçekleştirilemeyecekse, işlem ertelenemeyecekse ve hastada plazma DOAK seviyesinin belirgin yüksek olduğu düşünülüyorsa verilmelidir.

S5: Dabigatran kullanan hastalarda invazif girişim öncesi geri döndürücü ajanlar nasıl kullanılmalıdır?

K.Ö5: Dabigatran kullanan hastalarda acil invazif girişimler öncesi geri döndürücü ajan gerektiren (K.Ö4) bir durum varsa 5 g IV idarucizumab önerilir. Eğer idarucizumab yoksa APCC 50 U/kg IV önerilir.

S6: Faktör Xa inhibitörü kullanan hastalarda invazif girişim öncesi geri döndürücü ajanlar nasıl kullanılmalıdır?

K.Ö6: Faktör Xa inhibitörü kullanan hastalarda acil invazif girişimler öncesi geri döndürücü ajan gerektiren (K.Ö4) bir durum varsa majör kanamalar için olan dozda (K.Ö3) andexanet alfa verilmesi önerilir. Andexanet alfa yoksa 2000 U 4 faktör PCC verilmesi önerilmektedir.

S7: Geri döndürücü ajanlar kanamanın eşlik etmediği DOAK overdozu olan hastalarda endike midir?

K.Ö7: Kanamanın eşlik etmediği DOAK overdozu olan hastalarda geri döndürücü ajanların rutin kullanımı önerilmez.

S8: Geri döndürücü ajanlar DOAK kullanan ve travma ile başvuran, kanamanın eşlik etmediği hastalarda endike midir?

K.Ö8: DOAK kullanan ve travma ile başvuran, kanamanın eşlik etmediği hastalarda geri döndürücü ajanların rutin kullanımı önerilmez.

Tüm bu söylenenlerin özeti olarak DOAK ların geri döndürülmesi ile ilişkili kılavuzun algoritması aşağıda verilmiştir.

Türkiye’de kullanılan DOAKlar: Dabigatran (Pradaxa®), Rivaroxaban (Xarelto®), Apixaban (Eliquis®), Edoxaban (Lıxıana®)

Türkiye’de kullanılan geri dönüştürücüler ve maliyetleri: İdarucizumab (Praxbind®): 9171.91 TL

Konsantresi (PCC) (Kaskadil® 250 IU Flakon): 721.59TL

Aktive Protrombin Kompleks Konsantresi (APCC) (FEIBA® 500 U): 2863.41 TL