Ketamin… Resüsitasyon odasında sıklıkla kullandığımız ya da ortopedik girişimlerde (alt ekstremite traksiyonu, omuz çıkığı vb) dissosiyatif anestezi özelliğini kullandığımız meşhur ilaç şimdi de diğer özellikleri ile karşınızda. Adeta bir joker olan ketamin anlattığım bu yazıda bana eşlik etmenizden mutluluk duyarım. Herkese keyifli günler dinlerim.

Öncelikle ketaminden kısaca bahsedecek olursak dissosiyatif ve anestezik özellikleri olan bir N-metil-D-aspartat (NMDA) ve glutamat reseptör antagonistidir ^​1​ . 1960’larda hayvanlar için bir anestezi ilacı olarak Belçika’da geliştirilmiştir. FDA, 1970 yılında insanlar için genel anestezide kullanılmak üzere onaylamıştır. Böylelikle Vietnam Savaşı’nda savaş alanlarında yaralı askerlerin tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Piyasa adıyla Ketalar® olarak bilinir. Kokusuz, berrak bir sıvıdır. İntravenöz, intramuskular, intranazal ve oral formları mevcuttur. Gebelik kategorisi C’dir ve laktasyonda da kesin bir karara varılmasa da önerilmemektedir ^​2​.

Havayolu reflekslerinin korunmasına ve hemodinamik stabiliteye izin veren ve iskelet kası gevşemesine neden olmayan ketamin, dissosiyatif özelliklerinden dolayı acil serviste prosedürel sedasyon ve entübasyon sırasında indüksiyon için sıklıkla kullanılmaktadır ^​3​. Bronkodilatör özellikleri nedeniyle bronkospazmı olan hastalar için de tercih edilebilir. Depresyon tedavisinde de alternatif medikal tedavi olarak yer almaya başlamıştır. Süper dirençli status epileptikusta tedavide kurtarıcı ilaç olarak da kullanılmaktadır ^​4​.

Kırık ve çıkıkların redüksiyonu gibi kısa süreli sedasyon/anestezi gerektiren işlemlerde ve özellikle çocuklar olmak üzere koopere olmayan hastalarda prosedürel sedasyon ajanı olarak kullanılabilir. Üç aylıktan başlayarak geniş bir yaş aralığında güvenle kullanılabilir. Çocuklar ketamini yetişkinlerden daha hızlı metabolize ettikleri için yetişkin popülasyona göre daha yüksek doz gereklidir. Öte yandan yaşlı hastalar, bu ajanı yavaş metabolize ettikleri için daha düşük doza ihtiyaç duyarlar ​^​1​ .

Bulantı, kusma, baş dönmesi, terleme, halsizlik, taşikardi ve hipertansiyon ve sekresyonlarda artış sık görülen yan etkilerindendir. FDA ketamin kontraendikasyonlarını kan basıncı yüksek olanlar ve ketamine karşı aşırı duyarlılık göstermiş hastalar olarak 2 durum için belirtmiş.

Ağrı için kullanımı – Düşük doz ketamin (Low Dose Ketamin = LDK)

Acile başvuruların en sık sebebi hastanın şiddetli veya geçmeyen ağrı hissetmesidir. Sıklıkla kronik olsa da (“6 aydır belim ağrıyor” tarzı sözler kulağınızda çınladı biliyorum) acil başvurularının %78’ine varan bir oranı şikayet olarak ağrıyı içerir ​^​5​ .

Acil servislerde bilindiği üzere analjezide sıklıkla NSAID’ler, opioid ajanlar kullanılmaktadır. NSAID’ler orta ve ciddi ağrılarda ve bazı ağrı tiplerinde çok tercih edilmediği için sıklıkla opioid ajanlar kullanılmaktadır. Son yıllarda artan opioid kullanımı, bağımlılık ve tolerans için ciddi problem oluşturmaktadır. Fentanil ve diğer sentetik opioidler aşırı doz ölümlerinde en sık görülen ilaçlardır ​^​6​​ . CDC’ye göre Ocak 2022’de sona eren 12 aylık dönemde ABD’de 107.375 kişi aşırı dozda uyuşturucu ve uyuşturucu zehirlenmesinden ölmüştür ve bu ölümlerin %67’si fentanil gibi sentetik opioidleri içermektedir ​^​7​ .

Artan yüksek doz opioid kullanımı ve bağımlılıklara bir çözüm olarak Ketamin devreye girer: Ketaminin opioidlerle eşit derecede etkili ve güvenli olması nedeniyle henüz FDA tarafından onaylanmasa da acil servislerde son zamanlarda endikasyon dışı kullanımı artmıştır ​^​8​ .

Opioid analjezinin kontrendike olduğu durumlarda, OSAS veya KOAH’lı hastalarda, kronik opioid tedavisi gören hastalarda veya uyuşturucu bağımlılığı öyküsü olan hastalarda yan etki profili de güvenilir olduğundan Ketamin analjezik tedavide ilk tercih haline gelmeye başlamıştır. Özellikle opioid toleranslı hastalarda akut ağrı tedavisinde analjezik rolüne ek olarak ketamin kronik ağrıda hiperaljezi ve allodiniyi azaltabilir. Ketamin’in etki başlangıcı 30 sn-1 dk içinde olur ve etki süresi yaklaşık 15 dakika kadardır. Böylelikle ağrı için istediğimiz hızlı etki ketaminde de mevcuttur. 

Ağrı tedavisi için kullanıldığında, düşük doz ketamin (LDK) olarak da bilinen formda kullanılılır. Ketamin indüksiyon veya prosedürel ajan olarak kullanıldığında ( 1-1,5 mg/kg) dissosiyatif etkiye sahipken LDK’de ise (<0,5 mg/kg) subdissosiyatiftir halüsinasyonlar gibi psikomimetik etki ihtimali çok düşüktür ​^​9​. LDK için yapılmış birçok çalışma ve yayınlar mevcuttur ve genellikle hepsi düşük doz ketaminin opioidlere alternatif olarak acil servislerde kullanabildiğini söylemiştir.

1191 kişiden oluşan 8 Randomize Kontrollü Çalışmanın (RKÇ) yer aldığı bir metaanalizde, ilk 1 saatte ağrıyı azaltmada morfin ile LDK’nın farkının olmadığı görülmüştür. 1. saatten sonra morfinin ağrı üzerinde daha uzun süreli etkisi olduğu görülmüştür ​^​10​​ . Yan etki görülme oranlarının benzer olduğu görülmüştür. 261 kişiden oluşan 3 RKÇ’nin yer aldığı metaanalizinde de yine morfinin LDK’ye üstünlüğü olmadığı görülmüştür ​^​11​. 438 kişinin katıldığı bir başka çalışmada ise ağrı etkisinde LDK’nın opioid gruplarına farkının olmadığı; ancak yan etki profilinde nörolojik ve psikolojik etkilerin daha çok görüldüğü, opioid grubunda ise kardiyopulmoner etkilerin daha çok görüldüğü görülmüş ^​12​.

Ketamin; 0,15–0,3 mg/kg bolus, 0,15–0,3 mg/kg/h sürekli infüzyon, 0,5–1 mg/kg intramüsküler uygulama ve 1 mg/kg intranazal uygulama şeklinde güvenli ve etkili analjezik dozda kullanılabilir.

Puşe vs İnfüzyon

Peki düşük doz ketamini nasıl verelim? IV puşe olarak mı yoksa IV infüzyon şeklinde mi? Bunun için ketamin aşığı olan ve benim de tanışma fırsatını bulduğum saygıdeğer Motov çift körlü bir randomize kontrollü çalışma yapmış ​^​13​. LDK dozu olarak 0.3 mg/kg seçmiş ve IV puşe ( 5 dakikada gidecek şekilde) ve 100 cc SF içinde 15 dakikada gidecek şekilde IV infüzyonu karşılaştırmış. Analjezik özellikleri arasında fark görülmese de yan etkileri açısından infüzyon formunun daha az yan etkiye sahip olduğu görülmüş (puşe formunda baş dönmesi, halsizlik, ajitasyon daha çok).

Ben de özellikle hastaları takip ve gözlem imkanımın olduğu kırmızı alanda, hastane başvuruları çok ve sık olan hastalarda opioid bağımlılığı & toleransını azaltmak amaçlı ketamini infüzyon şeklinde tercih ediyorum. Düşük dozda ketamin verdiğiniz hastalarda rutin oksijen desteğinin gerekli olmadığını unutmayalım :).

Magnezyum ve Ketamin

Magnezyum ve ketaminin analjezik etkileri 1970’lere dayanmaktadır^​14​ ve magnezyum ile ketamin arasındaki ilişki ilgi çekicidir. Magnezyum, aynı ketamin gibi NMDA reseptörü antagonistidir ve ketaminin reseptöre bağlanma yerinin yakındadır ^​15​ . Magnezyum varlığı, ketaminin NMDA reseptörleri için bağlanma afinitesini arttırır ve bunların analjezik amaçlarla ilişkisi hem depresyon hem de kronik ağrıda beyin magnezyum seviyelerinin azaldığı düşünüldüğünde daha da ilginç hale gelir ^​16​. Düşük doz ketaminin puşe formuna ek olarak 50 mg/kg magnezyum veya ketamin infüzyonuna 10 mg/kg/saat magnezyum eklenmesi, ketaminin analjezik etkinliğini arttırdığı görülmektedir ^​17​. Bununla birlikte magnezyum infüzyonlarının ne kadar süreyle uygulanması gerektiği henüz bilinmemektedir.

Ketamin ve antiinflamatuar özelliği

Ağrı, özellikle postoperatif dönemde önemli bir inflamatuar bileşendir. Ketamin, IL-6, TNF alfa, CRP ve NO sentaz düzeylerini azaltır. Yüksek IL-6 seviyeleri, kötü postoperatif sonuçlarla ilişkilidir ^​18​. Kronik postoperatif ağrı, tüm ameliyatların %20’sinde ve sinir yapılarını içeren ameliyatların %50-60’ında ortaya çıkabilir ^​19​ .Ketaminin glial hücreler ^​20​ üzerindeki etkisi ile postoperatif ağrıyı hafifletebilir.

Ketamin ve refrakter status epileptikus (RSE)

Son araştırmalara göre; uzun süreli nöbetler, GABA reseptörlerinin sayılarını ve aktivitelerini kademeli olarak azaltır, bu nedenle nöbet tedavisinde kullanılan birinci basamak ve ikinci basamak antiepileptik ilaçlar başarısız olmaya başlar. Eşzamanlı olarak glutamaterjik NMDA reseptörlerinin sayıları ve faaliyetleri artar. Bu durum sıklıkla RSE’ye neden olur ve böylece RSE’de ketaminden fayda görme olasılığı artar. Ek olarak ketamin nöroprotektif etkiler gösterir. RSE kaynaklı nöronal hasarı iyileştirir ^​21​.

Ketaminin suisidal düşünceleri olanlarda ve depresyonda kullanımı

İntihar düşüncesi olan hastalarda yapılan randomize çalışmalarda, tek bir ketamin infüzyonunun semptomları bir saat içinde hafifletebileceğini ve intihar düşüncesinin kısa süreli tedavisinde yararlı olabileceğini, hatta faydalarının bir haftaya kadar sürebileceğini göstermektedir ^​22​,^​23​ .

8 adet RKÇ’yi içeren bir metaanalizde, aktif veya pasif intihar düşüncesi olan 167 hastada bir seferlik intravenöz ketamin infüzyon dozunu (0,5 mg/kg) bir kontrol ile (salin veya midazolam) karşılaştırılmış ^​24​. Sonuç olarak ketamin ile daha büyük bir iyileşmenin tedaviden sonraki gün içinde başladığını ve ketamin alan hastalarda kontrollere göre daha fazla hastada 7. günde intihar düşüncesinin ortadan kalktığını gösterdi (yüzde 60’a karşı yüzde 32).

24 saat süren başka bir çalışmada ise klinik olarak anlamlı intihar düşüncesi olan majör depresyon nedeniyle hastaneye yatırılan 80 hastada 40 dakikalık tek bir ketamin (0,5 mg/kg) infüzyonu ile midazolam (0,02 mg/kg) karşılaştırılmış ^​25​. Ketaminin lehinde intihar düşüncesinde gerileme görülmüş (temel intihar düşüncesi derecelendirme ölçeği puanlarında ≥ yüzde 50 azalma)(yüzde 55’e karşı yüzde 30). Altı hafta sonra yapılan değerlendirmeler sonucunda da intihar düşüncesi için ketaminin faydasının devam ettiği görülmüş.

FDA 2019 yılında diğer antidepresan ilaçları denemiş ancak bunlardan fayda görmemiş (tedaviye dirençli depresyon) yetişkinlerde depresyon tedavisi için nasal formu olan ketaminden üretilen esketamin (Spravato) burun spreyini onayladı ^​26​ . Hızlı etki ettiği ve diğer antidepresanlarının fayda gösteremediği depresyon semptomlarını iyileştirdiği savunuluyor. Ancak yan etkileri olduğu için doktor gözetiminde uygulanması gerekiyor.

Özetlemek gerekirse, Ketaminin kullanım alanları çok çeşitli olmakla birlikte, özellikle düşük doz ketamin (LDK) ve opioid kullanımının akut ağrıda ilk bir saat içinde etki profili açısından farkının olmadığı görülmüş ve artık ketamin acil servislere ağrı ile başvuran hastalarda opioidlere alternatif bir ilaç olarak kullanılmaya başlanmıştır. Ama unutulmamalıdır ki, ketaminin de opioidler kadar bağımlılık yapma ihtimali vardır.