İntrakraniyal Kanamada Antikoagülanların Geri Döndürülmesi

Özet Hikaye ve Fizik Muayene

Tıbbi geçmişinde hipertansiyon, diabetes mellitus ve atriyal fibrilasyon hikayesi olan 65 yaşında bir erkek hasta, mekanik kökenli düşme sonrasında posterior scalpta hematom ve bozulmuş mental durumla Acil Servise getiriliyor. Hastanın ailesi, hastanın gelmeden 4 saat önce apixaban ilacının son dozunu aldığını ifade ediyor. Fizik muayenede GKS: 13, kan basıncı 175/99 mmHg ve pupiller anizokorik. Hastanın beyin BT’sinde, orta hat şifti ve unkal herniasyonu olan sol taraflı subdural hematom görülüyor.

Beyin BT: Sol serebral konveksite akut subdural hematom, orta hat şiftine ve unkal herniasyonuna yol açmış. (Case courtesy of Dr Andrew Dixon, Radiopaedia.org. From the case rID: 32395)

Nikardipin infüzyonu başlatılıyor ve yatak başı yükseltiliyor. Hastanede Andexanet Alfa mevcut değil. Bu yüzden 4 faktörlü PCC uygulanıyor. Hasta, kraniyotomi ve hematom boşaltılması amacıyla Beyin Cerrahisi tarafından acil operasyona alınıyor.

İntrakraniyal Kanamada Antikoagülanların Geri Döndürülmesi Algoritması

blank
Resmi büyütmek için üzerine tıklayın.

Tüm Ajanlar

Antikoagülasyonun durdurulması tüm ajanlar için gereklidir. Hastalar anti-hipertansif infüzyonlar da dahil olmak üzere, kan basıncı kontrolüne ihtiyaç duyabilirler (hedef SKB <140). Serebral venöz tromboz ile ilişkili intrakraniyal kanama için geri döndürmeden kaçının. Eşzamanlı yaşamı tehdit eden iskemi, tromboz veya şiddetli DIK’i olan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanın.

K Vitamini Antagonistleri (Örn. warfarin)

Başlangıç Dozu

Sabit başlangıç dozu olarak 1500 ila 2000 ünite 4 faktörlü PCC uygulanabilir. İnfüzyonun tamamlanmasından 15 dakika sonra INR ölçümüne göre tekrar dozlama uygulanır. Varsa yerel kurum yönergelerini izleyin.

Takip ve Tekrar Dozu

K vitamini: 12. saatte INR ≥1.4 ise 5

4F-PCC: INR’ye göre tekrar PCC uygulaması düşünülebilir, ancak DIK riski ve trombotik risk artar. Eğer INR ≥1.4’te 6 kalırsa FFP ile daha fazla düzeltilmesi önerilir.

Direkt Faktör Xa İnhibitörleri (örn. rivaroxaban, apixaban)

Aktif kömür, apixaban 7 için 6 saate kadar ve rivaroxaban 8 için 8 saate kadar etkili olabilir.

*Andexanet alfa Uygulaması 9,10

  • Düşük doz: rivaroxaban <10mg, apixaban <5mg, edoxaban <30mg veya son doz sonrasında 8 veya daha fazla saat geçmesi
  • Yüksek doz: Yukarıdaki sınırlardan yüksekse veya doz/zaman bilinmiyorsa

Pentasakkaritler (örn. fondaparinux)

Yüksek doz Andexanet alfa dozajını uygulayın. 12

Direkt Trombin inhibitörleri (örn. dabigatran)

Takip ve Tekrar Dozu

Tedavi sonrasında belirgin kanama devam ediyorsa, idarucizumab dozunu tekrarlamayı ve/veya hemodiyaliz uygulamayı düşünün.

Alternatif Tedaviler

Eğer idarucizumab yoksa, aPCC (50-80 ünite/kg) , 4F-PCC veya 3F-PCC (50 ünite/kg) tercih sırasına göre kullanılabilir.

Anfraksiyone Heparin

Doz

Kaç ünite Heparin olduğu, tahmini aktif ajana göre belirlenir (yarı ömrü 1-2 saat)

  • Protamine sülfat 1mg/100 ünite IV, maksimum doz 50 mg
  • Alternatif olarak, 25-50 mg sabit doz uygulanabilir.

Takip ve Tekrar Dozu

Eğer aPTT dirençli olarak yüksekse, 0,5 mg/100 ünite tekrarla

Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin 13

Uygulama sonrasında 2-5 yarı ömür kadar zaman geçmişse, geri döndürme endikasyonu yoktur:

  • Enoxaparin ortalama yarı ömrü: 4-5 saat
  • Dalteparin ortalama yarı ömrü: 2,8 saat
  • Nadroparin ortalama yarı ömrü: 3,7 saat

Eğer kanama devam ederse veya renal yetmezlik varsa, .5 mg/1 mg enoxaparin veya .5 mg/100 anti-Xa ünite doz tekrarı.

Acilci.net’in İlgili Bazı Yazıları

Antitrombotik Kullanan Hastalarda Kanama Kontrolü

Varfarin (Coumadin) Dozaşımı


Hikaye, algoritma ve açıklamalar, yazarın özel izniyle Ddxof.com’dan tercüme edilmiştir. (Orijinal Yazı Bağlantısı)

Bu çeviri, Dr. Ekrem Karakaya’nın aziz hatırasına ithaf edilmiştir.


Referanslar

Rehber & Review’lar

  1. Greenberg SM, Ziai WC, Cordonnier C, et al. 2022 guideline for the management of patients with spontaneous intracerebral hemorrhage: a guideline from the american heart association/american stroke association. Stroke. Published online May 17, 2022:101161STR0000000000000407.
  2. Tomaselli GF, Mahaffey KW, Cuker A, et al. 2020 acc expert consensus decision pathway on management of bleeding in patients on oral anticoagulants: a report of the american college of cardiology solution set oversight committee. J Am Coll Cardiol. 2020;76(5):594-622.
  3. Frontera JA, Lewin JJ, Rabinstein AA, et al. Guideline for reversal of antithrombotics in intracranial hemorrhage: a statement for healthcare professionals from the neurocritical care society and society of critical care medicine. Neurocrit Care. 2016;24(1):6-46.
  4.  Freeman, W. David, Weitz, Jeffrey. “Reversal of anticoagulation in intracranial hemorrhage.” UpToDate. (2022) https://www.uptodate.com/contents/reversal-of-anticoagulation-in-intracranial-hemorrhage?search=anticoagulation%20reversal (Accessed on May 26, 2022)

Vitamin K Antagonistleri

  1. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G. Pharmacology and management of the vitamin k antagonists: american college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines(8th edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):160S-198S.
  2. Pabinger I, Brenner B, Kalina U, et al. Prothrombin complex concentrate (Beriplex p/n) for emergency anticoagulation reversal: a prospective multinational clinical trial. J Thromb Haemost. 2008;6(4):622-631.

Direkt Faktör Xa İnhibitörleri

  1. http://packageinserts.bms.com/pi/pi_eliquis.pdf
  2. https://www.bayer.com/sites/default/files/2020-11/xarelto-pm-en.pdf
  3. Demchuk AM, Yue P, Zotova E, et al. Hemostatic efficacy and anti-fxa (Factor xa) reversal with andexanet alfa in intracranial hemorrhage: annexa-4 substudy. Stroke. 2021;52(6):2096-2105.
  4. Cohen AT, Lewis M, Connor A, et al. Thirty-day mortality with andexanet alfa compared with prothrombin complex concentrate therapy for life-threatening direct oral anticoagulant-related bleeding. J Am Coll Emerg Physicians Open. 2022;3(2):e12655.
  5. Scaglione F. New oral anticoagulants: comparative pharmacology with vitamin K antagonists. Clin Pharmacokinet. 2013;52(2):69-82.

Pentasakkaritler (örn. fondaparinux)

  1. Lu G, DeGuzman FR, Hollenbach SJ, et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nat Med. 2013;19(4):446-451.

Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin

  1. Fareed J, Hoppensteadt D, Walenga J, et al. Pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of enoxaparin : implications for clinical practice. Clin Pharmacokinet. 2003;42(12):1043-1057.

Direkt Oral Antikoagulanlar (DOAK)’ın Geri Döndürülmesi: Kılavuz Özeti

blank

Yarım asırdan fazla süredir kullandığımız Warfarin (Coumadin®)’in kanama riskinin yüksek oluşu ve takip zorluğu nedeniyle, bilim insanları aynı işi daha az riskle yapabilecek ve takip gerektirmeyecek yeni moleküllerin arayışına girmiş ve 2010 yılında tıp dünyasına giriş yapan DOAKların popülaritesi gitgide arttırmıştır. Bu grubun ilk ilacı Dabigatran (Pradaxa®) olup direkt trombin inhibitörüdür. Daha sonra ise direkt faktör Xa inhibitörleri olan Rivaroxaban (Xarelto®), Apixaban (Eliquis®), Edoxaban (Lıxıana®) ve Betrixaban (Bevyxxa®) kullanıma girmiştir. Bu ilaçların, non-valvuler AF’de inme ve sistemik embolinin önlenmesi, venöz tromboembolinin önlenmesi ve tedavisi, kronik koroner veya periferik arter hastalığı olanlarda arteriyel iskemiden ikincil korunma endikasyonlarında kullanımı FDA tarafından onaylanmıştır.

DOAKlar için öne sürülen iki önemli avantaj majör kanama riskinin düşük olması ve cerrahi öncesi ilaç yönetimlerinin basit olmasıydı; ancak yaygın kullanımlarıyla birlikte durumun bu kadar da mükemmel olmadığı görülmüş oldu. DOAK kullanan hastaların %2.1 ila 3.6 kadarında majör kanama bildirilmesi ve yine bu hastalarda ortaya çıkan ivedi cerrahi girişim endikasyonları bu ilaçların etkisini acil geri döndürebilecek ajanlara ihtiyaç doğurdu ve iki antidot geliştirildi. Bunlardan ilki dabigatranın antidotu olan İdarucizumab (Praxbind®), diğeri ise apixaban ve rivaroxaban antidotu olan Andexanet alfa (Andexxa®)’dır. Ayrıca bu amaçla Protrombin Kompleks Konsantresi (PCC) (Kaskadil®),  Aktive Protrombin Kompleks Konsantresi (APCC) (FEIBA®) gibi nonspesifik prohemoastatik ajanlarda kullanılmaktaydı. Ancak geri döndürücü bu ajanlara ulaşımın zor olması, maliyetleri, kullanım sonrası oluşacak tromboz riskleri, farklı geri döndürme stratejilerini karşılaştıran verilerin olmayışı gibi birçok kafa karıştırıcı neden bu konuda hekim tarafından uygun yönetimin sağlanmasını zorlaştırıyordu.

Bu yazı, Antikoagulasyon Forumunun Amerikan Hematoloji Dergisinde yayınladığı DOAK geri döndürülmesi için önerilen klinik uygulama kılavuzundan bahsetmektedir (1). Derleme hazırlanırken çeşitli klinik sorular (S) sorulmuş, bu sorulara mevcut literatür eşliğinde yanıt aranmış ve kılavuz önermeler (KÖ) yapılmıştır. Bu klinik sorular ve önermeler şöyledir:

S1: DOAK ilişkili kanamaların yönetiminde geri döndürücü ajanları ne zaman kullanalım?

K.Ö1: DOAK ilişkili majör kanaması olan tüm hastalara destek tedavi önerilir. Geri döndürücü ajanların kullanımı ise hayati tehdit eden, kritik bir organ kanaması varsa veya kanama maksimum destek tedavi ile durdurulamıyor ve hastada plazma DOAK seviyesinin belirgin yüksek olduğu düşünülüyorsa verilmelidir.

S2: Dabigatran ilişkili kanamaların yönetiminde geri döndürücü ajanlar nasıl kullanılmalıdır?

K.Ö2: Geri döndürücü ajan gerektiren (K.Ö1) dabigatran ilişkili kanamalarda 5 g IV idarucizumab önerilir. Eğer idarucizumab yoksa APCC 50 U/kg IV önerilir.

S3: Faktör Xa inhibitörü ilişkili kanamaların yönetiminde geri döndürücü ajanlar nasıl kullanılmalıdır?

K.Ö3: Geri döndürücü ajan gerektiren (K.Ö1) rivaroxaban ve apixaban ilişkili kanamalarda FDA önerisi:

  • En son alınan doz rivaroxaban için ≤10 mg, apixaban için ≤ 5 mg veya alımın üzerinden ≥ 8 saat geçtiyse düşük dozda (30 mg/dk hızda 400 mg IV bolus, takiben 120 dk boyunca 4 mg/dk dozda infuzyon) andexanet alfa verilmesi önerilir.
  • En son alınan doz son 8 saat içerisinde ve rivaroxaban için >10 mg, apixaban için > 5 mg ise yüksek dozda (30 mg/dk hızda 800 mg IV bolus, takiben 120 dk boyunca 8 mg/dk dozda infuzyon) andexanet alfa verilmesi önerilir.
  • Andexanet alfa yoksa her iki durumda da 2000 U 4 faktör PCC verilmesi önerilmektedir.

Geri döndürücü ajan gerektiren (K.Ö1) edoxaban ve betrixaban ilişkili kanamalarda kılavuzun önerisi  (FDA önerisi olmaksızın):

  • Yüksek dozda (30 mg/dk hızda 800 mg IV bolus, takiben 120 dk boyunca 8 mg/dk dozda infuzyon) andexanet alfa veya 2000 U 4 faktör PCC verilmesidir.

S4: İnvazif girişim öncesi geri döndürücü ajanları ne zaman kullanalım?

K.Ö4: İnvazif girişim gereken DOAK kullanan hastalarda geri döndürücü ajanların kullanımı hasta antikoagule iken işlem güvenli şekilde gerçekleştirilemeyecekse, işlem ertelenemeyecekse ve hastada plazma DOAK seviyesinin belirgin yüksek olduğu düşünülüyorsa verilmelidir.

S5: Dabigatran kullanan hastalarda invazif girişim öncesi geri döndürücü ajanlar nasıl kullanılmalıdır?

K.Ö5: Dabigatran kullanan hastalarda acil invazif girişimler öncesi geri döndürücü ajan gerektiren (K.Ö4) bir durum varsa 5 g IV idarucizumab önerilir. Eğer idarucizumab yoksa APCC 50 U/kg IV önerilir.

S6: Faktör Xa inhibitörü kullanan hastalarda invazif girişim öncesi geri döndürücü ajanlar nasıl kullanılmalıdır?

K.Ö6: Faktör Xa inhibitörü kullanan hastalarda acil invazif girişimler öncesi geri döndürücü ajan gerektiren (K.Ö4) bir durum varsa majör kanamalar için olan dozda (K.Ö3) andexanet alfa verilmesi önerilir. Andexanet alfa yoksa 2000 U 4 faktör PCC verilmesi önerilmektedir.

S7: Geri döndürücü ajanlar kanamanın eşlik etmediği DOAK overdozu olan hastalarda endike midir?

K.Ö7: Kanamanın eşlik etmediği DOAK overdozu olan hastalarda geri döndürücü ajanların rutin kullanımı önerilmez.

S8: Geri döndürücü ajanlar DOAK kullanan ve travma ile başvuran, kanamanın eşlik etmediği hastalarda endike midir?

K.Ö8: DOAK kullanan ve travma ile başvuran, kanamanın eşlik etmediği hastalarda geri döndürücü ajanların rutin kullanımı önerilmez.

Tüm bu söylenenlerin özeti olarak DOAK ların geri döndürülmesi ile ilişkili kılavuzun algoritması aşağıda verilmiştir.


blank


blank

Türkiye’de kullanılan DOAKlar: Dabigatran (Pradaxa®), Rivaroxaban (Xarelto®), Apixaban (Eliquis®), Edoxaban (Lıxıana®)

Türkiye’de kullanılan geri dönüştürücüler ve maliyetleri: İdarucizumab (Praxbind®): 9171.91 TL

Konsantresi (PCC) (Kaskadil® 250 IU Flakon): 721.59TL

Aktive Protrombin Kompleks Konsantresi (APCC) (FEIBA® 500 U): 2863.41 TL 

Avrupa 2019 Travma Sonrası Kanama Yönetim Kılavuzu

blank

Merhabalar…

Bu yazımızda sizlerle travma sonrası major kanama ve koagülopati yönetimi ile ilgili bu yıl yayınlanan Avrupa kılavuzu ile ilgili öne çıkan noktaları bir acil tıp uzmanı gözü ile aktarmaya çalışacağım. Yaklaşık 70 sayfalık kılavuzun tam metnine  buradan ulaşabilirsiniz.

İyi okumalar…

Yaralanan hastalar arasında olasılıkla önlenebilir ölümün önde gelen nedeni kontrol edilemeyen  post travmatik kanamadır ve tüm kanamalı travma hastalarının üçte biri hastane kabulü sırasında koagülopati bulguları gösterir. Bu hastalarda benzer yaralanması olan ancak koagülopatisi olmayan hastalara kıyasla daha çok çoklu organ yetmezliği ve ölüm görülmektedir.

Travmatik yaralanma ile ilgili erken akut koagülopatinin:

  • kanamanın tetiklediği şok,
  • doku hasarı ile ilişkili trombomodülinin up regülasyonu,
  • trombin- trombomodülin kompleks oluşumu,
  • antikoagülan ve fibrinolitik yolların aktivasyonunun kombinasyonu ile oluşan çok faktörlü primer bir durum olduğu anlaşılmıştır.

blank

Koagülasyon bozukluğunun ciddiyeti asidemi, hipotermi, dilüsyon, hipoperfüzyon ve koagülasyon faktörlerinin tüketimi ile sonuçlanan çevresel ve terapötik faktörler ile etkilenmektedir. Dahası koagülopati beyin hasarı gibi travma ilişkili faktörler ve yaş, genetik geçmiş, komorbiditeler, inflamasyon ve özellikle oral antikoagülanlar gibi yaralanmadan önce kullanılan ilaçlar ve hastane öncesi sıvı uygulaması gibi durumlarla değişebilmektedir.

Reklam

Bilimsel Kanıt ve Öneri Düzey  Tablosu

blank

Hızlıca değerlendirmek gerekirse:

Grade 1:Tavsiye edilir

Grade 2: Önerilir

Harfler A,B,C bilimsel kanıtın kalitesini göstermektedir.

Başlangıç Resüsitasyonu ve Daha Fazla Kanamanın Önlenmesi

Minimal Geçen Süre

Öneri 1:

  • Ağır yaralı hastaların uygun bir travma merkezine doğrudan transport edilmesi tavsiye edilmektedir (Grade 1B).
  • Kanama kontrolü ve yaralanma arasında geçen sürenin minimalize edilmesi tavsiye edilmektedir (Grade 1A).

Lokal Kanama Yönetimi

Öneri 2:

  • Hayatı tehdit eden kanamanın kısıtlanması için lokal kompresyon tavsiye edilmektedir (Grade 1A).
  • Cerrahi öncesi durumda açık ekstremite yaralanmalarından oluşan hayatı tehdit eden kanamaların durdurulması için ek turnike kullanımı tavsiye edilmektedir (Grade 1B).
  • Cerrahi öncesi durumda şüphelenilen bir pelvik fraktür mevcudiyetinde oluşan hayatı tehdit eden kanamanın kısıtlanması için ilave pelvik kemer kullanımı tavsiye edilmektedir (Grade 1B).

Turnikenin neden olduğu ağrı sıklıkla hastalar tarafından tarif edilmemektedir. Kapalı yaralanma durumunda turnikelerin kullanımı ile ilgili herhangi bir kanıt desteği bulunmamaktadır.

Kanamanın cerrahi kontrolü sağlanıncaya kadar turnikeler yerinde bırakılabilir ancak bu zaman aralığı mümkün olduğunda kısaltılmalıdır. Bir turnikenin uygunsuz veya uzun süre yerleştirilmesi nadir olsal bile sinir paralizisi ve uzuv iskemisi ile sonuçlanabilir. Bazı yayınlar maksimum 2 saatlik bir uygulama süresi önermektedir. Askeri kaynaklardan elde edilen raporlar ekstremitenin hayatta kalması ile birlikte 6 saate kadar yerinde bırakılan turnikelerin yer aldığı vakalar tanımlamaktadır. Çoğu sivil yaralanmadan oluşan kanama lokal bası ile kontrol altına alınabilir ancak kontrol edilemeyen ister künt ister penetran olsun ekstemite yaralanmaları bir turnike ile kontrol edilmelidir.

Pelvis kolaylıkla komprese edilemeyen veya geleneksel cerrahi metodlar ile yönetimi mümkün olmayan ciddi retroperitoneal hematomun yer aldığı çok odaklı bir kanama oluşturabilir.

Doğru yerleştirilmiş pelvik kemer, pelvik halkanın avantajlı bir hemodinamik etki ile birlikte anatomik olarak kapatılmasını sağlamaktadır.

Ventilasyon

Öneri 3:

  • Hipoksemiden sakınılması tavsiye edilir (Grade 1A).
  • Travma hastalarının normoventilasyonu tavsiye edilmektedir (Grade 1B).
  • Yakın zamanda olmasından endişelenilen serebral herniasyon bulgularının mevcudiyetinde hiperventilasyon önerilmektedir (Grade 2C).

Tek taraflı  veya bilateral pupiller dilatasyon veya deserebre postür  yakın zamanda olması beklenen ölüm veya geri dönüşsüz beyin hasarı için yüksek risk göstergeleridir. Hiperventilasyon tedaviler etkili oluncaya kadar zaman kazanmak için bu durumların mevcudiyetinde kullanılabilir.

Reklam

Düşük tidal volüm ve ılımlı PEEP ile birlikte koruyucu ventilasyonun erken kullanımı özellikle akut respiratuar distres sendromu için risk altında olan kanamalı travma hastalarında önerilmektedir.

Tanı ve Kanama Takibi

İlk Değerlendirme

Öneri 4:

  • Hekimin travmatik kanamanın yaygınlığını klinik olarak değerlendirirken, hasta fizyolojisi, anatomik yaralanma paterni, yaralanma mekanizması ve başlangıç resüsitasyonuna hastanın cevabı birlikteliğini kullanması tavsiye edilmektedir (Grade 1C).
  • Hipovolemik şokun derecesinin değerlendirilmesinde şok indeksinin (SI) kullanımı önerilmektedir (Grade 2C).

Kalp hızı veya sistolik kan basıncı gibi izole vital bulguların hipovolemik şokun değerlendirilmesinde güvenilir olmadıkları gösterilmiştir. Özellikle geriatrik popülasyonda tek başına kalp hızının masif transfüzyon ihtiyacını ön göremeyeceği gösterilmiştir.

SI (şok indeks) kalp hızının sistolik kan basıncına oranıdır ve kritik kanamada hastalar için daha iyi bir risk değerlendirme yöntemidir.

Acil Müdahale

Öneri 5:

  • Bariz kanama odağı olan ve hemorajik şok ve şüpheli kanama odağı ile başvuran hastaların acilen bir kanama kontrol prosedürüne girmesi tavsiye edilmektedir (Grade 1C).

İleri Araştırma

Öneri 6:

  • Acil kanama kontrolü gereksinimi olmayan ve kanama odağı tespit edilmemiş hastaların hemen ileri değerlendirme sürecine girmesi tavsiye edilmektedir (Grade 1C).

Görüntüleme

Öneri 7:

  • Gövde travmalı hastalarda serbest sıvının tespit edilmesi için travmada sonografi ile odaklanılmış değerlendirme (FAST) tavsiye edilmektedir (Grade 1C).
  • Potansiyel kanama kaynağı ve yaralanmanın tipinin tanımlanması ve tespiti için kontrastlı tüm vücut BT kullanımı ile birlikte erken görüntüleme tavsiye edilmektedir (Grade 1B).

Hemoglobin

Öneri 8:

  • Başlangıç hemoglobin değerinin düşük olmasının koagülopati ile ilişkili ciddi kanama için bir gösterge olarak değerlendirilmesi tavsiye edilmektedir (Grade 1B).
  • Başlangıç hemoglobin değerinin normal aralıkta olması kanamayı maskeleyebileceğinden, kanama için bir laboratuvar markırı olarak tekrarlayan hemoglobin ölçümlerinin kullanımı tavsiye edilmektedir (Grade 1B).

Serum Laktat ve Baz Defisiti

Öneri 9:

  • Kanamanın yaygınlığı ve şokun monitörize edilmesi ve değerlendirilmesinde duyarlı bir test olarak laktat ve/veya baz defisit ölçümleri tavsiye edilmektedir (Grade 1B).

Laktat tespitinin güvenilirliği travmatik yaralanma alkol alımı ile ilişkili olduğunda daha az olabilir. Etanol mekanizması piruvatın laktata laktat dehidrogenaz aracılığı ile dönüşümünü indükler ve bu da kandaki laktat  seviyesinin artışı ile sonuçlanır. Alkol ile ilişkili travmada, bu yüzden, bazı otörler tarafından etanolün tetiklediği asidozun baz defisitine etki ederek travma hasalarının prognozunu maskelediği ifade edilmesine rağmen baz defisiti laktattan daha iyi bir prognoz göstergesi olabilir.

Laktat seviyelerinin prediktif değerine benzer şekilde ister arteriyel ister periferik venöz kandan elde edilsin başlangıç baz defisiti travmatik hemorajik şoklu hastalarda mortalitenin bağımsız potent bir prediktörü olarak tespit edilmiştir.

Koagülasyon Monitörizasyonu

Öneri 10:

  • Komine bir geleneksel laboratuvar tespiti (protrombin zamanı (PT), platelet sayısı ve Clauss fibrinojen seviyesi) ve/veya odaklanılmış PT/INR ve/veya bir viskoelastik metod (VEM) kullanılarak hemostazın tekrarlayan ve erken monitörizasyonunun rutin pratikte yer alması tavsiye edilmektedir (Grade 1C).
  • Antikoagülan ajanlar ile tedavi edilen ya da tedavi edildiği şüphelenilen hastaların laboratuvar görüntülemesi tavsiye edilmektedir (Grade 1C).

Platelet Fonksiyonu Monitörizasyonu

Öneri 11:

  • Platelet disfonksiyonu şüphelenilen hastalarda standart laboratuvar ve/veya odaklanılmış koagülasyon monitörizasyonuna ek olarak odaklanılmış platelet fonksiyon araçlarının kullanımı tavsiye edilmektedir (Grade 2C).

Doku Oksijenizasyonu

Öneri 12:

  • Beyin hasarı olmaksızın travma sonrası ilk aşamada major kanama durduruluncaya kadar hedef sistolik kan basıncı 80-90 mmHg (ortalama arteriyel basınç 50-60 mmHg) olacak şekilde permisif hipotansiyon tavsiye edilmektedir (Grade 1C).
  • Ciddi travmatik beyin hasarı olan hastalarda (GKS ≤ 8), ortalama arteriyel basıncın ≥ 80 mmHg olması tavsiye edilmektedir (Grade 1C).

Sınırlı Volüm Replasmanı

Öneri 13:

  • Kanama kontrol altına alınıncaya kadar hedef kan basıncına ulaşmak için sınırlı bir volüm replasman stratejisi kullanımı tavsiye edilmektedir (Grade 1B).

Vazöpresörler ve İnotropik Ajanlar

Öneri 14:

  • Hayatı tehdit eden hipotansiyon varlığında hedef arteriyel basınca ulaşmak için sıvılara ek olarak vazopresör uygulaması tavsiye edilmektedir (Grade 1C)
  • Miyokardiyal disfonksiyon mevcudiyetinde bir inotropik ajan infüzyonu tavsiye edilmektedir (Grade 1C).

Sıvı Çeşidi

Öneri 15:

  • Hipotansif kanamalı travma hastasında izotonik kristaloid solüsyonlar kullanılarak sıvı tedavisinin başlanması tavsiye edilmektedir (Grade 1A).
  • Dengeli elektrolit solüsyonlarının kullanımı ve salin solüsyonlarından sakınılması tavsiye edilmektedir (Grade 1B).
  • Ciddi kafa travmalı hastalarda Ringer laktat gibi hipotonik solüsyonlardan sakınılmalıdır (Grade 1B).
  • Hemostaz üzerindeki olumsuz etkileri nedeni ile kolloidlerin kullanımının sınırlandırılması tavsiye edilmektedir (Grade 1C).

Eritrositler

Öneri 16:

  • Hedef hemoglobin olarak 70-90 g/L tavsiye edilmektedir (Grade 1C).

Isı Yönetimi

Öneri 17

  • Koagülasyonu optimize etmek amacı ile, normotermiyi sağlamak ve sürdürmek adına ısı kaybını azaltmak ve hipotermik hastayı ısıtmak için erken uygulamalar tavsiye edilmektedir (Grade 1C).

Kanamanın Hızlı Kontrolü

Hasar Kontrol Cerrahisi

Öneri 18

  • Derin hemorajik şok, devam eden kanama ve koagülopati bulguları olan ağır yaralı hastalarda hasar kontrol cerrahisinin uygulanması tavsiye edilmektedir (Grade 1B).
  • Hasar kontrol yaklaşımını başlatabilecek diğer faktörler hipotermi, asidoz, ulaşılamayan majör anatomik yaralanma, zaman gerektiren prosedür gereksinimi veya abdomen dışında eşlik eden major yaralanmadır (Grade 1C).
  • Yukardaki faktörlerin yokluğunda ve hemodinamik olarak stabil hastada primer definitif cerrahi yönetim tavsiye edilmektedir (Grade 1C).

Pelvik Ring Kapama ve Stabilizasyonu

Öneri 19

  • Pelvik ringte bozulması olan hemorajik şoktaki hastaların derhal pelvik ring kapama ve stabilizasyon sürecine girmeleri tavsiye edilmektedir (Grade 1B).

Packing, Embolizasyon ve Cerrahi

Öneri 20

  • Yeterli pelvik ring stabilizasyonuna rağmen hemodinamik instabilitesi devam eden hastalarda erken cerrahi kanama kontrolü ve/veya pre-peritoneal packing ve/veya anjiografik embolizasyon uygulanması tavsiye edilmektedir (Grade 1B).
  • Uygun kanama kontrol yöntemleri uygulanabilinceye kadar zaman kazanmak için pelvik fraktürlü hastalarda sadece uç durumlarda aortik balon oklüzyonu kullanımının düşünülmesi tavsiye edilmektedir (Grade 2C).

Lokal Hemostatik Yöntemler

Öneri 21

  • Topikal hemostatik ajanların diğer cerrahi yöntemler veya parankimal yaralanmalarla ilgili olarak venöz veya orta şiddetli arteriyel kanama için packing ile birlikte kullanımı tavsiye edilmektedir (Grade 1B).

Kanama ve Koagülopatinin  Başlangıç Yönetimi

Antifibrinolitik Ajanlar

Öneri 22

  • Traneksemik asit kanayan ya da ciddi kanama riskine sahip olan hastalarda mümkün olan en kısa sürede ve yaralanma sonrası ilk 3 saat içinde, 1 g’ lık yükleme dozunun 10 dk’ da infüzyonu sonrası 1g’ lık iv infüzyonuna 8 saatten uzun sürede devam edilecek şekilde tavsiye edilmektedir (Grade 1A)
  • Traneksamik asitin ilk dozunun hastane yolunda uygulanmasını göz önünde bulunduran kanama hastalarının yönetimi için protokoller tavsiye edilmektedir (Grade 1C).
  • Traneksamik asit uygulamasının viskoelastik bir değerlendirme sonucunu beklememesi tavsiye edilmektedir (Grade 1B).

Traneksamik asit bir sentetik lizin anoloğu ve plazminojenin yarışmalı inhibitörüdür. Tüm dokulara yayılır ve plazma yarılanma ömrü 120 dakikadır.

Traneksamik asitin pratiğimizdeki yerini sağlamlaştıran CRASH-2 çalışmasında pediatrik hasta popülasyonunun yer almadığı unutulmamalıdır

Koagülasyon Desteği

Öneri 23

  • Hastane başvurusundan hemen sonra koagülasyonu desteklemek için monitörizasyon ve ölçümlere başlanılması tavsiye edilmelidir (Grade 1B).

Başlangıç Koagülasyon Resüsitasyonu

Öneri 24

Masif hemoraji olması beklenen hastaların başlangıç yönetiminde, aşağıda yer alan iki stratejiden biri tavsiye edilmektedir.

  • TDP veya patojenleri inaktive edilmiş TDP, TDP:RBC oranı en az 1:2 olacak şekilde gerektikçe (Grade 1C).
  • Fibrinojen konsantratı ve RBC (Grade 1C).

Optimal TDP:RBC  oranı ve platelet:RBC oranı halen tartışmalıdır.

TDP transfüzyonu risksiz bir işlem değildir.

  • TACO: Transfüzyonla ilişkili dolaşımsal yüklenme
  • ABO kan grubu uyumsuzluğu
  • İnfeksiyöz hastalıkların geçisi (prion hastalıkları dahil olmak üzere)
  • TRALI: Transfüzyon ile ilişkili akut akciğer hasarı meydana gelebilir.

Daha İleri Hedefe Yönelik Koagülasyon Yönetimi

Hedefe Yönelik Tedavi

Öneri 25

  • Standart laboratuvar koagülasyon değerleri ve/veya VEM rehberliğinde hedefe yönelik bir stratejinin kullanılması ile resusitasyon hedeflerine devam edilmelidir.

Taze Donmuş Plazma Temelli Yönetim

Öneri 26

  • TDP temelli koagülasyon resusitasyon stratejisi kullanılacak ise, TDP’ nin daha ileri kullanımının standart laboratuvar koagülasyon görüntüleme parametreleri rehberliğinde olması tavsiye edilmektedir (PT ve/veya APTT > normalin 1,5 katı ve/ veya bir koagülasyon faktör eksikliğinin viskoelastik kanıtı) (Grade 1C).
  • Major kanaması olmayan hastalarda TDP transfüzyonlarından sakınılması tavsiye edilmektedir (Grade 1B).
  • Hipofibrinojenemi tedavisi için TDP kullanımından sakınılması tavsiye edilmektedir (Grade 1C).

Koagülasyon Faktör Konsantratı Temelli Yönetim

Öneri 27

  • Koagülasyon faktör konsantratlı bir strateji kullanılacak ise faktör konsantratları ile tedavinin standart laboratuvar koagülasyon parametreleri ve/veya fonskiyonel bir koagülasyon faktörü eksikliğinin viskoelastik kanıtı temel alınarak yapılması tavsiye edilmektedir (Grade 1C).
  • Fibrinojen seviyelerinin normal olması şartı ile, VEM kullanılarak gecikmiş koagülasyon başlangıcının kanıtına dayanarak, kanayan hastaya PCC uygulanması önerilmektedir (Grade 2C).
  • FXIII monitörizasyonunun koagülasyon destek algoritmalarında yer alması ve fonksiyonel bir FXIII eksikliği olan kanamalı hastalarda FXIII’ ün ilave edilmesi önerilmektedir (Grade 2C).

Travmatik kanamalı hastalarda fibrinojenin takviye edilmesi seviyesi 1.5 g/L’ nin altına düştüğünde tavsiye edilmektedir.

Fibrinojen Desteği

Öneri 28

  • Majör kanamaya hipofibrinojenemi eşlik ediyorsa fibrinojen konsantratı veya kriyopresipitat ile tedavi tavsiye edilmektedir (fonksiyonel fibrinojen defisitinin viskoelastik bulguları veya plasma Clausss fibrinojen seviyesi ≤ 1.5 g/L) (Grade 1C).
  • Başlangıç fibrinojen desteği olarak 3-4 g önerilmektedir.Bu 15-20 ünite tek donör kriyopresipitata veya 3-4 g fibrinojen konsantratına eşdeğerdir.Tekrarlayam dozşar VEM ve fibrinojen seviyelerinin laboratuvar değerlendirmesi rehberliğinde olmalıdır (Grade 2C).

Plateletler

Öneri 29

  • Platelet sayısının 50×109/L üzerinde olması sağlanacak şekilde platelet uygulanması tavsiye edilmektedir (Grade 1C).
  • Devam eden kanama ve/veya travmatik beyin hasarı olan hastalarda platelet sayısının 100×109/L olarak sağlanması önerilmektedir (Grade 2C).
  • Eğer uygulanırsa,başlangıç dozu olarak 4-8 ünite tekli platelet veya bir paket aferez kullanımı önerilmektedir (Grade 2C).

Kalsiyum

Öneri 30

  • İyonize kalsiyum seviyelerinin monitörize edilmesi ve masif transfüzyon sırasında normal aralıkta olmasının sağlanması tavsiye edilmektedir (Grade 1C).
  • Hipokalsemiyi düzeltmek için kalsiyum klorid uygulanması önerilmektedir (Grade 2C).

Kalisyumun iyonize formunun normal konsantrasyonu 1.1-1.3 mmol/L aralığındadır ve pH’ dan etkilenir. pH’ daki 0.1 birimlik artış, iyonize kalsiyum konsantrasyonunu yaklaşık olarak 0.05 mmol/L düşürür. Kan transfüzyonu alan hastalarda hipokalsemi serum kalsiyumunun sitrat şelasyonundan kaynaklanmaktadır ki her bir ünite RBC ve TDP anti koagülan ve koruyucu olarak yaklaşık 3g sitrat içermektedir.

İyonize kalsiyum seviyelerinin 0.9 mmol/L’den daha düşük veya serum total düzeltilmiş kalsiyum seviyesinin 7.5 mg/dl veya daha az olduğu transfüzyon kaynaklı hipokalsemi hzlı kalsiyum replasmanı gerektririr ve iyonize kalsiyum seviyelerinin 0.8 mmol/L’nin altında olması kardiyak disritmilerle ilişkilidir.

Reklam

İyonize kalsiyum seviyelerinin ölçümü bir kan gazı cihazının yardımı ile kolaylıkla yapılabilir.

Rekombinant Aktive Edilmiş Koagülasyon Faktörü VII

Öneri 31

  • Rekombinant aktive edilmiş koagülasyon faktörü VII’nin ilk basamak tedavi olarak kullanımı tavsiye edilmemektedir (Grade 1B).
  • Geleneksel hemostatik işlemlerin en iyi şekilde kullanımı ve kanamayı kontrol etmek için tüm diğer girişimlere rağmen major kanama ve travmatik koagülopatinin devam ettiği durumda rFVIIa’ nın endikasyon dışı kulanımı önerilmektedir (Grade 2C).

Antitrombotik Ajanların Geri Döndürülmesi

Öneri 32

  • Devam eden kanaması olan hastalarda antitrombotik ajanların etkisinin geri döndürülmesi tavsiye edilmektedir (Grade 1C).
    • VKA’ lar
    • Direkt oral antikoagülanlar – FXa inhibitör
    • Direkt oral antikoagülanlar- Trombin inhibitör
    • Antiplatelet ajanlar

Unutulmamalıdır ki hastalar anti torombotik ilaçları altta yatan trombotik risklerinden dolayı almaktadırlar. Antikoagülanın etkisinin tamamen geri döndürülmesi sadece yaşamı tehdit eden kanamada doğrudur ve uygun tromboprofilaksiye kanama kontrol altına alındıktan sonra en kısa sürede başlanmalıdır.

K Vitamini Bağımlı Oral Antikoagülanların Etkilerinin Geri Döndürülmesi

Öneri 33

  • Kanayan travma hastasında, K vitamini bağımlı oral antikoagülanların etkilerinin acilen geri döndürülmesi PCC ve 5mg i.v. pitomenadionenin (K1 vitamini) erken kullanımı ile birlikte tavsiye edilmektedir (Grade 1A).

Kullanılması önerilen PCC bazı ülkelerde erişimi mümkün olmayan 4 faktörlü PCC’dir. Etki geri döndürüldükten sonra hastaların küçük bir kısmı kanlarından warfarini temizlemek için bir haftadan daha fazla süreye ihtiyaç duyabilirler, bu yüzden ek K vitaminine ihtiyaç duyabileceklerinden sonraki hafta boyunca INR düzenli olarak kontrol edilmelidir.

Reklam

I.V. K vitamininin nadir ve öngörülemez  ancak önemli bir yan etkisi bir immunglobulin E’ den bağımsız bir mekanizma ille 100.000 dozda 3 insidans ile olasılıkla K vitamini solüsyonundaki çözücüye bağlı olarak bir anaflaktifk reaksiyondur ve  bazı vakalarda kardiyak arrest ile sonuçlanır.

Direkt Oral Antikoagülanlar  – faktör Xa inhibitörleri

Öneri 34

  • Apiksaban, endoksaban ve rivaroksaban gibi ilaçlarla tedavi edilen veya tedavi edildiğinden süphelenilen hastalarda oral direkt anti faktör Xa ajanlarının plazma seviyelerinin ölçümü önerilmektedir (Grade 2C).
  • Spesifik ajan için ayarlanan anti-Xa aktivitesinin ölçümü önerilmektedir. Ölçüm olası veya mümkün değil ise, uzman bir hematologdan tavsiye alınması önerilir (Grade 2C).
  • Kanama hayatı tehdit ediyorsa, intravenöz olarak TXA 15mg/kg (veya 1g) uygulanması ve spesifik antidotlar uygun oluncaya kadar PCC (25-50 U/kg) kullanımının düşünülmesi önerilmektedir (Grade 2C).

Direkt Oral Antikoagülanlar  – direkt trombin inhibitörleri

Öneri 35

  • Dabigatran ile tedavi edilen veya tedavi edildiğinden şüphelenilen hastalarda dilüe trombin zamanı kullanılarak dabigatran plazma seviyelerinin ölçümü önerilmektedir (Grade 2C).
  • Ölçüm olası veya mümkün değil ise, dabigatran mevcudiyetinin kalitatif değerlendirmesi için standart trombin zamanının ölçümü önerilmektedir (Grade 2C).
  • Dabigatran alımında kanama hayatı tehdit ediyorsa, idarucizumab (5g intravenöz) (Grade 1B) ile tedavi tavsiye edilirken, TXA 15 mg/kg (veya 1 g) intravenöz ile tedavi önerilmektedir (Grade 2C).

Mayıs 2018’de FDA (US) rivoroksaban ve apiksabanın etkilerinin acilen geri döndürülmesi için bir antidot olarak andexanet alfayı onaylasa da böyle bir onay European Medicines Agency’ de (EMA) bulunmamaktadır.

Antiplatelet Ajanlar

Öneri 36

  • Anti platelet ajanlar (APA) ile tedavi edilen devam eden kanaması olan hastalarda platelet disfonksiyonu dokümante edildi ise platelet konsantratları ile tedavi önerilmektedir (Grade 2C).
  • APA ile tedavi edilen ve cerrahi sürecine girecek intrakraniyal kanama hastalarında plateletlerin uygulanması önerilmektedir (Grade 2B).
  • APA ile tedavi edilen ve cerrahi sürecine girmeyeecek olan intrakraniyal kanama hastalarında plateletlerin uygulanmasından sakınılmalıdır (Grade2B).
  • Plateler inhibe edici ilaçlarla tedavi edilen hastalarda veya von- Willebrand hastalığında desmopresin (0.3 mcg/kg) kullanımının düşünülmesi önerilmektedir (Grade 2C).

Desmopresinin aspirin ve klopidogrel kullanan hastalarda platelet fonskiyonunu arttırdığı gösterilmiştir. Desmopresinin tikagrelor tarafından oluşturulan platelet agreagasyon inhibisyonu üzerine etkisi yoktur.

Tromboprofilaksi

Öneri 37

  • Hasta immobil ve kanama riski var ise intermitant pnomotik kompresyon (IPK) ile birlikte erken mekanik tromboprofilaksi tavsiye edilmektedir (Grade 1C).
  • Hasta mobil olmadıkça kanama kontrol altına alındıktan sonra 24 saat içinde farmakolojik ve IPK tromboprofilaksinin kombine uygulanması tavsiye edilmektedir (Grade 1B).
  • Tromboprofilaksi için dereceli kompresyon çoraplarının kullanımı tavsiye edilmemektedir (Grade 1C).
  • Tromboprofilaksi için inferior vena cava filtrelerinin rutin kullanımı önerilmemektedir (Grade 1C).

Son Söz

Travma hastası her zamanki karmaşıklığını, zorluğunu adeta bir bulmaca gibi önümüze koymaya devam ediyor.  Yukarıda bahsi geçen viskoleastik metodlar gibi tekniklerin tüm sağlık kuruluşlarında olmaması, yıllardır uygulanan transfüzyon oranlarınn hala kesin bir sonuca ulaşamaması ve belki de değişkenlikte sınır tanımayan hasta dinamikleri için böyle bir oran sonucuna ulaşılamayacak olması, piyasaya yeni çıkan ilaçların yaptığı kanamalar konusunda kesin kanıta ulaşamamış olmak travma hastası yönetiminde temel zorluklar olarak karşımıza çıkıyor…

Teşekkür ederim…İyi nöbetler…

Farklı Klinik Durumlarda Varfarin (Kumadin) İntoksikasyonu Tedavisi

blank

Varfarin (Kumadin) dozaşımı ve intoksikasyonuna yönelik daha önce de bazı yazılarımız olmuştu. Bu yazılara aşağıdaki linklerden ulaşabilirsiniz. Bu yazıda ise özel klinik durumlarda tedavi yaklaşımı algoritmalarını özetleyip günlük kullanım için sizlere bir liste sunmaya çalışacağız.

Varfarin kullanan hastalarda kanama için risk faktörleri

  • İleri yaş (>60, >65, >75, ya da >80)
  • Kadın
  • Geçirilmiş inme İKK
  • INR terapötik aralıktayken geçirilmiş herhangi bir ciddi kanama
  • Diabetes mellitus
  • Hipertansiyon
  • KC Bozuklukları
  • Renal disfonksiyon
  • Malignite
  • Anemi
  • Kötü ilaç ya da takip uyumu
  • Kanama bozuklukları
  • Beraber aspirin, NSAID, antiplatelet, antibiyotik, amiodarone, statin, fibrat kullanmak
  • INR kontrolünün bozuk olması
  • Tedavi öncesinde INR’nin >1.2 olması

Herhangi bir sebeple varfarin kullanan ve acil servisimize kanama ile açıklanabilecek herhangi bir semptom ile başvuran her hastada, ayrıca başka bir sebeple başvurmuş, tedavi edilmiş ve taburcu etmeyi düşündüğümüz hastalarda, yukarıdaki risk faktörlerinin olup olmadığını değerlendirmeliyiz. Eğer risk faktörü kanama yönünden incelemelerimizi arttırmalı, gözlem süresini uzatmalı ve taburculuk sonra dönme önerilerini daha kuvvetle dile getirmeliyiz.1

 

Supraterapötik INR sebepleri

blankNormal tedavi altında ve takipteki hastalarda INR’nin >= 6 olması ile en ilişkili komorbiditeler aşağıdaki gibidir:

  • Diyare  – Odds ratio (OR) 12.8
  • Ateş – OR 2.9
  • Anstabil DKKY – OR 3.0
  • Stabil KCFT bozukluğu – OR 2.8
  • Stabil KKY – OR 1.6

 

 

 

Herhangi başka bir sebeple acilimize başvurmuş, tedavi edilmiş ve taburcu etmeyi düşündüğümüz varfarin kullanan hastalarda ishal varsa bir kez daha düşünün. Bu hastaların INR’sinin normal düzeylerin üstüne çıkma ihtimali 12 kat daha fazladır. Ateş, KKY, KCFT bozan hastalıklar gibi durumlarda INR’nin yükselebileceğini unutmayın.

 

Kanama öngördürücü risk skorları

blankEn az 3 yıl tecrübesi olan hekimin öngörüsünden daha üstün değiller

  • ATRIA
  • HAS-BLED
  • OBRI
  • HEMORR2HAGES

Hepsi daha önce verilen risk faktörlerini içeriyor.

Bu risk faktörlerini azaltmak en önemli kanama önleyici yaklaşım.

Şimdi farklı senaryolarda tedavi seçeneklerini sıralayalım:

 

Hayatı Tehdit Edici Kanama

  • Varfarin stoplanır.
  • K Vitamini: 10 mg yavaş IV infüzyon (20-60 dk). Lab sonuçlarını beklemeye gerek yok.
    • Antikoagülasyon şartsa heparin verilir.
    • INR hala yüksekse K vitamini 12 saat arayla tekrarlanır.
    • Pıhtılaşma faktörlerini düzeltmesi 4-6 saat sürer.
    • IM asla verilmez.
  • Ciddi kanaması olan ve INR >2 hastalarda: TDP yerine 4-faktörlü aktive olmayan PCC’ler önerilir.
    • Sebebi benzer etkinlik ve daha düşük advers etki insidansına ship olmaları.
    • Doz hastanın kilosu ve geliş INR’sine göre yapılır.
    • INR >6 için klasik doz 50 ünite/kg
  • Takip: PCC bittikten 30 dk sonra PT/INR bakılır. Kanama şiddetine göre aynı aralıkta devam edilir.
  • Diğer ajanlar:
    • Traneksamik asit veya epsilon-aminokaproik asit oral/mukozal kanamalarda kullanılabilir.
    • Desmopressin (DDAVP) platelet disfonksiyonu düşünülüyorsa verilebilir.
    • Rekombinan aktif faktör VII (rFVIIa) kullanılmaz.
  • Transfüzyon:
    • TS – Trombositopeni varsa ya da antitrombositer tedavi alıyorsa (ASA, clopidogrel, prasugrel, tiklopidin).
      • Hedef trombosit sayısı >50,000/microL ila >100,000/microL.
    • ES – Hemoglobin düzeyi ve devam eden kanamanın hızına göre.
    • TDP – PCC yoksa ya da hastaya kanama yüzünden masif transfüzyon yapılıyorsa.

 

Hafif Kanama Var – INR > 5

  • Bu hastalarda kanıtlar net değil.
  • Varfarin stoplanır.
  • K vitamini verilir.
  • Kanamanın miktarına göre PCC verilebilir ya da takip edilebilir.
  • Klinik gidişat ile ilgili öngörü, kanama yeri, daha önce kanayıp kanamadığı, komorbiditeler, INR düzeyi karar vermede yardımcı.

Hafif burun kanaması olan ve yüksek tromboemboli riski olan bir hasta lokal önlemlerle tedavi edilebilir (varfarin stop, transamin emdirilmiş spanç, düşük doz K vitamini).

Hafif bir GİS kanaması olan düşük tromboemboli riski olan hasta KAH hastasına PCC de verilebilir.

 

Kanama olmayan INR yükseklikleri

Kanama yok – INR < 5

  • 1 doz varfarin atlanır ya da idame varfarin dozu azaltılır (her ikisi birden de yapılabilir).
  • K vitamini endike değildir.
  • Bu dönemde haftada 1-2 kez INR bakmak gerekir.

 

Kanama yok – INR 5-9 arası

  • Varfarin 1-2 doz atlanır.
  • Oral K vitamini düşük dozda verilebilir ya da verilmeyebilir (1 – 2.5 mg).
  • Kanama riski daha fazla olan, tromboemboli riski düşük hastalarda:
    • Düşük doz oral K vitamini tercih edilebilir (yaşlı, daha önceden kanama hikayesi olan, hastaneye gelemeyecek olan, yakını olmayan).
    • INR düşüşünün yavaş olacağı malignite ve DKKY hastalarında da K vitamini verilebilir.

INR>6 olan 633 hastanın retrospektif kohort çalışmasında, varfarin stoplandıktan 2 gün sonra bile INR’nin hala supraterapötik olmasına katkı sağlayan faktörler:

  • Yaşlılık (Her 10 yıl için OR 1.2)
  • Yüksek INR (Her birim yükseklik için OR 1.25)
  • İdame varfarin dozunun zaten düşük olması (Haftalık dozdaki her 10 mg artış OR 0.87)
  • DKKY (OR 2.79; 95% GA 1.30-5.98)
  • Aktif kanser (OR 2.48; 95% GA 1.11-5.57)

 

Kanama yok – INR > 9

  • Varfarin stoplanır.
  • Oral K vitamini 2,5-5 mg.
    • INR 24-48 saat içinde ciddi derecede düşer.
    • INR günlük ya da günaşırı takip edilir.
    • Gerekirse tekrarlanır.
    • K vitaminini daha yüksek dozda ya da IV vermenin çalışmaların hiçbirinde ek faydası olduğu gösterilmemiş (hastanın oral alamaması hariç).
    • IV K vitamini verilen hastalarda INR daha uzun süre yükseltilemiyor, ve az da olsa hızlı verilen IV K vitamininin anafilaksi riski var.
  • INR terapötik aralığa düşer düşmez daha düşük dozdan varfarine tekrar başlanır.
  • Kanamayan hastalara PCC ya da TDP verilmez (tromboemboli ve transfüzyon reaksiyonu riski var, fayda gösterdiğine dair de kanıt yok). 

Kanaması olmayan ve INR 4-10 arası bulunan hastalarda varfarin stoplanıp K vitamini verildikten 24 saat sonra INR 1-4 arasında olma oranları:

  • Plasebo – %20 (95% GA 0-47)
  • Subkütan – %31 (95% GA 7-55)
  • IV – %77 (95% GA 60-95)
  • Oral – %82 (95% GA 70-93)

 

Kanamayan ama Acil Cerrahiye gidecek olan Varfarin kullanıcısı INR>5 olan hasta

  • Hemen cerrahiye gidecekse:
    • K vitamini ve
    • 4 faktörlü PCC verilir.
  • 24 saat bekleyebilecekse:
    • Sadece K vitamini (1-2 mg) verilir ve takip edilir.
    • PCC ve TDP gerekmez.

181 hastada TDP ve PCC karşılaştırılmış. Tüm hastalara K vitamini de verilmiş. PCC alanlarda yeterli hemostaz (%90 – %75) ve 30 dk’da yeterli INR düşüşü (%55 – %10 daha fazla sağlanmış.  Advers olay sıklıkları aynı (%56 – %60), tromboembolik komplikasyon oranı denk (%7 – %8), hacim yüklenmesi PCC ile daha az (%3 – %13).2

 

Kanamayan ama Hafif Kafa travması olan hastası

  • CT’de kanama yoksa: Hastanın antikoagülasyon düzeyi ve izlem olanaklarına göre karar verilir.
  • Örnek: AF hastası, düşük tromboemboli riski (CHA2DS2-VASc skoru 2), önemli bir yükseklikten düşme, INR 4. Bu hastada risk analizi K vitamini verilmesini gerektirir.
  • Örnek: Geçirilmiş yeni pulmoner emboli (<1 ay), az bir kat yükseklikten düşme (5-6 basamak merdivenden yuvarlanma), INR 2. Risk fayda analizi herhangi bir tedavi vermeden yakın takip gerektirir. Gerektiğinde hızlı düzeltme için hazır olunmalı.

 

Varfarin kullanan kanama hastaları

İntrakranyal Kanama Hastası

  • Hedef INR < 1,4’dür.
  • K vitamini IV 10 mg 10 dk’da infüzyon verilir. K vitamini etkisi 12-24 saatte oluşur, o zamana kadar kanama ilerlemesini engellemek için mutlaka ek tedavilere gerek var. INR yüksekse 12 saatte bir devam edilir.
  • 4-faktörlü PCC 1500-2000 Ünite 100 IU/dk infüzyon. İkinci tercih aynı dozda 3-faktörlü PCC. Alternatif tercih hemen 4 Ünite TDP. TDP dozu INR yüksekliğine göre değerlendirilir, genelde tam dönüşüm için 8 ünite gerekir. Isıtma, cross-match ve infüzyon 8 ünite için 8 saate kadar uzayabilir. İnfüzyonlar bitince 30 dk sonra INR kontrolü. Eğer hala uzunsa TDP ya da PCC verilir. (AHA bu endikasyonda 6 saat beklenmesi gerekliliğinden bahsetmemiş).
  • PCC’lerin bu endikasyonda %3-10 tromboemboli riski vardır.

 

GİS Kanama hastası

  • Kanama sadece varfarine bağlı değildir, lokal bir lezyon söz konusudur.
  • INR hedefi 2.5’dir. Endoskopik girişim için daha düşük INR değerlerinin daha az riskli olduğu gösterilememiş.
  • TDP ile INR 1,5-2,5 aralığına indirildiğinde hastaların %91’inde başarılı endoskopik tedavi sağlanabilmekte.
  • K vitamini geç etkisi yüzünden bu endikasyonda faydalı değil. Eğer hasta endoskopiye gidecek ve ardından LMWH başlanması gerecekse K vitamini verilmeyebilir.
  • Dabigatran, rivaroxaban, ve apixaban’ın geri döndürülmesi mümkün değil. Yarı ömürleri kısa olduğundan ilaç bırakıldığında bu ajanlara bağlı kanama 12-24 saatte durur.

 

Hematüri Hastası

  • Antikoagüle hastalarda hematüri genelde başka sebeplere bağlıdır (lezyon, enfeksiyon).
    • 2 yıl takip edilen 243 hastalık bir varfarin alan hasta serisinde, hastaların %28’inde en az 1 kere mşikroskopik hematüri saptanmış ve çoğu antibiyotik tedavisiyle düzelen İYE olarak belirlenmiş. Sebepsiz yere en az 2 kez hematüri atağı geçiren hastaların (%14) %84’ünde anatomik ya da enfeksiyöz odak belirlenmiş (mesane kanseri, nefrolithiazis, kist, enfeksiyon). Bu oranlar antikoagüle olan ve olmayanlarda benzer.
  • Tedavi, kanamanın hayatı tehdit edici olup olmamasına göre diğer önerilerle aynı.
  • Hematüri + renal fonksiyonlarda bozulma (varfarin-ilişkili nefropati):
    • Glomerüler kanama ve RBC ile renal tübüler obstrüksiyon sebebiyle. INR >3’ün üzerine çıkan 4000 hastalık bir seride, KBY hastalarının %33’ünde KBY olmayanların da %17’sinde kreatinin değerleri akut olarak yükselmiş (≥0.3 mg/dL). Aspirin ve antiHT ajan alanlarda, yaşlılarda, DM veya KKY olanlarda bu yükselme daha fazla. Kanama düzeldiğinde 3 ay içerisinde kreatinin değerleri normale dönüyor.

 

Protez kapak hastaları

Protez Kapak Hastası, Kanama Yok, INR>=6

  • Varfarin stoplanır.
  • Düşük doz oral K vitamini başlanır (1-2 mg).
  • INR sık aralıkla kontrol edilir.

 

Protez Kapak Hastası, Kanama Yok, INR>10

  • Varfarin stoplanır.
  • Düşük doz oral K vitamini başlanır (2-5 mg).
  • INR sık aralıkla kontrol edilir.

 

Protez Kapak Hastası, Kanama Var

  • Majör kanama riski (lokal kontrol mümkün değil, hayatı tehdit edici, hemodinamik instabiliteye neden olan) ile kapak trombozu arasında denge sağlanmalı.
  • Tedavi:
    • Protrombin Kompleks Konsantresi (PCC) ve düşük doz oral/IV K vitamini (parsiyel düzeltme için 1 mg, tam düzeltme için 2.5-5 mg).
  • Takip:
    • INR PCC’den 30 dk sonra tekrarlanır, kanama devem ettiği sürece sık aralıkla kontrol edilir.
  • İdame:
    • K vitamini 12 saat arayla tekrarlanır.
    • PCC tekrarı test edilmediğinden önerilmez.
    • PCC tekrarı sadece hayatı tehdit edici kanama olan, kanamasının sebebi varfarin etkisi olan vakalarda yapılır, bu durumda en az 6 saat arayla tekrarlanır.
    • Rekombinan aktif faktör VII’nin etkinlik kanıtı yoktur.

 

Protez Kapak Hastası, İntrakranyal Kanama Var

  • Devam eden kanama ve lokal kontrolü mümkün olmayan (özellikle intraserebral kanama) kanamanın riski kapak trombozundan fazlaysa:
    • K Vitamini 2,5-5 mg IV
    • PCC, yoksa TDP 4-8 Ünite. PCC tekrarı önerilmez.
    • İnfüzyonlar bitince 30 dk sonra INR kontrolü.
    • Eğer INR hala uzunsa TDP verilir, PCC çok riskli.

 

Oral K vitaminini nereden bulayım?

  • IV K vitamini oral olarak verilebilir.
  • Konakion MM ampul: 1 ml ampülde 10 mg.
  • Libavit-K: 2 ml Ampulde 20 mg
  • Vi-Plex K: 1 ml Ampulde 10, 2 ml ampulde 20 mg
  • mg kadar cc’ye tamamlayın, her cc’de 1 mg ilaç olsun.

 

Varfarin intoksikasyonu tedavi algoritmaları

 

Süpervarfarin Zehirlenmesi

  • Rodentisitler: brodifacoum, bromadiolone, coumafuryl, difenacoum
  • Varfarinden 100 kat daha potentler.
  • Yarı-ömürleri haftalar ile aylar arasında.
  • Ciddi ve uzun süreli koagülopati yapar.

Tedavi

  • Oral masif K vitamini tedavisi 50 – 800 mg/gün, aylar-yıllar süresince.
  • Ara ara ilaç ve INR düzeyi bakılarak tedaviye ne kadar devam edileceğine karar verilir.
  • 2 günden daha uzun süre tekrar K vitamini ihtiyacı varsa Süpervarfarin zehirlenmesi akla gelmeli.

 

Kaynaklar

1.
Holbrook A, Schulman S, Witt DM, et al. Evidence-Based Management of Anticoagulant Therapy. Chest. 2012;141(2):e152S-e184S. doi: 10.1378/chest.11-2295
2.
Goldstein JN, Refaai MA, Milling TJ Jr, et al. Four-factor prothrombin complex concentrate versus plasma for rapid vitamin K antagonist reversal in patients needing urgent surgical or invasive interventions: a phase 3b, open-label, non-inferiority, randomised trial. The Lancet. 2015;385(9982):2077-2087. doi: 10.1016/s0140-6736(14)61685-8

Üst GIS Kanamasında Endoskopi Zamanlaması: Literatür Taraması

blank

12 Sindirim yolunun treitz ligamanına kadar olan bölümünün kanamaları olarak tanımlanan Üst Gastrointestinal (GI) Kanamaları,  Acil Servis hekimlerince sık rastlanılan ve morbidite/mortalitesi yüksek olabilen durumlardır. Amerika istatistiklerine göre, varis harici nedenli üst gis kanamaları mortalite oranı %2 ile %14 arasında değişmektedir.3456

Bu yazıda, Üst GI kanaması olduğu düşünülen hastaların endoskopi işlemlerininin zamanlaması hakkında yapılan literatür taramasından elde edilen kısmi veriler paylaşılacaktır.

Üst GI kanamaları; Doğrudan Kanama, Transpapiller Hemoraji ve Varis Kanamaları şeklinde 3 ana grupta incelebilecek nedenler sonucunda gelişir.

GI Kanamalarında “Doğrudan Kanama” Nedenleri

Peptik Ülser (Gastrik ve Duedenal)

Mallory-Weiss

Gastrit/Özefajit

Anjiodisplazi

Dieulaföy Lezyonu

Post-anostomatik (marjinal) ülser

Arteriyoenterik Fistül (Anevrizma, psödoanevrizma)

Tümör (özellikle de büyük primer leiyomiyosarkom ve pankreatik nöroendokrin tümörler)

Duedenal Divertiküler Hastalık

GI Kanamalarında “Transpapiller Hemoraji” Nedenleri

Endoskopik Sfinkterotomi

Hemobilia (travma, hepatik abse, hepatik cerrahi, karaciğer biyopsisi, biliyer drenaj prosedürleri, tümörler)

Transpankreatik yol (postpankreatik pseudoanevrizmalar, tümörler)

Literatür bilgilerimize göre, hematemez olmaksızın GI kanamalı Acil servis başvurularının yaklaşık %45’inde üst GI kaynağı olduğu belirtilmekte; yine, %15 dolayında hastanın da hematokezya nedenli başvurup, Üst GI kanaması tanısı almaktadır.

Mevcut kılavuzlar, akut varis harici nedenli üst GI kanamalarında başvurudan sonraki 24 saat içinde üst gis endoskopisi uygulamasını tavsiye etmektedir. Bununla birlikte, <12 saat olarak nitelenebilecek ivedi endoskopi uygulamaları için halihazırda tartışmalar devam etmektedir.

blank

2017 yılı içinde yayınlanan Kumar ve arkadaşlarının çalışması, akut varis harici GI kanamalı seçilmiş hasta grubunda yapılacak ivedi üst gis endoskopisinin kötü sağkalım riski olan hastalar için yol gösterici olabileceğini ortaya koymaktadır.

2011 yılında yayınlanan ve 934 hastanın değerlendirildiği bir başka çalışmada ise Glasgow-Blatchford skoru (GBS) ile saptanan yüksek risk göstergeleri (GBS>12) doğrultusunda seçilen 97 hastada; başvuru zamanı sonrasında acil yapılan endoskopinin, belirgin oranda düşük mortalite ile ilişkili olduğu saptandığı gözlenmekte.

Bu iki çalışma, acil yaklaşımda bulunulan yüksek risk hastaları için endoskopinin yararını açıkça ortaya koymakla birlikte, 2. çalışmada nisbeten ilginç bir bulgu ile karşılaşılmakta. Buna göre, düşük risk grubunda acil endoskopi, diğer grubun aksine daha kötü sonuçlarla birlikte…

Çalışmanın yazarları bu tezatlığı, düşük risklilere göre; yüksek risk grubu sayılan gruba, şikayet ve bulguların da gösterdiği aciliyet sebebi ile çok daha iyi / erken sıvı resusitasyonlu medikal tedavi (ppı vb) uygulandığına dair düşüncelerine bağlamakta.

Nadir de olsa, yukarıdaki çalışmalarda belirtilen başvuru zamanı-endoskopiye alınma sürelerinden  daha kısa süreli çalışmalarda yok değil açıkçası.  Tek merkezli olacak şekilde bir referans merkezi sağlık kurumunda yapılan prospektif çalışmada toplam 332 hasta incelenmiş: ortalama girişim zamanı direk hasta başvurularında (%34 hasta) 6 saat, diğer hastanelerden olanlarda 7,7 saat olduğu ve bu hastaların; tekrar kanama (%9,8), hastane içi mortalite (%5,8), 30 günlük mortalite (%7,4), cerrahi gereksinimi (%6,6) açısından aralarında anlamlı fark olmadığı saptanmış. Yazarlar bu açılardan bakıldığında direktte başvursalar, başka merkezden transfer de edilseler, varis harici üst GI kanamalı hastalara yapılacak erken endoskopinin güvenli,  etkin, zaman kazandırıcı olduğunu bildirmekteler.

Literatürde, ülkemiz acil servis hekimlerinin sıkça rastladığı ve veryansın ettiği “hafta sonu etkisi” konusunda da çalışmalar olup, yukarıda da belirttiğim tezat durumu içermekte; Şöyle ki, yakın zamanda yapılan 2 farklı çalışmada da; hafta sonu gelen hastalar ile hafta içi başvuran hastaların endoskopi uygulamaları sonrasındaki hastane içi mortalite ve kalış süreleri karşılaştırıldığında aralarında önemli farklılık olmadığına yer verilmekte. Bununla birlikte , Abougergi  ve ark.’ları, yaptıkları çalışmaya göre erken endoskopinin  (<24 saat) hastane yatış süresini ve maliyetleri azalttığını da raporlamışlardır. Hafta sonu etkisi olmadığına dair sonuç çıkartan bu çalışmaların ciddiyet konusunda nasıl bir belirleme yaptıkları, kanamanın ne zaman olduğu gibi soruları çok da iyi barındırmadığını söylemekte yarar var…

Editör notu:

Üst GI kanama vakalarında GBS ile değerlendirme yapmak oldukça önem arz etmekte. Yüksek risk hastalarının diğerlerine göre çok daha erken endoskopiye alınması ise ayrıca bir öneme sahip nokta. Bununla birlikte, bu sürenin ne olacağına dair çok çalışma gördüğüm söylenemez. Genel olarak 12 ya da 13 saat öncesi endoskopinin acil endoskopi olarak çalışmalarda yer edinmiş olmasına karşın, acil hekimlerinin pek çok kez tecrübe ettiğine inandığım ölümcül sonlanımlar da, 12 saat değil; belki başvurunun ilk saatleri içinde yapıl(a)mayan endoskopiler nedenli olduğu görüşü pek çok hekim tarafından da dile getirilmektedir. Bu denli erken endoskopinin yapılabilirliğine ve pek tabi bunun mortalite ve hastane kalış süreleri üzerindeki ilişkiyi araştıracak önemli çalışmalara ihtiyaç var gibi görünmektedir.

Kaynaklar

1.
McPherson SJ. Management of Upper Gastrointestinal Hemorrhage. In: Image-Guided Interventions. Elsevier; 2014:362-373.
2.
Abougergi M, Travis A, Saltzman J. The in-hospital mortality rate for upper GI hemorrhage has decreased over 2 decades in the United States: a nationwide analysis. Gastrointest Endosc. 2015;81(4):882-8.e1.
3.
Lim L, Ho K, Chan Y, et al. Urgent endoscopy is associated with lower mortality in high-risk but not low-risk nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Endoscopy. 2011;43(4):300-306.
4.
Abougergi M, Travis A, Saltzman J. Impact of day of admission on mortality and other outcomes in upper GI hemorrhage: a nationwide analysis. Gastrointest Endosc. 2014;80(2):228-235.
5.
Kalaitzakis E, Helgeson J, Strömdahl M, Tóth E. Weekend admission in upper GI bleeding: does it have an impact on outcome? Gastrointest Endosc. 2015;81(5):1295-1296.
6.
de C, Azevedo M, Durão S, et al. Out-of-hours endoscopy for non-variceal upper gastrointestinal bleeding. Scand J Gastroenterol. 2015;50(4):495-502.

ATACH-II vs INTERACT2: İntrakraniyal kanamada sistolik tansiyon hedefi?

blank

İntrakraniyal kanamalı hasta, TA:200/100 mmHg. Ne yapmalı? Ne kadar düşürmeli? Çok agresif davranıldığında acaba serebral perfüzyon basıncı olumsuz etkileniyor mu? Aksi senaryoda yeterince düşürülmeyen hipertansiyon kanama hacmini artırıyor mu? En ideal hedef tansiyon değeri nedir?

Bu sorulara güncel kılavuz olan Amerikan Kalp Derneği / Amerikan İnme Derneği (AHA/ASA) tarafından yayınlanan Spontan İntraserebral Kanama Yönetimi kılavuzu ve INTERACT2 çalışması net şekilde cevaplıyorlar; “Sistolik tansiyon hedefi 140 mmHg olmalı.”

Acaba daha agresif bir tansiyon kontrolü faydalı mı yoksa potansiyel riskleri sebebiyle zararlı mı? Daha güncel kanıtlar ne diyor diye baktığımızda ATACH-II çalışması bu soruya yanıt arıyor. Güncel kılavuz önerileri 2013 tarihli INTERACT2 çalışması sonuçlarına dayanıyor. ATACH-II çalışması NEJM tarafından kabul edildi ancak henüz yayınlanmadı. Daha önce 10 Mayısta yayınlanacağı ilan edilen çalışmada yazarların bazı düzeltmeler yapacağı açıklandığı için çalışmanın önümüzdeki haftalarda yayımlanması bekleniyor. Ancak çalışmanın verileri ESOC 2016 kongresinde paylaşıldığı için sonuçlar elimizde. Bu yazımızda intrakraniyal kanamada HT kontrolünde hedef tansiyon değerlerinin ne olması gerektiği sorusuna INTERACT2 ve ATACH-II çalışmaları üzerinden cevap arayacağız.

Öncelikle yine NEJM’de 2013 tarihinde yayımlanmış olan ve mevcut kılavuz önerilerine temel olan INTERACT2 çalışmasına bakalım ve henüz yayınlanmamış olan ATACH-II sonuçları ile kıyaslayalım. INTERACT2 çalışmasında %90 power hedeflenerek 2800 hasta sayılı örneklem büyüklüğü  hedeflenmiş. Outcome olarak ölüm ve 90 günlük takip sonucu disabilite (kısıtlılık) belirlenmiş. Bir grupta intensiv TA kontrolü hedeflenmiş ki burada 140 mmHg sistolik tansiyon hedefi söz konusu. Önceki INTERACT1 çalışmasında bu hedefin sağlandığı hastalarda hematom boyutunda 2-4 ml azalma sağlandığı gösterilmişti ki bunun da olumsuz sonuçları %10-20 azalttığı gösterilmişti.

INTERACT2 çalışmasında intrakraniyal kanamalı hastalarda “intensiv” sistolik tansiyon kontrolü ile daha yüksek sistolik tansiyon değerinin hedeflendiği “standart” sistolik tansiyon kontrolü protokollerinin sonuçları kıyaslanmış.

Çalışmada özetle; intrakraniyal kanamanın ilk 6 saatinde başvuran 2794 hasta dahil edilmiş. İntensiv tedavi grubunda başvurunun ilk 1 saati içerisinde <140 mmHg sistolik tansiyon sağlanmaya çalışılmış ve 7 gün boyunca bu değerlerde kalması sağlanmış. Standart tedavi grubunda ise tansiyon hedefi bu kadar net belirlenmemiş ve daha esnek bir hedef gözetilmiş. İntensiv grupta ortalama sistolik basınç 150 mmHg iken standart tedavi grubunda 164 mmHg olarak tespit edilmiş. Gruplar kıyaslandığında intensiv tedavi protokolü ile tedavi edilen hastalarla standart grup arasında mortalite ve disabilitede belirgin fark olmasa da nonfatal yan etkilerde intensiv tedavi grubunda daha iyi sonuçlar elde edilmiş.

Gelelim henüz yayımlanmamış ATACH-II çalışmasına. Bu çalışmada INTERACT2’den farklı olarak acaba tansiyonu daha da agresif düşürsek sonuçlar nasıl etkilenir sorusuna yanıt aranmış. Bu çalışmada farklı olarak intensiv grupta sistolik tansiyon hedefi yaklaşık 120 mmHg olarak belirlenmiş ve daha hızlı sürede tansiyon düşürülmesi amaçlanmış.

ATACH-II çalışmasında yine ölüm ve 90 günlük disabilite outcome olarak belirlenmiş ve ek olarak hematom boyutu da ölçülmüş. Kanamanın ilk 4.5 saatinde başvuran ve sistolik kan basıncı >180 mmHg olan 1000 hasta çalışmaya dahil edilmiş. IV nicardipine ile (INTERACT2’de oral antihipertansif kullanılmış) tansiyon düşürülmüş ve bir grupta sistolik tansiyon hedefi 110-139 mmHg arasında (hiperintensive tedavi grubu, 500 hasta), diğer grupta (intensiv ya da standart grup olarak da adlandırılabilir, 500 hasta) ise 140-179 mmHg arasında olacak şekilde belirlenmiş. Her ne kadar hedef hasta sayısı 1280 olarak belirlenmişse de çalışma 1000 hastaya ulaşıldığında potansiyel riskler sebebiyle sonlandırılmış.

Sistolik tansiyon hedefinin 110 mmHg’ya yakın olduğu hiperintensiv grup ile sistolik tansiyon hedefinin 140 mmHg olduğu standart grup kıyaslandığında ölüm ve 90 günlük disabilitede hiperintensiv grupta %38.7 , standart grupta %37.7 bulunmuş ve istatistiksel anlamlı fark saptanmamış. Ancak intensiv tedavi grubunda hematom artışındaki büyüklük daha az (%18.9 vs %24.4) olarak saptanmış.

72 saatlik yan etkilere bakıldığında ise hiperintensiv grupta daha çok yan etki görülse de (%1.6 vs %1.2) yine anlamlı fark saptanmamış. Ancak 90 günlük olumsuz etkilere bakıldığında hiperintensiv grupta belirgin şekilde daha çok olumsuz sonuçlar gözlenmiş (%26 vs %20, rölatif risk 1.3).

Çalışmanın yazarları sonuçları şöyle yorumluyor; daha agresif tansiyon kontrolü ek fayda sağlamadığı gibi 90 günlük olumsuz etkiler açısından daha fazla risk barındırıyor.

SONUÇ

2013 tarihli INTERACT2 çalışması ve buradan temel alan 2015 intrakraniyal kanama kılavuzunun bize hedef olarak gösterdiği 140 mmHg sistolik hedef, intrakraniyal kanamalı hastalarda mantıklı gibi görünmekte. ATACH-II çalışması da göstermekte ki daha agresif bir tansiyon azaltılması olumlu katkı sunmadığı gibi yan etkiler açısından artmış riski beraberinde getiriyor. ATACH-II çalışması iyi dizayn edilmiş güçlü bir çalışma. Belki intrakraniyal kanamalı hastalardaki tansiyon hedefi açısından bize yeni bir şeyler söylemiyor ama kanıta dayalı tıp akımında eleştirilen “negatif” sonuçlu çalışmaların daha az yayınlandığı eleştirisine olumlu katkı sunan bir çalışma olarak karşımıza çıkıyor.

Mevcut kanıtlar ve kılavuzlar ışığında son olarak diyebiliriz ki; intrakraniyal kanamalı hastalarda hedef sistolik tansiyon değerini 140 mmHg civarında tutmak en mantıklı ve kanıtların desteklediği tedavi seçeneğidir.

Kaynaklar

  1. Anderson CS, Heeley E, Huang Y, Wang J, Stapf C, Delcourt C, Lindley R, Robinson T, Lavados P, Neal B, Hata J, Arima H, Parsons M, Li Y, Wang J, Heritier S, Li Q, Woodward M, Simes RJ, Davis SM, Chalmers J; INTERACT2 Investigators. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2013 Jun 20;368(25):2355-65. doi: 10.1056/NEJMoa1214609. Epub 2013 May 29.
  2. Spontan İntraserebral Kanama Yönetimi Kılavuzu: http://stroke.ahajournals.org/content/46/7/2032
  3. Adnan Qureshi . European Stroke Organisation Conference (ESOC) 2016

Spontan İntraserebral Kanama Yönetimi Kılavuzu

blank

Spontan, nontravmatik intraserebral kanama dünya çapında morbidite ve mortalitenin önemli bir nedeni olmaya devam ediyor. Bu yazımızda Mayıs 2015’te Amerikan Kalp Derneği / Amerikan İnme Derneği (AHA/ASA) tarafından yayınlanan Spontan İntraserebral Kanama Yönetimi kılavuzunun özet halini okuyacaksınız. Kılavuzun orijinal versiyonuna BURADAN ulaşabilirsiniz. İyi okumalar.

Yeni Kılavuzda Öne Çıkanlar (Özetin özeti)

Aşağıda ilgili tüm öneriler yer alırken bu bölümde kılavuzda yer alan, önceki kılavuzlara göre yeni ve önemli olan bazı öneriler sıralanmıştır:

  • Artık daha agresif bir hipertansiyon kontrolü önerilmektedir. Sistolik kan basıncı 150-220 aralığında olan hastaların sistolik kan basıncını 140 mmHg olacak şekilde azaltmak güvenli ve mantıklıdır. >220mmHg sistolik kan basıncı olanlarda sürekli antihipertansif infüzyonu ile agresif antihipertansif tedavi ve ve yakın monitörizasyon önerilmektedir.
  • İntraserebral kanamalı hastalarda intrakranial basıncı düşürmek amacıyla kortikosteroid kullanımı önerilmemektedir!
  • Yine bu hastalarda miyokardiyal iskemi riski açısından sürekli kardiyak monitörizasyon ve EKG-kardiyak enzim takibi uygulanması önerilmektedir.
  • Heparine bağlı kanama düşünülen hastalarda heparin etkisini geri çevirmek için protamin sülfat kullanılabilir.

Spontan İntraserebral Kanama Yönetimi

Acil Tanı ve Değerlendirme

ISK (İntraserebral Kanama) acil bir medikal durumdur. İSK hastalarında  hızlı tanı ve dikkatli yönetim önemlidir çünkü İSK’da ilk birkaç saat içinde erken kötüleşme yaygındır. Hastaların% 20’den fazla hastane öncesi acil sağlık hizmetleri değerlendirme ve acil serviste ilk değerlendirme arasında Glasgow Koma Skalası (GKS)’nda 2 veya daha fazla puan bir düşüş yaşanacaktır. Ayrıca %15 ile 23 arasındaki hastaneye geldikten sonra durumunda kötüleşme sürmektedir. Erken nörolojik kötüleşme ve kötü uzun dönem sonuçları erken agresif tedavi ihtiyacının gerekliliğini vurgulamaktadır. Birincil hedef gerekirse havayolu desteği ve kardiyovasküler desteği sağlamak olmalıdır. İSK hastalarını yönetmek için gerekli önemli kaynakları yani nöroloji, nöroradyoloji, beyin cerrahisi ve yeterince eğitimli hekim ve hemşirelerin olduğu yoğun bakım imkanları bulunmalıdır. Hasta acilse konsültanlarla mümkün olduğunca çabuk temasa geçilmesi önerilmektedir.

Nörogörüntüleme

Aksi kanıtlanana kadar ani başlangıçlı fokal nörolojik belirtilerin damar kökenli olduğu tahmin edilmektedir; Ancak, belirtiler tek başına klinik özellikler temelinde iskemi veya kanama nedenli olup olmadığını bilmek mümkün değildir. Bulantı, Sistolik KB> 220mmHg olması, ciddi baş ağrısı, koma veya bilinç düzeyinde azalma, semptomların dakikalar veya saatler içinde başlaması gibi bulgular çoğunlukla İSK’ya işaret etse de de bunların hiç biri spesifik değildir bu yüzden nörogörüntüleme zorunludur. BT ve MRI ilk değerlendirme için makul bir görüntülemedir. BT akut kanama belirlemesi için çok hassas ve “Altın Standart” görüntüleme yöntemi olarak kabul edilir. BT, MRI’göre ucuz, hızlı, hasta toleransı ve daha kolay erişelebilirdir. İSK sonrası erken nörolojik kötüleşme saatlerce devam edebilir ve bu kısmen aktif kanamayla ilişkilidir. İSK’da hematomun genişlemesi kötü fonksiyonel prognoz ve ölüm riskini arttırır. İSK başlangıcından itibaren 2 saat içinde %28-38 arasında hematomda genişleme olur. BT anjiyografi (BTA) ve kontrastlı BT genellikle “spot sign” olarak adlandırılan, içindeki kontrast varlığına dayalı İSK hematom genişleme riski yüksek hastaları tespit edebilir.

Altta yatan vasküler anormallikler için risk faktörleri : Yaş <65, kadın cinsiyet , sigara içmeyen, lober İSK, intraventriküler uzanım ve hipertansiyon veya koagülopati öyküsü olmaması. BTA damar anamolalilerini tespit etmek için son derece hassas ve spesifiktir. Lober kanama yeri, yaş <55 ve hipertansiyon öyküsü olan hastalar kontrastsız BT’den ziyade MRI ile İSK’nın ikincil nedeninin belirlenmesi olasılığı daha yüksektir.

Özetle, İSK derhal teşhis ve tedavi edilmesi gereken acil bir tıbbi durumdur. Hematomda artma ve erken bozulma, İSK başladıktan sonra ilk birkaç saat içinde yaygındır.

Acil Tanı ve Öneriler

  1. Bir bazal ciddiyet skoru İSK’sı olan hastaların ilk değerlendirmenin bir parçası olarak yapılmalıdır (Sınıf I,  Kanıt Düzeyi B). (Yeni öneri).
  2. İSK ile gelen hastayı iskemik inmeden ayırt etmek için nörogörüntüleme yani BT veya MRI tavsiye edilir (Sınıf I, Kanıt Düzeyi A). (Önceki kılavuzla aynı)
  3. BTA ve kontrastlı BT hematom genişlemesi açısından risk altında olan hastaları belirlemek için kullanılabilir (Sınıf IIb, Kanıt Düzeyi B) ve klinik ve radyolojik şüphe olduğunda MRI, manyetik rezonans anjiyografi ve manyetik rezonans venografi ve kateter anjiyografi BTA, BT venografi, kontrastlı BT, vasküler malformasyonlar ve tümörler de dahil olmak üzere altta yatan yapısal lezyonlar değerlendirmek için yararlı olabilir. (Sınıf IIa; Kanıt Düzeyi B). (Önceki kılavuzla aynı) 
Hemostaz ve koagülopati, Antitrombositik Ajanlar ve DVT Profilaksi: Öneriler

  1. Ciddi pıhtılaşma faktörü eksikliği veya şiddetli trombositopeni olan hastalar sırasıyla uygun faktör replasman tedavisi veya trombosit almalıdır. (Sınıf I, Kanıt düzeyi C). (Önceki kılavuzla aynı)
  2. İSK olan hastalarda Vitamin K antogonistlerine bağlı yükselmiş INR’si olan hastalarda vitamin K bağımlı faktörleri değiştirmek ve INR’yi düzeltmek için  Vitamin K IV kullanın. (Sınıf I, Kanıt C Düzeyi). Protrombin kompleksi konsantresi(PCC) INR’yi düzeltmek için TDP’ye oranla daha hızlı ve daha az komplikasyon gelişimi açısından tercih edilebilir. (Sınıf IIb; Seviye Kanıt düzeyi B). rFVIIa tüm pıhtılaşma faktörlerini yerine geçmez ve INR’yi düşürmesine rağmen, in vivo olarak pıhtılaşmayı düzeltmez. Bu nedenle rFVIIa uygulanması Vitamin K antagonisti uygulanmasını engellemez. (Sınıf III, Kanıt Düzeyi C). (Önceki kılavuzdan revize)
  3. İSK hastalarında FEIBA (faktör VIII inhibitör bypass aktivitesi), dabigatran, rivaroksaban, apiksaban, diğer PCC veya rFVIIa tedavisi alan hastalar için bireysel bazda düşünülebilir. Dabigatranın, apiksaban veya rivaroksaban en son dozu 2 saat önce alınmışsa aktif kömür kullanılabilir. Dabigatran için hemodiyaliz düşünülebilir (Sınıf IIb; Kanıt Düzeyi C). (Yeni öneri)
  4. Protamin sülfat akut İSK hastalarda heparinin etkilerini tersine çevirmek için kullanalıbilir. (Sınıf IIb; Kanıt Düzeyi C). (Yeni öneri)
  5. Antiplatelet kullanım öyküsü olan İSK hastalarda trombosit transfüzyon faydası belirsizdir. (Sınıf IIb, Kanıt Düzeyi C). (Önceki kılavuzdan revize)
  6. RFVIIa koagülopatik olmayan İSK hastalarında hematom genişlemesini sınırlamasına rağmen, rFVIIa tromboemboli riskini arttırır. Böylece rFVIIa önerilmez. (Kanıt düzeyi A, Sınıf III) (Önceki kılavuzla aynı)
  7. İSK olan hastalar hastaneye yatış günü başlayan venöz tromboemboli önlenmesi için aralıklı pnömatik kompresyon gerekir. (Sınıf I, Kanıt Düzeyi A). Kademeli kompresyon çorapları DVT’yi azaltmak ya da sonuçları iyileştirmek için yararlı değildir. (Sınıf III, Kanıt Düzeyi A). (Önceki kılavuzdan Revize).
  8. Kanamanın durduğunu kanıtlanmasının ardından hareket eksikliği olan hastalarda 1 ila 4 gün sonra düşük doz subkutan düşük molekül ağırlıklı heparin, unfraksiyonlan heparin venöz tromboembolizm önlenmesi için düşünülebilir. (Sınıf IIb, Kanıt Düzeyi B). (Önceki kılavuzdan aynı).
  9. Sistemik antikoagülan veya IVC filtre yerleştirme semptomatik DVT veya PE ile İSK olan hastalarda endikedir. (Sınıf IIa; Kanıt Düzeyi C). Bu 2 seçenek arasındaki karar kanama başlangıcı, hematom kararlılığı, kanamanın nedenine ve genel hasta durumdan başlama zamanı dahil çeşitli faktörler dikkate almalıdır. (Sınıf IIa; Kanıt Düzeyi C). (Yeni öneri)

Kan basıncı: Öneriler

  1. İSK olan hastalarda SKB 150-220mm Hg ile başvuran hastalarda kontraendikasyon yoksa SKB’yi 140’a indirmek güvenlidir (Sınıf I, Kanıt düzeyi A) ve fonskiyonel iyileşmeyi daha iyi yapar. (Sınıf IIa; Kanıt Düzeyi B). (Önceki kılavuzdan revize)
  2. SKB> 220 mm Hg ile başvuran İSK hastalar için, sürekli intravenöz infüzyon ile agresif kontrollü kan basıncı düşüşü ve sık kan basıncı kontrolü mantıklı olabilir. (Sınıf IIb, Kanıt Düzeyi C). (Yeni öneri)

Genel İzleme ve Hemşirelik Bakımı: Öneriler

  • İSK hastaları yoğun bakım ünitesinde veya özel inme ünitesinde hekim ve hemşire nörobilim akut uzmanlığı ile birlikte yer almalıdır.   (Sınıf I, Kanıt Düzeyi B). (Önceki kılavuzdan revize) 
Glikoz Yönetimi: Öneriler

Kan glukoz düzeyi takip edilmelidir. Hipo ve hiperglisemiden kaçınılmalıdır. (Sınıf I, Kanıt Düzeyi C). (Önceki kılavuzdan revize)

Nöbetler ve antiepileptik ilaçlar: Öneriler

  1. Nöbetler antiepileptik ilaçlar ile tedavi edilmelidir (Sınıf I, Kanıt Düzeyi A). (Önceki kılavuzla aynı).
  2. Mental durum değişikliği olan hastalar EEG’de nöbet görülmüşse antiepileptik ilaçlarla tedavi edilmelidir. (Sınıf I, Kanıt Düzeyi C). (Önceki kılavuzla aynı)
  3. İSK hastalarında mental durum kanama derecesine göre daha düşükse sürekli EEG monitörizasyonu endikedir. (Sınıf IIa; Kanıt Düzeyi C). (Önceki kılavuzdan Revize)
  4. Profilaktik antiepileptik ilaç tavsiye edilmez. (Sınıf III; Kanıt Düzeyi B). (Önceki kılavuzla aynı). 
Tıbbi Komplikasyonların Yönetimi: Öneriler

  1. Oral alımın başlatılmadan önce yutma güçlüğü için tarama yöntemi pnömoni riskini azaltmak için tüm hastalarda yapılmalıdır. (Sınıf I, Kanıt Düzeyi B). (Yeni öneri)
  2. İSK sonrasında EKG ve kardiyak enzim ile miyokard iskemi veya enfarktüs için sistematik tarama yapılmalıdır. (Sınıf IIa; Kanıt Düzeyi C). (Yeni öneri). 
İKB(intrakranial basınç) Monitörize etmek ve Tedavisi: Öneriler

  1. Hidrosefali tedavisi olarak ventriküler drenaj özellikle bilinç düzeyinde düşüş olan hastalarda yapılmalıdır. (Sınıf IIa; Kanıt Düzeyi B). (Önceki kılavuzdan revize).
  2. GKS<8 altına düşen hastalarda transtentorial herniasyon bulguları olan hastalarda yada intraventriküler kanama(İVK) bulguları ya da hidrosefali kanıtları olan hastalarda İKB takibi yapılmalıdır. Otoregülasyonu sağlamak için serabrel perfüzyon basıncı 50 – 70 mm Hg civarında tutulmalıdır. (Sınıf IIb, Kanıt Düzeyi C). (Önceki kılavuzla aynı)
  3. Kortikosteroidler artmış İKB tedavisinde uygulanmamalıdır (Sınıf III, Kanıt Düzeyi B). (Yeni öneri). 
İntraventriküler Kanama (İVK): Öneriler

  1. İVK yönetiminde Rekombinant doku-tipi plazminojen aktivatörü (rtPA) oldukça düşük komplikasyon oranına sahip görünse de, bu tedavinin etkinliği ve güvenliği belirsiz. (Sınıf IIb, Kanıt Düzeyi B). (Önceki öneri itibaren revize)
  2. IVK’da endoskopik tedavinin etkinliği belirsizdir. (Sınıf IIb, Kanıt Düzeyi B). (Yeni öneri)

İSK Cerrahi Tedavisi: Öneriler

  1. İntraserebellar kanaması olan hastalarda; nörolojik kötüleşme, beyin sapına baskı ya da ventriküler obstriksiyona bağlı hidrosefalisi olanlarda cerrahi uygulanmalı. (Sınıf I, Kanıt Düzeyi B). Başlangıç tedavisinde ventriküler drenajdan ziyade cerrahi boşaltma önerilmez. (Sınıf III, Kanıt Düzeyi C). (Önceki kılavuzla aynı).
  2. Supratentoriyal İSK olan hastaların çoğu için cerrahinin yararlı değildir. (Sınıf IIb, Kanıt Düzeyi A). (Önceki kılavuzdan revize)
  3. Hastalar kötüleştiğinde erken hematom boşaltma yöntemi, hematom boşaltma ile karşılaştırıldığında yararlı değildir.  (Sınıf IIb, Kanıt Düzeyi A). (Yeni öneri)
  4. Kötüleşen hastalarda supratentoriyal hematom boşaltma hayat kurtarıcı tedbir olarak düşünülebilir. (Sınıf IIb, Kanıt Düzeyi C). (Yeni öneri)
  5. Hematom boşlatması olsun veya olmasın dekompresif kranyektomi; komada olan supratentorial İSK, shift yapan geniş hematom, İKB’yi arttıran durumlarda mortaliteyi azaltır. (Sınıf IIb, Kanıt Düzeyi C). (Yeni öneri)
  6. Trombolotik kulannımı olsun veya olmasın stereotaktik veya endoskopik aspirasyon minmal invaziv hematom boşaltmasının etkinliği belirsiz. (Sınıf IIb, Kanıt Düzeyi B). (Önceki kılavuzdan revize). 
Tahmini sonuç ve Teknoljik desteğin bırakılması: Öneriler

  • Agresif erken bakım ve 2 tam gün sonuna kadar DNAR(resütasyon girişimini yapma) ertelenmeli. (Sınıf IIa; Kanıt Düzeyi B).  Önceden var olan DNAR orderı bu öneri için geçerli değildir.   Aksi açıkça belirtilmediği sürece DNAR durumu uygun medikal ve cerrahi müdahaleleri sınırlamaması gerekir. (Sınıf III, Kanıt Düzeyi C). (Önceki kılavuzdan revize). 
Tekrarlayan İSK Önlenmesi: Öneriler

  1. Yönetim kararlarını etkileyebilecek tekrarlayan İSK için hastanın risk sınıflandırması yapılmalıdır. İSK için nüks aşağıdaki risk faktörleri dikkate almak gerekir: (1) İlk İSK’nın yeri (2) İleri yaş (3) Gradient echo MRI mikro kanama varlığı ve sayısı (4) Devam eden antikoagülan kullanımı (5) Apolipoprotein E ε2 ya ε4 alellerinin varlığı. (Sınıf IIa; Kanıt Düzeyi B). (Önceki kılavuzdan revize)
  2. Kan basıncı tüm İSK hastalarında kontrol edilmelidir (Sınıf I, Kanıt Düzey A). (Önceki kılavuzdan revize). Kan basıncı kontrol etmek için önlemler İSK başlangıcından hemen sonra başlamalıdır. (Sınıf I, Kanıt Düzeyi A). (Yeni öneri). Kan basıncı uzun vadeli hedefi sistolik <130 mm Hg ve diyastolik <80 mm Hg. (Sınıf IIa; Kanıt Düzeyi B). (Yeni öneri).
  3. Yaşam tarzı değişiklikleri alkol kullanımı, sigara kullanıma, uyuşturucu kullanımın değişikşinin yanı sıra obstrüktif uyku apnesi tedaviside yapılmalıdır. (Class IIa; Kanıt Düzeyi B). (Önceki kılavuzdan revize).
  4. Spontan lober kanama geçirmiş olan hastalarda AF için varfarin kullanımı relatif olarak nüks riskini arttıracağı için önerilmez. (Sınıf IIa; Kanıt Düzeyi B). (Önceki kılavuzla aynı)
  5. Lober olmayan İSK sonrası ve antiplatelet monoterapi sonrası  herhangi bir İSK sonrasında bu ajanlar için güçlü endikasyon varsa düşünelebilir. (Sınıf IIb, Kanıt Düzeyi B). (Önceki kılavuzdan revize).
  6. İSK sonrası antikoagülan başlama zamanı belirtisiz. En az 4 hafta süreyle oral antikoagülasyondan kaçınma, mekanik kalp kapakçığı olmayan hastalarda, İSK nüks riskini azaltabilir. (Sınıf IIb, Kanıt Düzeyi B). (Yeni öneri). Eğer aspirin kullanımı endikeyse İSK dan sonraki gün başlanabilir, optimal zamanlama belirsizdir.   (Sınıf IIa; Kanıt Düzeyi B). (Yeni öneri).
  7. Atriyal fibrilasyonu olan hastalarda dabigatran, rivaroksaban veya apiksaban kullanışlılığı ve geçirilmiş İSK için riski azaltmak belirsizdir. Sınıf IIb, Kanıt Düzeyi C). (Yeni öneri)
  8. İSK hastalarında statinlerin kullanımına ilişkin sınırlama önermek için yeterli veri bulunmamaktadır. (Sınıf IIb, Kanıt Düzeyi C). (Önceki kılavuzla aynı). 
Rehabilitasyon ve Kurtarma: Öneriler

  • Ciddi doğası ve sakatlık gelişen karmaşık bir desen ve etkinliği artan kanıtlar göz önüne alındığında, İSK ile tüm hastalar multidisipliner rehabilitasyon erişimi olması önerilir. (Sınıf I, Kanıt Düzeyi A). (Önceki kılavuzdan revize).
  • Mümkün olduğunda erken başlayan rehabilitasyon ve evde iyi koordineli ve kesintisiz bakım sağlanmalı. (Sınıf IIa; Kanıt Düzeyi B). (Önceki kılavuzla aynı). 

KAYNAKLAR

  • Hemphill JC 3rd, Greenberg SM, Anderson CS, Becker K, Bendok BR, Cushman M, Fung GL, Goldstein JN, Macdonald RL, Mitchell PH, Scott PA, Selim MH, Woo D; American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology. Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2015 Jul;46(7):2032-60. doi: 10.1161/STR.0000000000000069. Epub 2015 May 28.

Editör: Gökhan AKSEL