Akut akciğer ödeminde volüm yükünü azaltmak için verilen diüretik ilaçlar (furosemid) İV bolus olarak mı verilmeli yoksa İV yavaş infüzyon şeklinde mi verilmeli? Çalıştığım birçok klinikte zaman zaman tartışılan ve bir türlü üzerinde uzlaşıp tek tip diüretik uygulamanın egemen olamadığı bir tedavi dilemmasından bahsetmek istiyorum.

Bu soruya yanıt ararken bizim için 3 kriterin belirleyici olacağını düşünüyorum. Öncelikle hangi yolun daha etkin bir iyileşme sağladığı (diürez) sorusunun cevabı önemli. İkinci olarak yan etki profillerine bakıldığında yöntemlerin birbirine üstünlükleri var mıdır? Son olarak da yöntemlerden hangisinin AS’de hem hekim hem de hasta açısından uygulama kolaylığına sahip olduğu da tercihte belirleyici olacaktır.

Literatür gözden geçirme: İV diüretik infüzyon mu bolus mu?

Öncelikle literatürde bu konuda çok fazla çalışma olmadığını söylemek gerekir. Olan çalışmalar da genelde kısıtlı hasta sayılarına sahipler. Çoğu çalışmanın zayıf kanıt değerine sahip olmasına rağmen bu konudaki çalışma azlığından dolayı kalite sınıflaması yapmadan mevcut çalışmaların çoğundan bu yazıda bahsedeceğim.

Eskiden yeniye doğru giderek ilk olarak Copeland ve arkadaşları ile başlamak istiyorum. Çalışmada kardiyak cerrahi sonrası kalp yetmezliği olan 18 hastaya aynı doz diüretik İV bolus ve (total duzu ikiye bölerek günde 2 bolus) ve iv infüzyon olarak vermişler ve gruplar açısından hem etkinlik (12 saat sonrası volüm durumu ve idrar çıkışı) hem yan etkiler açısından (kreatin klirensi, serum Na ve K düzeyleri) gruplar arasında anlamlı fark bulamamışlar (1). Hastaların akut dekopanze KKY olmaması (postop hasta grubunda yapılmış olması) ve yetersiz hasta sayısı aradığımız klinik soruyu tam karşılamayan bir çalışma olduğu sonucuna götürüyor. Yine de her iki uygulama ile benzer diürez ve elektrolit yan etkisi olduğu söylenebilir.

Aeser’in çalışmasında sadece 8 kalp yetmezliği hastası yer alıyor ve gerek yetersiz metodolojisi gerekse az hasta sayısı çalışmayı oldukça zayıf kılıyor. Bu çalışma sonuçları kabaca her iki diüretik uygulama yönteminin de benzer sonuçlar verdiği yönünde olup makalenin detaylarına girmeye çok gerek duymuyorum (2).

Dormans’ın çalışması 1996 tarihli olup 20 ciddi kalp yetmezliği semptomu olan (NYHA sınıf III-IV) hasta üzerinde yapılmış ve 5 günlük crossover analizi şeklinde tasarlanmış. 9 hasta kompanze kalp yetmezliği 11’i dekompanze kalp yetmezliğiymiş. 5 gün boyunca sabit diyet ve ilk 2 gün oral tek doz diüretik (furosemid) verilmiş. 3. gün hastalar randomize edilerek diüretik verilme yöntemine göre İV bolus (5 dk) ve sürekli infüzyon olarak 2 tedavi grubuna alınmış. İnfüzyon grubunda toplam diüretik dozunun (günlük ortalama 690 mg verilmiş) %20 sini İV bolus yapıp geri kalanı saatte total dozun %10 u gidecek şekilde infüzyonla vermişler. 4. gün yine ilk 2 gün gibi oral tb verilmiş, 5. günde de 3. günkü gibi İV inf ya da bolus verilmiş. Çalışma sonucunda İV diüretik (furosemid) infüzyonunun idrarda daha fazla sıvı ve elektrolit atılımına sebep olduğu gösterilmiş (ancak bu grupta da total dozun %20’sinin İV bolus verildiği görülüyor). Crossover analizi olması ve geniş zamana yayılan diüretik tedavinin araştırılmış olması çalışmanın güçlü yönüyken yetersiz hasta sayısı, çalışmanın AS’de akut kötüleşmeyle gelen hastaların acil tedavilerini değil de servis yatışı tedavilerini incelemiş olması ve infüzyon grubunda da bir miktar bolus uygulanmış olması bizim klinik sorumuza cevap verebilmesi açısından çalışmanın sınırlılıklarını oluşturuyor (3).

Reiter’ın çalışması biraz farklı olsa da her iki diüretik uygulama yönteminin de diüreze etkileri incelendiğinden burada paylaşmayı uygun gördüm. Prematür infantlarda akciğer rahatsızlığı olan hastalarda İV bolus ve infüzyon ile furosemid uygulama sonucunda hastalar idrar çıkışı, hemodinami, serum Na, Ca ve kreatinin düzeyleri, idrarla atılan Na miktarları açısından değerlendirilmiş ve diüretiğin infüzyonla verilmesinin bolus uygulamaya herhangi bir üstünlüğü olmadığı sonucu elde edilmiş (4).

Yirmi iki yoğun bakım hastasında yapılan bir başka çalışmada pulmoner ödemi olan ve PaO2/FiO2 oranı <300 olan kalp yetmezliği hastası çalışmaya dahil edilmiş.  Çalışmada hem biyokimyasal parametreler hem hemodinamik durum açısından hastalar takip edilerek İV bolus ve İV infüzyon diüretik grupları karşılaştırılmış. Tedavi yöntemi randomize edilerek seçilmiş. Sonuç olarak her iki yöntemin denk sonuçlara sahip olduğu ancak hemodinamisi unstabil hastalarda infüzyon uygulamasının daha güvenilir olduğu bildirilmiş (6).

Bu konuda yapılmış ilk meta-analizde konuyla ilgili 2011 yılına kadar yayımlanmış olan randomize kontrollü çalışmalar taranmış olup toplam 564 hasta çalışmaya dahil edilmiş. İV bolusla kıyaslandığında infüzyon ile diüretik verilmesinin total sıvı kaybında (-240.54 mL/24 saat/100 mg furosemide; 95% confidence interval ,-462.42 to -18.66) ve toplam vücut ağırlığını azaltmada (-0.78 kg; 95% CI, -1.54 to -0.03) daha üstün olduğu gösterilmiş. Buna karşın idrarla Na atılımı (-20.26 mmol/24 hours; 95% CI, -60.48 to 19.96) ve hastanede toplam kalış süreleri açısından (0.99 days; 95% CI, -2.08 to 4.06) ise gruplar arasında fark saptanmamış. Ancak bu meta-analize dahil edilen çalışmaların heterojen olması, sonlanımlarının birbiri ile örtüşmemesi sebebiyle metaanalizi yapan yazarlar mevcut kanıtlarla iki uygulama arasında belirgin bir üstünlük olduğunu söylemek için daha büyük serilere ihtiyaç olduğunu vurguluyorlar (6)

Daha yakın zamanlı bir sistematik derlemenin tam metni çekçe olduğundan sadece özetini değerlendirebildim. Özet olarak bu derlemede her ne kadar fursosemidin infüzyonla verilmesinin iv bolus olarak verilmesine kıyasla farmakokinetik ve farmakodinamik üstünlüğü olduğunu düşünsek de mevcut çalışmaların sonuçlarına bakarak klinik pratikte iki yöntemden birinin diğerinden üstün olduğunu söyleyebilecek veriye sahip değiliz sonucu vurgulanıyor (7).

2017 yılına ait randomize bir klinik çalışmada ise renal transplant hastalarında transplantasyon işlemi tamamlandıktan hemen sonra furosemid ile diürez sağlamada iki yöntem karşılaştırılmış. 50 transplant hastasının dahil edildiği çalışmada İV bolus uygulama ve İV infüzyon uygulama sonrasında hastalar ilk idrarın çıktığı zaman, idrar miktarı, vital bulgular, kreatinin, BUN, Na ve K düzeyleri açısından karşılaştırılmış. İV bolus grubunda idrar çıkışı daha çok olsa da gruplar arası anlamlı fark çıkmamış. Diürezin arteriyal klempin kaldırılmasından ne kadar süre sonra başladığına bakıldığında İV bolus furosemid ile daha erken diürezin başladığı gösterilmiş (3.7dk, 7.65 dk, p=0.04). Serum elektrolit düzeyleri açısından ise anlamlı fark çıkmamış. Sonuç olarak renal transplant hastalarında İV bolus uygulama ile daha erken diürez sağlandığı belirtilmiş. Her ne kadar iki yöntemin diüreze etkisi ve elektrolitlere etkisi karşılaştırılması açısından güzel bir çalışma olsa da bu sonuçları bizim klinik sorumuz olan akut KKY hastalarına genellemek biraz zor (8).

Son olarak bu konuda en son yapılmış olan (Eylül 2017) ve Anaesthesia dergisinde yayımlanmış ve en kapsamlı olan metaanalizden bahsetmek istiyorum. Yapılan tarama sonrasında 8 çalışma (669 hasta) metaanalize dahil edilmiş. Öncelikle tüm sebeplere bağlı mortaliteye bakmışlar ve İV bolus ile İV infüzyon grupları arasında anlamlı fark tespit edilememiş (4 çalışma; n = 491; OR 1.65; 95%CI 0.93-2.91; p = 0.08). Hastanede toplam kalış sürelerine bakıldığında da gruplar arasında fark çıkmamış (6 çalışma; n = 576; ortalama fark 0.27; 95%CI -1.35 to 1.89 gün; p = 0.74). 24 saatlik toplam idrar çıkışına bakıldığında ise İV infüzyon grubunda diürezin daha fazla olduğu görülmüş (4 çalışma; n = 390; ortalama fark 461.5; 95%CI 133.7-789.4 ml; p < 0.01). Kreatinni ve K düzeyleri açısından gruplar arasında fark çıkmamış. Sonuç olarak İV furosemid infüzyonunun daha iyi diürez sağladığı gösterilse de mortaliteye, hastanede kalış süresine, elektrolit düzeylerine bakıldığında her iki uygulama arasında anlamlı fark tespit edilmemiş (9).

Son söz

Mevcut kanıtlara bakıldığında dekompanze kalp yetmezliği olan hastalarda furosemid gerek İV bolus gerekse İV infüzyon olarak uygulandığında toplam mortaliteye, hastanede kalış sürelerine ve serum elektrolit düzeylerine bakıldığında her iki uygulamanın da bir diğerine bir üstünlüğü görünmüyor. Bazı çalışmalarda İV infüzyon uygulaması ile biraz daha iyi diürez sağlanabildiği belirtilse de tersini bildiren çalışmalar da mevcut. Yine bolus uygulamanın daha erken zamanda diürezi sağladığını söyleyen çalışmalar da var. Hem mevcut sonuçlarda belirgin bir üstünlük olduğu gösterilmemiş olması hem de bu konuda büyük serili çalışmaların olmaması sebebiyle bu klinik soruya kesin ve bağlayıcı bir yanıt vermek şimdilik zor. Birçok çalışma 10-20 vakalık serilerden oluşuyor. Buna ek olarak çalışmaların acil servisten ziyade çoğunlukla postop, yoğun bakım ya da daha az olmakla beraber servis hastaları ile yapıldığı düşünülürse her iki uygulamanın AS’de özellikle hastaların semptomlarının düzelmesi ya da hastanede ya da AS’de kalış süreleri açısından etkileri üzerine yorum yapmak daha da zorlaşıyor. Prosoektif randomize, iyi tasarlanmış ve daha çok hasta sayısına sahip her iki uygulama yöntemini kafa kafaya kıyaslayan yeni çalışmalar yayımlanana kadar her iki uygulama da AS’lerde uygulanabilir diyebiliyoruz. Zaten kanıtlarda belirgin bir üstünlük olmamasından dolayı son ESC KKY (2016) kılavuzu, akut dekompanze KKY hastalarında furosemidin eşit öneri düzeyiyle ister İV bolus isterse İV infüzyon olarak uygulanabileceği belirtilmiş (10).

Klinik etki ve yan etki açısından her iki uygulamanın belirgin üstünlüğü olmadığı düşünüldüğünde üçüncü kriter olarak uygulama kolaylığı açısından da değerlendirmek istiyorum. Kişisel görüşüm, AS’de hastanın bir an önce tedavi alması, diürezin erken başmalası ve uygulamanın kolaylığı açısından İV bolus uygulamanın daha pratik olduğunu düşünmekteyim. Belki seçili hastalarda, özellikle hemodinamisi sorunlu hastalarda (hipotansiyon sınırında) İV infüzyon uygulama yöntemi seçilebilir ancak diğer hastalarda İV bolus uygulamanın kalabalık AS’ler için daha pratik olduğu kanaatindeyim.

Kaynaklar

1- Copeland JG, Campbell DW, Plachetka JR, Salomon NW, Larson DF. Diuresis with continuous infusion of furosemide after cardiac surgery. Am J Surg 1983;146:796-9.

2- Aaser E, Gullestad L, Tølløfsrud S, Lundberg J, Hall C, Djøseland O, Kjekshus J, Forfang K. Effect of bolus injection versus continuous infusion of furosemide on diuresis and neurohormonal activation in patients with severe congestive heart failure. Scand J Clin Lab Invest. 1997 Jul;57(4):361-7.

3- Dormans TP, van Meyel JJ, Gerlag PG, Tan Y, Russel FG, Smits P.  Diuretic efficacy of high dose furosemide in severe heart failure: bolus injection versus continuous infusion. J Am Coll Cardiol. 1996 Aug;28(2):376-82.

4-Reiter PD1, Makhlouf R, Stiles AD. Comparison of 6-hour infusion versus bolus furosemide in premature infants. Pharmacotherapy. 1998 Jan-Feb;18(1):63-8.

5-Mojtahedzadeh M, Salehifar E, Vazin A, Mahidiani H, Najafi A, Tavakoli M, Nayebpour M, Abdollahi M.Comparison of hemodynamic and biochemical effects of furosemide by continuous infusion and intermittent bolus in critically ill patients. J Infus Nurs. 2004 Jul-Aug;27(4):255-61.J Infus Nurs. 2004 Jul-Aug;27(4):255-61.

6-Amer M, Adomaityte J, Qayyum R. Continuous infusion versus intermittent bolus furosemide in ADHF: an updated meta-analysis of randomized control trials. J Hosp Med. 2012 Mar;7(3):270-5. doi: 10.1002/jhm.991. Epub 2011 Nov 28.

7-Gallusová J, Halačová M, Cerný D. Optimal way of administration of high dose intravenous furosemide – continuous infusion or bolus? Vnitr Lek. 2014 Oct;60(10):885-92.

8-Zomorrodi A, Mohammadipoor Anvari H, Kakaei F, Solymanzadeh F, Khanlari E, Bagheri A. Bolus Injection Versus Infusion of Furosemide in Kidney Transplantation: A Randomized Clinical Trial. Urol J. 2017 Mar 16;14(2):3013-3017.

9-Ng KT, Yap JLL. Continuous infusion vs. intermittent bolus injection of furosemide in acute decompensated heart failure: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials.Anaesthesia. 2017 Sep 22. doi: 10.1111/anae.14038.

10-Piotr Ponikowski Adriaan A. Voors Stefan D. Anker Héctor Bueno John G. F.et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal, Volume 37, Issue 27, 14 July 2016, Pages 2129–2200, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw128