Literatür Özetleri’nin iflah olmaz bağımlıları, seriye verdiğimiz 2 aylık ara nedeniyle birçok eleştiri yönelttiler, bu nedenle kaldığımız yerden hızla devam edeceğiz. Bu ay Literatür Özetleri’nde üç orijinal çalışmaya ve bir de kısa sistematik derlemeye yer veriyoruz. Makalelerden ilki JAMA Pediatrics’te yayınlanan ve çocuklarda girişimsel sedasyonda sıklıkla kullanılan ilaçlara bağlı gelişen advers etki sıklığını, advers etki gelişmesini tetikleyen risk faktörleri yardımıyla inceleyen büyük bir kohort çalışma.. İkinci makale, yine JAMA’da geçtiğimiz ay baskıya giren ve acil serviste ekstremite ağrısı olan hastalarda oral opioid kombinasyonlarıyla, oral non-opioid kombinasyonlarını karşılaştıran bir randomize klinik çalışma.. Üçüncü araştırma ise Academic Emergency Medicine dergisinden; zemin düzeyinde düşen hastalarda antiplatelet ve antikoagulan kullanımının intrakranial kanamayla ilişkisini karşılaştıran bir kohort çalışma; sonu sürprizli.. Dördüncü yazımız ise Annals of Emergency Medicine dergisinin kısa sistematik derleme snapshotlarından; pulmoner emboli tanısında ekokardiyografi ve ekokardiyografik bulguların tanısal değerliliğini sorguluyor, bu yazının da sonu sürprizli, belki de malumun ilanı.. İyi okumalar..

ÖNEMLİ NOT: Aşağıdaki metinde, konuyla ilgili yazının yayınlanma tarihinde güncel literatürde olan, yazarın dikkatini çeken ve kendisinin önemsediği makalelere yer verilmiştir. Yazı, herhangi bir makale veya kılavuzun birebir çevirisi olmayıp yazarın yorumlarını içermektedir ve sağlık profesyonellerine yöneliktir. Sağlık profesyoneli olmayan kişilerin aşağıdaki yazıda yer alan bilgi & yorumları okumaması ve uygulamaması önerilir. Bunun sebebi akademik düzeyde doğru olarak kabul edilen bir verinin artı ve eksileriyle değerlendirilerek günlük hayatta uygulanabilmesinin, bazen uzun zaman alabilmesidir. Ele alınan yazıların içindeki verilerin hiçbiri aşağıdaki metin için yazar tarafından manipule edilmemiş olmakla birlikte, yazar makale içindeki verilerin belli bir kısmını öne çıkarmayı seçmiş olabilir. Tıp sürekli gelişen ve değişen bir alandır; tıbbi uygulamalarınızda güncel literatürü esas almanız tavsiye edilir.

1. Çocuklarda Girişimsel Sedasyon Sırasında Gelişen Advers Olaylar İçin Risk Faktörleri (Ne propofol, ne ketofol; sadece ketamin)¹

Çocuklarda girişimsel sedasyonla ilgili çok sayıda literatür verisine ulaşmanız mümkün, fakat bunlarla ilgili bilgilerimiz genellikle küçük serilerden derlenen etki ve güvenirlik oranlarından oluşmakta. JAMA Pediatrics’te yayınlanan bu çok merkezli araştırma, acil servislerimizde çok sık kullandığımız temel sedoanaljeziklere bağlı yan etki sıklığını ve bu yan etkilerin ortaya çıkmasını sağlayan risk faktörlerini ortaya koymayı amaçlıyor.

• Dizayn: 6 merkezli prospektif kohort, 2010-2015, Kanada hastaneleri.
• Dahil etme kriterleri: 18 yaş altında olan ve parenteral prosedürel sedasyon için ilaç uygulanan çocuk hastalar
• Dışlama kriterleri: Sedasyon niyeti olmaksızın, sadece anksiyoliz veya analjezi amaçlı ilaç uygulanan hastalar ile dil bariyeri nedeniyle iletişimin kısıtlı olduğu hastalar
• Çalışma protokolü: Hastalarda sedasyon uygulanmasına ait tüm kayıtlar bir elektronik veritabanı sistemine işlenmiş. Sedasyon sırasında gelişen advers olaylar, Quebec kılavuzu adı verilen bir belgenin rehberliğinde değerlendirilmiş. Başarılı sedasyon; hastanın girişim sırasında aktif direnç göstermediği, sedasyona karşı kalıcı bir komplikasyonun gelişmediği ve sedasyona bağlı advers bir olay nedeniyle işlemin kesintiye uğramadığı durum olarak tanımlanmış.
• Sonlanım noktaları: 4 primer sonlanım noktası belirlenmiş: (1) Ciddi advers olay gelişimi (apne, laringospazm, hipotansiyon, havayolu obstruksiyonu, kalıcı nörolojik hasar ve ölüm) (2) Ciddi girişim gerekliliği (entübasyon, noninvaziv ventilasyon, vazoaktif ilaç uygulanması veya göğüs kompresyonu gibi) (3) Oksijen desaturasyonu (4) Kusma. Sekonder sonlanım noktaları ise sedasyon için kullanılan ilaç dozu, sedasyon süresi ve acil serviste kalış süresi olarak belirlenmiş.
• Risk faktörleri: Risk faktörleri, çalışma öncesinde literatür taraması yardımıyla belirlenmiş. Bunlar; sedasyonda kulanılan ilaç, yaş cinsiyet, BKİ, hastanın ASA sınıfı, altta yatan hastalıklar, açlık durumu, girişim türü, işlem sırasında ortamda bulunan personel sayısı gibi etmenler.
• Sonuçlar: Son analize 6295 hasta dahil edilmiş. 3916 hastaya sadece ketamin, 246 hastaya ketamin + midazolam, 851 hastaya ketamin + propofol, 219 hastaya ketamin + fentanil, 726 hastaya propofol + fentanil, 244 hastaya sadece propofol uygulanmış. 69 hastada (%1.1) ciddi advers olay görülmüş, 353 (%5.6) hastada desatürasyon, 328 hastada (%5.2) kusma izlenmiş. Acil serviste kalış ve sedasyon uygulanma süresi açısından, propofol uygulaması bekleneceği gibi en avantajlı olarak bulunmuş.
• Risk faktörlerine ait sonuçlar: Hastaların tek başına ketamin kullanılmasıyla karşılaştrılarak oluşturulan regresyon modeline ait sonuçlar ise şu şekilde bulunmuş: Hastalarda her 4 sonlanım noktası için de en riskli kombinasyonun ketamin + fentanil olduğu gösterilmiş (ciddi advers olaylar için OR: 6.5). (1) Ciddi advers olaylar açısından girişim tipinin bir önemi gösterilemezken; propofolün tek başına ya da bir kombinasyon tedavisi içinde kullanılmasının ciddi advers olay sıklığını artırdığı gösterilmiş. (2) Girişim gerekliliği açısından bakıldığında yine ketamin + fentanil ve ketamin + propofol kombinasyonları girişim gerekliliğini artırmış. Yaş, cinsiyet ve işlem tipinin; ciddi girişim gerekliliği üzerine etkisi yok. (3) Desatürasyonla en ilişkili bulunan parametrelerin; ketamin + fentanil kombinasyonunun kullanılması, laserasyon onarımı ve LP girişimi olduğu bulunmuş. (4) Kusma açısından; propofol kullanılan tüm kombinasyonların ve tek başına propofol kullanımın kusma sıklığını azalttığı, ketamin + fentanil kombinasyonunun ise kusmayı artırdığı gösterilmiş.
• Yorum: Bu araştırmanın sonuçları sedoanaljeziklerle ilgili bazı eski bilgilerimizi desteklerken, bazı bilgilerimiz de yalanlıyor. Öncelikle şunu ifade etmek gerekir ki, çocuklarda kombinasyon sedoanaljezi rejimleri yarardan çok zarar veriyor; yukarıda da çoklu defalar belirtildiği gibi bunlardan en sakıncalısı ise ketamin + fentanil kombinasyonu. Ketamin, geniş bir terapötik pencereye sahip güvenli bir ilaç sayılırken, onu fentanil veya midazolamla kombine etmeye çalışmak, pek de iyi bir fikir değil. Küçük çaplı randomize klinik çalışmalardan elde edilen güvenlik verilerinin burada hafifçe duvara çarptığını görüyoruz. Elimizde ketamin gibi güvenlik marjı geniş ve çoklu defalar etkinliği ispatlanmış bir ilaç varken, propofol veya ketofol gibi ilaçlara başvurmaya gerek olmayabilir.

2. Acil Serviste Ekstremite Ağrılarının Oral Tedavisinde Opioidler vs Non-opioid İlaçlar²

“Opioid epidemisi”.. Opioidler acil serviste deyim yerindeyse hayat kurtaran ilaçlar.. Günlük pratiğimizde “ağrısını kesmeyelim de bir bekleyelim” tarzındaki yaklaşımlardan, “önce ağrısını keselim” yaklaşımına geçeli oldukça zaman oldu, bu yaklaşım değişikliğinde opioidlerin de etkisi büyük. Türkiye’de pek rastlanmasa da, acil servisten oral opioid içieren reçetelerin yazılması ABD ve bazı batı ülkelerinde hasta yönetiminin parçası.. Biz ise zaten iv ilaç bağımlılığıyla bu kadar yüzleşirken, portföyümüze bir de oral tedavi müdavimleri eklenmesini pek istemeyiz sanırım.. Aşağıda ele alacağımız çalışmada, acil servise akut ekstremite ağrısı yakınmasıyla başvuran hastalarda opioid içeren ve içermeyen 4 oral kombinasyon rejiminin etkinliği karşılaştırılmış.

• Dizayn: Randomize, çift kör klinik çalışma, çift merkez, Temmuz 2015 – Ağustos 2016.
• Dahil etme kriterleri: 21-64 yaş arasında acil servise akut ekstremite ağrısı ile başvuran ve radyolojik görüntüleme ihtiyacı olan hastalar
• Dışlama kriterleri: Yakın zamanda metadon kullanan, sık ağrı kontrolü gerektiren orak hücreli anemi benzeri bir hastalığa sahip olmak, fibromyalji, herhengi bir nöropatisi olmak, araştırma ilaçlarına karşı allerjisi olmak, son 24 saatte opioid kullanımı, son 8 saatte ibuprofen veya asetaminofen kullanımı, gebelik, laktasyon, PÜ hastalığı, herhangi bir şekilde narkotik kullanımı, hepatit gibi opioid-nonopioid analjeziklerin metabolizmasını değiştirecek herhangi bir hastalığa sahip olmak, böbrek yetmezliği..
• Araştırma protokolü: Hastalar dört gruba randomize edilmişler ve ağrı büyüklükleri 0-10 puanlık NRS ile bazal, 1. saat ve 2. saat sonunda değerlendirilmiş. Bu gruplar; ibuprofen + parasetamol grubu, oksikodon + parasetamol grubu, hidrokodon + parasetamol grubu ve kodein + parasetamol gruplarından oluşmaktaymış. Tabletler, hastalar ve uygulayıcılar için uygun şekilde körlenmiş. 2 saatten önce acil servisten ayrılanlara, ağrıları telefon ile sorulmuş. 2 saatlik araştırma periyodunun herhangi bir noktasında ağrıya dayanamadığını belirten hastalara, kurtarıcı analjezik olarak 5 mg’lık oral oksikodon verilmiş.
• Sonlanım ölçütleri: Araştırmanın primer sonlanım ölçütü, 2 saatin ardından bakılan gruplararası NRS farkı olarak belirlenmiş. Sekonder sonlanım ölçütleri ise; 1 saatin sonundaki NRS farkı ve hasta memnuniyeti olarak konulmuş. Primer sonlanım için eksik verileri olan hastalara, intention-to-treat analizi uygulanmış.
• Sonuçlar: Çalışma için toplam 416 hasta randomize edilmiş. Her 4 grup için de hastaların bazal NRS skorları benzer olarak bulunmuş, grupların bazal NRS skorları 8.6 ile 8.9 arasında. Hastaların büyük çoğunluğunu burkulmalar oluşturuyor (%57-64), bunu da ekstremite fraktürleri takip ediyor (%20-23). Primer sonlanım ölçütü açısından bakıldığında (2. saatin sonunda ağrı); ibuprofen + parasetamol grubu ağrıda 4.3 puanlık (%95 GA: 3.6-4.9), oksikodon + parasetamol grubu ağrıda 4.4 puanlık (%95 GA: 3.7-5.0), hidrokodon + parasetamol grubu ağrıda 3.5 puanlık (%95 GA: 2.9-4.2), parasetamol + kodeian grubu ağrıda 3.9 puanlık (%95 GA: 3.2-4.5) düşüş sağlamış. Gruplar arasında hem 2. saat değerleri açısından, hem de 1. saat değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı ağrı farkı izlenmemiş. Hastaların %17.8’inin kurtarıcı analjezik ihtiyacı olmuş, gruplar arasında bu açıdan da fark bulunamamış. Bununla birlikte bu tip çalışmalarda özellikle aranan bir ek analiz daha gerçekleştirilmiş: Başlangıçta ağrı skorlarını 10 puan olarak tanımlayan veya fraktürü olan hastalar için tüm analiz tekrarlanmış (olası şiddetli ağrı durumunda işler değişiyor mu?); buna göre gruplar arasında yine anlamlı fark bulunmamış.
• Yorum: Opioid içeren oral kombinasyon rejimleri ülkemizde acil servislerden reçetelenmiyor, bununla birlikte eğer böyle bir pratiğimiz olsa reçetelenir miydi sorusu karanlıkta.. Bununla birlikte acil servisteki ağrı yönetiminin, sadece acil serviste uygulanan iv tedavilere indirgenmesi de yanlış, bunun sonucunda acil acil gezen ve ağrısının kesilmediğini dile getiren hastalarla karşılaşabiliyoruz. JAMA’da yayınlanan bu makale; uygun örneklem büyüklüğü hesabına sahip, yanlılık riski oldukça azaltılmış, 4 ana grupta ve kısa vadeli ağrı sonlanımlarını test ederek, bizlere oral non-opioid tedavi rejimlerinin, en az opioid kombinasyonları kadar etkin olduğunu berlirtiyor. Araştırmanın önemli bir eksikliğinin ilaç güvenliği ile ilgili veri toplamamasından kaynaklandığını söyleyebiliriz, araştırmacılar bunun için 2 saatlik bir sonlanımın uygun olmadığını ve bu nedenle sağlıklı veri elde edilemeyeceğinden veri toplanmadığını belirtmişler. Fakat sık kullandığımız parasetamol ve ibuprofen gibi ilaçlardan çok beklenmedik advers etkiler ortaya çıkmayacağını öngörebiliriz, hatta bunlar opioidlerden kaynaklanabilecek advers olayların yanında oldukça hafif de kalabilir. Kısacası 1 g’lık parasetamol + 400 mg’lık ibuprofenin kombine oral uygulanması (böyle bir preparat olmamasına karşın), sanıldığının aksine birçok ekstremite ilişkili ağrıyı (burkulma, kırık, kas ağrısı, kontüzyon vb), en az oral opioid rejimleri kadar azaltabilir.

3. Zemin Düzeyinde Düşen Hastalarda, İntrakranial Kanama Riski Açısından Antiplatelet ve Antikoagulan Kullanımının Önemi³

Zamanın ne kadar hızlı geçtiğinin küçük bir kanıtını duymak ister misiniz? 2009 yılına kadar kullandığımız tüm oral antiplatelet ve antikoagulan ajanlar; aspirin, klopidogrel ve warfarin’den ibaretti. Bu bilgi bile oldukça şaşırtıcı geliyor bana! Ne prasugrel, ticagrelor; ne de yeni nesil oral antikoagulanlar girmişti hayatımıza. Şimdilerde, eskiden homojen saydığımız ve etkisini – yan etkisini iyi bildiğimiz ilaç kullanan hastalarla değil, çok daha kompleks ve polifarmasi okyanusunda gezinen kişilerle karşılaşıyoruz. Bu nedenle iyi bilinen her klinik durumun, bu hasta populasyonunda yeniden sorgulanması ve ona göre uyarlanması gerekiyor. Academic Emergency Medicine dergisinde yayınlanan bu çalışma, antiplatelet ve antikoagulan kullanan hastaların, acil servise zemin düzeyinde düşme sonrasında gelmeleri durumunda intrakranial kanama açısından be kadar riskli olduklarını sorguluyor. Eski bir filmi, yeni oyuncularla çekiyoruz kısacası..

• Dizayn: Prospektif kohort, tek merkez, Haziran 2013 – Kasım 2015
• Dahil etme kriterleri: 18 yaş üzerinde olan ve acil servise zemin düzeyinde düşme ya da daha basit bir mekanizmayla yaralanma ile başvuran, başvurusunda kranial BT çekilen; aspirin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, warfarin, dabigatran, rivaroksaban ya da enoksaparin kullanan hastalar çalışmaya dahil edilmişler.
• Dışlama kriterleri: Araştırma yapıldığı sırada FDA onayı bulunmadığı için, edoksaban kullanan hastalar çalışmadan dışlanmış. Bunun dışında başka bir hastaneden nakille gelen veya yaralanmasının üzerinden 24 saatten uzun süre geçen hastalar da çalışmadan dışlanmışlar.
• Çalışma protokolü: Araştırma için uygun olan, bu ilaçları kullandığı görülen ve BT çekilen her hastaya, zemin düzeyinde veya daha düşük bir seviyeden düşüp düşmediği sorulmuş. Standart bir veri formu, çalışmacılardan biri tarafından doldurulmuş.
• Sonlanım noktaları: Araştırmanın primer sonlanım noktası, nöroradyolog tarafından hastaya konulan subdural, epidural, intraparankimal kanama tanısı olarak belirlenmiş. Diğer sekonder sonlanımlar ise, hastaların bazal verilerinin karşılaştırılması ve 30 günlük mortalite olarak belirlenmiş.
• Sonuçlar: Dışlamaların ardından, toplam 939 hastanın verisi incelenmiş. Bu hastalardan 33’ünde (%3.5) intrakranial kanama saptanırken, 906’sında (%96.5) saptanmamış. Hastaların %78’i aspirin, %24’ü warfarin, %15’i aspirin + kombine ilaç kullanmaktaymış. Yeni nesil oral antikoagulan kullananların oranı ise %3.3.
• Sonuçlar 2 (Primer sonlanım): Primer sonlanım açısından, hastalar 3 grupta incelenmişler: Bunlar antiplatelet tedavi kullanan hastalar (n=668, %71.1), antikoagulan kullanan hastalar (n=180, %19.2) ve kombine tedavi kullanan hastalar (n=91, %9.7). Bu üç tedavi grubunda intrakranial kanama; antiplatelet tedavi kullananlarda %4.3 oranında, antikoagulan kullananlarda %1.7 oranında, kombine tedavi kullananlarda %1.1 oranında bulunmuş; her üç grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yok.
• Sonuçlar 3: Sekonder sonlanım noktaları açısından bakıldığında ise, her üç grup arasında eve taburculuk ve hastaneye yatış oranları arasında; buna ilaveten 7 ve 30 günlük mortalite oranları arasında da istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamış.
• Yorum: Bu tip çalışmalar artacak, çünkü hastalar artık dual antiplatelet rejimlerini kullanmıyorlar sadece, antiplatelet havuzu genişledi, bununla birlikte antikoagulan seçimlerinde de farklılıklar mevcut, yeni nesil oral antikoagulanların kullanımındaki hızlı artış da cabası. Elimizdeki çalışma, bu konuda yapılan ilk çalışmalardan biri olduğu için önem kazanıyor, çünkü yeni nesil oral antikogulanları da içeriyor, her ne kadar toplam içindeki oranları oldukça az olsa da (%3.3).
• Yorum 2: Araştırmanın önemli zayıf yönleri var; öncelikle BT çekim kararının klinisyenin insiyatifinde verildiğini düşünürsek, bazı ilaç kullanımları açısından bir seçim biası olduğunu söylemek mümkün. İkinci olarak; oral antiplatelet ve oral antikoagulanların dahil edildiği bir çalışmada neden tek başına enoksaparin kullanımının da dahil edildiğini anlamak güç. Eğer amaç tüm antikoagulanları dahil etmekse, buraya dalteparin veya tinzaparin benzeri piyasadaki birçok subkutan preparatın da dahil edilmesi gerekirdi. Üçüncü olarak; bu çalışmanın esas amacının “yeni nesil” ilaçların gündeme getirilmesi olduğunu unutmayalım, buna karşın çalışmada yeni nesil oral antikoagulan kullanım oranları oldukça az, kanama grubunda hiç yok. Antiplateletlerden prasugrel ve ticagrelor kullanan hasta sayısı toplamı 2. Bu nedenle bu ilaçların travma hastasındaki etkilerini test edebilmemiz için yeterli hastaya sahip değiliz hala. Son sorun ise, istatistiksel metodla alakalı: Eğer elinizde çeşitli ilaçlar var ve bunların hangilerinin bağımsız olarak intrakranial kanama ya da ölümü predikte ettiğini merak ediyorsanız, oluşturmanız gereken bir regresyon modeli var. Burada bu modelin oluşturulması yerine, muhtemelen oldukça az sayıda hastanın çalışmaya dahil edilmesine bağlı olarak, sadece oranların ve p değerlerinin verilmesi yolu seçilmiş.
• Yorum 3: Araştırmanın temel sonucu, zemin düzeyinde düşme ile başvuran hastalarda, intrakranial kanama riski açısından antiplatelet, antikoagulan ve kombinasyon rejimleri arasında fark olmadığı.. Sadece oranlar üzerinden gidecek olursak, antiplatelet rejimlerin antikoagulanlardan daha riskli olduklarını dahi görebiliriz. Negatif çalışmaların yazılması ve bir iddiada bulunması işte tam da bu nedenle zor; elimizde yeterince hasta olmadığında, bu şekilde hipotezin tam tersi yönde sonuçlara da ulaşmanız mümkün. Yapılması gereken şeyse beklemek, yeni nesil oral antiplateletler ve antikoagulanlar rutin pratiğe iyice dahil olup, hastalarda hesaplanabilir bir oran oluşturana kadar..

4. Pulmoner Tromboemboli Tanısında Yatakbaşı Ekokardiyografi Ne Kadar Başarılı?⁴

Literatür Özetleri’nin son çalışması, Annals of Emergency Medicine’den bir kısa sistematik derleme. Başlığımız ise pulmoner emboli tanısının konmasında özgül ekokardiyografi bulgularının ayrı ayrı tanısal değerliliği. Bunun için toplam 5905 yayından 24 tanesi final analize dahil edilmiş. Pulmoner emboli tanısında ultrasonografik işaretlerin orta derecede duyarlı olduğunu (%61-99), fakat özgüllüklerinin oldukça düşük ve değişken olduklarını vurgulayalım (%5-80). Aşağıda belirttiğimiz bulgulardan hiçbiri, bir hastada pulmoner tromboemboliyi dışlamak için yeterli sayılmazken, sadece McConnell’s bulgusunun +LR’si 8.5’e ulaşıyor. Bu nedenle özellikle BT’ye gidemeyecek, hemodinamik olarak anstabil hastalarda pulmoner emboli tanısı için McConnell’s bulgusunun değerlendirilmesi mantıklı gibi görünüyor.