Literatür Özetleri’nde bu ay dört makaleyi ele alıyoruz: İskemik inmede düşük doz alteplazın etkinliğini gösteren büyük ölçekli bir araştırma.. FRISC-II çalışması: NSTEMI’de kime invaziv strateji tartışması yeniden.. Parasetamol zehirlenmesinde IV tedavinin artı/eksileri.. Ve final sorumuz; her şey bilimsel olmak zorunda mı? İyi okumalar..

ÖNEMLİ NOT: Aşağıdaki metinde, konuyla ilgili yazının yayınlanma tarihinde güncel literatürde olan ve yazarın dikkatini çeken önemli makalelere yer verilmiştir. Yazı, herhangi bir makale veya kılavuzun birebir çevirisi olmayıp yazarın yorumlarını içermektedir ve sağlık profesyonellerine yöneliktir. Tıp sürekli gelişen ve değişen bir alandır; tıbbi uygulamalarınızda güncel literatürü esas almanız tavsiye edilir.

1. Akut İskemik İnmede Düşük Doz Alteplaz Etkili ve Güvenli Olabilir mi: ENCHANTED Çalışması

İskemik stroke yönetiminde hiç bitmeyecek tartışmalardan biri sanırım trombolitik tedaviyle ilgili olanlar.. Bugüne kadar stroke’ta trombolitik tedaviyle ilgili yapılan çalışmaları alt alta dizecek olursanız (ATLANTIS serisi, ECASS serisi, NINDS..), şu anda trombolitik uygulama endikasyonumuzu teşkil eden ve FDA onayı alınmasını sağlayan 90’lı yılların NINDS çalışması ve ECASS-3 dışında elimizde başka bir dayanak olmadığını görürsünüz. Neden bu kadar ısrarcıyız peki? Çünkü elimizde aspirin ve litik tedavi dışında kanıtlı başka bir seçenek bulunmuyor bu hastalarda; bu nedenle tedavi penceresi, doz ve süreyle sürekli oynanıp duruyor. Bildiğiniz gibi akut iskemik stroke’ta standart alteplaz dozumuz 0.9 mg/kg iken, bu doz artmış kanama oranlarını da beraberinde getirmekteydi.

Japon çalışmalarını sever misiniz bilmem, bazıları en az Japon sineması kadar karmaşıktır. Fakat kendilerine özgü bir dilleri ve çalışma disiplinleri olduğu açık.. 2006 yılında Japonların, yaptıkları bir araştırmanın sonuçlarına dayanarak (0.6 mg/kg alteplaz), daha düşük dozun uygulanmasını ülke çapında kabul etmeleri (J-ACT çalışması), doğal olarak diğer ülkelerde de merak uyandırdı. ENCHANTED çalışma grubu da bunu kontrollü bir popülasyonla test etmeyi amaçlamakta..

• Dizayn: 2012-2015 arası, uluslararası (13 ülke), çok merkezli (111 merkez), randomize, kör klinik çalışma. Non-inferiority dizayn; 0.6 mg/kg’lık düşük doza karşı 0.9 mg/kg’lık standart doz alteplaz
• Dahil etme kriterleri: 18 yaş üstü, akut iskemik stroke geçiren, semptomların başlangıcından itibaren ilk 4.5 saat içinde başvuran, başvuruda SKB < 185 mmHg olan (veya düşürülen) hastalar
• Dışlama kriterleri: İleri demans veya ilk 24 saat içinde ölümü beklenen hastalar, sonlanımı etkileyecek diğer tıbbi hastalık, takip prosedürlerine uyamayacak hastalar, çalışmaya katılmayı kabul etmeme
• Protokol: Randomizasyon sonrası hastalara standart doz (0.9 mg/kg alteplaz, %10’u bolus, %90’ı 1 saat infüzyon, max. 90 mg) veya düşük doz (0.6 mg/kg alteplaz, %15’i bolus, %85’i bir saat infüzyon, max. 60 mg) trombolitik tedavi uygulanmış. Diğer tedavi yöntemleri de (intravasküler trombektomi vs dahil), standart kılavuz önerilerine uygun olarak uygulanmış. Takip parametrelerine 24-72 saatte, 28. gün ve 90. günlerde bakılmış.
• Sonlanım noktaları: Araştırmanın primer sonlanım noktası, 90. günde modifiye Rankin skoru ile belirlenen fonksiyonel sonlanım (mRs 2-6) ve ölüm olarak belirlenmiş. Araştırmanın temel sekonder sonlanım noktası ise intrakranial kanama olarak belirlenmiş. (Not: Bildiğiniz gibi strokta trombolitik uygulamasını ele alan çalışmalarda, intrakranial kanama farklı farklı ele alınmış durumdadır: Sadece kanama, operatif girişim gerektiren kanama, KİBA’ya yol açan kanama vs). Bu çalışmadaki intrakranial kanama tanımı ise şu şekilde: İnfarkt çevresinde kitle etkisine neden olan, infarkt alanının > %30’unu kaplayan ve 36 saat içinde nörolojik kötüleşme/ölüm ile seyreden kanama.
• Sonuçlar: Toplam 3310 hasta randomizasyona dahil edilmiş. Hastaların bazal demografik özellikleri açısından her iki grup arasında anlamlı fark saptanmamış. Hastaların median yaşları 67, NIHSS skorları 8, median başvuru süreleri ise 2.7 saat olarak bulunmuş. Standart doz grubuna ortalama 56 mg, düşük doz grubuna ortalama 35.5 mg alteplaz uygulanmış. Çalışmanın primer sonlanım noktası olan, ölüm/kalıcı sakatlık açısından her iki grup arasında fark bulunmamış (%53.2 vs %51.1). Standart doz grubunun %2.1’inde, düşük doz alteplaz grubunun %1.0’inde semptomatik intrakranial kanama saptanmış (OR: 0.48 ). Gruplar arasında kan basıncını yoğun şekilde düşürmenin, uygulanan alteplaz dozuyla ilgili olarak, kanama miktarını değiştirmediği gösterilmiş. Düşük doz grubunda mortalite hem ilk hafta sonunda (%3.6 vs %5.3), hem de 90. günde (%8.5 vs %10.3) daha az gerçekleşmiş. Diğer sekonder sonlanım noktaları açısından bakıldığında, gruplar arasında tüm ciddi advers etkiler açısından (intrakranial kanama dışı) anlamlı fark bulunmamış.
• Yorum: Elimizdeki araştırma bir non-inferiority çalışması, yani bir grubu standart tedavi grubu olarak kabul ederek, aynı sonlanıma daha düşük bir dozla (ve daha az potansiyel advers etkiyle) ulaşılabileceği varsayımınından hareket ediyor. İskemik inmede trombolitik tedavinin tarihçesine bakacak olursak, önce bu tedavi NINDS çalışmasıyla uygulanması gereken “standart” tedavi haline gelmiş, ardından artmış intrakranial kanama oranları ve oldukça az oranda bir hastanın “gerçek anlamda” nörolojik intakt taburculuğu sağlanabildiğinden, son dönemde kötülenmeye başlanmıştı. Elimizdeki araştırmanın sonuçlarının bize vaadi ise açık: Bu hasta grubu eğer size ilk 4.5 saatlik pencerede başvurduysa, tPA dozunu 0.6 mg/kg’dan verin, çünkü bu standart doz tPA’ya göre eşit miktarda etkinlik ve daha düşük kanama oranları demektir (%2.1’den %1’e), geçmişte her 50 hastadan biri kanıyorken, şu an risk 100 hastada bire düşmüş durumda. Bunun için değer mi, neyle uğraşıyoruz dediğinizi duyar gibiyim. Fakat ne yazık ki, trombolitik tedavideki değişimler olmasa, iskemik stroke tedavisinde hala bir arpa boyu yol almamız mümkün olmayacak. Ne antikoagulanlar, ne P2Y12 inhibitörleri (klopidogrel ve diğer iki genç arkadaşı), ne de firma destekli mekanik trombektomi çalışmaları ufkumuzu yeterince açabilmiş değil. Bu durumda trombolitik doz – tedavi penceresiyle oyalanan çalışmalar da artıyor. Daha düşük intrakranial kanama oranıyla aynı ilacı biraz daha güvenle verebilmek akıllıca gibi görünüyor.

*Modifiye Rankin Skalası skoruna göre; 0 ve 1 hiç defisitin olmaması veya oldukça minör defisit olmasını; 5 ve 6 ağır kalıcı sakatlık ve ölümü temsil etmektedir.

2. Non ST Elevasyonlu Akut Koroner Sendromda Erken İnvaziv vs Noninvaziv Yaklaşım: FRISC-II Çalışması, 15 Yılın Verileri

Non-ST elevasyonlu MI veya 2014 yılından itibaren yeni ismiyle NSTE-AKS, uzun dönemden beri gündemimizi meşgul ediyor. Acil serviste çalışan hekimin “güncel” bakış açısıyla bakacak olursak bu sorun dört gruba ayrılıyor: Bu hastaya hemen anjiyo yapılması gerekiyor mu (hemen invaziv), yatırıldıktan sonra anjiyo yapılması gerekiyor mu (24 saatte, erken invaziv), risk değerlendirmesine göre anjiyo yapılması gerekiyor mu (72 saatte, gecikmiş invaziv) veya ülkemizde yaygın seçeneklerden olan “hele bir aspirini heparini verelim de yarın bakarız” yöntemi (iskemi kılavuzlu strateji).. Sizlere tekrardan risk yönetiminden bahsetmek istemiyorum, arzu eden dostlarımız BURADAN kılavuz linkine ulaşabilir.

Elimizdeki araştırma 1999’da yayınlanan ve “NSTEMI” hastalarında erken invaziv yaklaşımın yerini ilk defa vurgulayan esas FRISC-II çalışmasının, 15 yıllık takip verilerinden oluşuyor; yani bu hastalara ne oldu, ne kazandık diye bakıyor. Bununla birlikte bazı biyobelirteçlerin de (troponin, NT-proBNP, GDF-15) erken invaziv yaklaşımda sonlanıma etki edip edemeyeceğini araştırıyor.

• Dizayn: Üç İskandinav ülkesinde, 58 merkezli, prospektif, randomize klinik çalışma. 1996-1998 yılları arasında bu merkezlere başvuran NSTE-AKS olguları, erken invaziv ve noninvaziv tedavi gruplarına randomize edilmiş.
• Protokol: Bu kadar zaman içinde tanımlar çoklu defalar değiştiği için, yazarlar kime NSTEMI dediklerini açıklamışlar: İstirahat EKG’sinde iskemi göstergesi olabilecek ST/T değişiklikleri veya biyokimyasal nekroz markerı yüksekliğine NSTEMI demişler (Not: Bu tanım aslında eski haliyle NSTEMI + USAP’ı içeriyor). İnvaziv tedavi grubunda hastalara öncelikle KAG, ardından da 7 gün içinde revaskülarizasyon yapılması hedeflenmiş. Keskin sınırlar olmamakla birlikte >%70 darlıklarda revaskülarizasyon ve endikasyonunda CABG yapılması önerilmiş. Noninvaziv gruptaki hastalara ise, eğer hastanın rekürren / refrakter semptomları yoksa, taburculuk öncesi stres testinde ciddi iskemi saptanmadıysa anjiyografi yapılmamış.
• Sonlanım: Araştırmanın iki yıllık sonuçları bahsettiğimiz gibi önceki dönemde yayınlanmış. Yeni primer sonlanım noktası ise, herhangi bir nedene bağlı ölüm ve MI olarak belirlenmiş. Diğer sonlanım noktaları ise; yeni revaskülarizasyon ihtiyacı ve iskemik kalp hastalığına bağlı hastane yatışı olarak konmuş.
• Sonuçlar: 15 yıllık dönemde, primer sonlanım açısından hastaların %99’unun takibine ulaşılabilmiş. Araştırmada invaziv strateji grubuna 1222 hasta, noninvaziv strateji grubuna 1235 hasta randomize edilmiş. Her iki gruptaki hastaların temel demografik özellikleri ile başvurudaki angina, ST depresyonu, EF değerleri ile Troponin düzeyleri benzer bulunmuş. NSTEMI hastalarına invaziv strateji uygulanması ölüm ve yeni MI gelişimini 549 gün ötelemiş (%95 GA: 204-888 gün). Bu “öteleme” etkisinin en belirgin olduğu hasta grupları ise (invaziv tedaviden en fazla fayda görenler); sigara içmeyenler, başvurudaki Troponin veya GDF-15 düzeyleri yüksek olan hastalar.. İskemik kalp hastalığı açısından invaziv strateji izlenmesinin, ölüm ve MI’a bağlı hastaneye yeniden başvuruları 1128 gün ötelediği gösterilmiş (%95 GA: 830-1366). İnvaziv stratejinin bu öteleme etkisinin yaş, cinsiyet, DM, HT, önceki MI, ST depresyonu olması gibi değişkenlerden daha az etkilendiği izlenmiş (15 yıllık periyotta).
• Yorum: 2014 NSTE-AKS kılavuzu bizlere rekürren/refrakter ağrısı olan, KY gelişen, hemodinamisi takibinde bozulan, GRACE’i >140 olan, dinamik ST-T değişikliği olan, troponin değeri pozitif olan tüm NSTE-AKS hastalarının yatırılarak takibini öneriyor. Bu araştırma ise bize, 1999’daki ilk verileri de hesaba katarsak, “invaziv strateji her zaman iyidir, bazı hastalarda daha da iyidir” diyor. Kılavuzun önerdiği gibi değilse bile, bu hastalara olayı takiben 72 saat içinde anjiyografi uygulanabilirse, yaşamlarına 18 ay dahil oluyor anlamına geliyor bu, 1.5 yıl azımsanacak bir süre değil. Geçen 15 yıllık süre içinde hastaların neredeyse yarısı ölüyor, %80’i ise hastaneye yeniden başvuruyorlar. Peki invaziv stratejinin özellikle yararlı olduğu hastalar kimler? Troponin’i pozitif olanlar, sigara içmeyenler ve bir inflamasyon markerı olan GDF-15 düzeyi yüksek bulunanlar. Kılavuzun ortaya atmış olduğu “iskemi kılavuzlu strateji” kavramı, bu eklenen verilerle birlikte biraz daha gerileyecek ve invaziv strateji ön plana çıkacak gibi görünüyor.

3. Parasetamol Zehirlenmesinde Oral ve IV NAC Rejimleri

Uzun zamandan beri gündemde olmasına ve antidot rejimi belirlenmiş net bir zehirlenme türü olmasına rağmen, parasetamol zehirlenmesi hala toksikolojinin popüler konularından biri. Sizlere bu yazıda Emergency Medicine Australasia’da çıkan bir derlemeden aldığım notları sunuyorum.

• Bildiğiniz gibi parasetamol overdozunu takiben hepatik glutatyon depoları tükeniyor ve toksik metabolit olan NAPQI ortaya çıkıyor. N-asetil sisteini de glutatyon depolarını tazelemek ve NAPQI metabolizması için kullanıyor karaciğer.. Kullanılan temel iki protokol, IV ve oral tedavi rejimleri. ABD’de 2004’e kadar uygulanan oral rejim, yavaş yavaş yerini IV tedavi protokolüne bırakmış durumda. İngiltere ve Avustralya’da ise yıllardan beri IV protokol uygulanıyor.
• IV NAC protokolü ilk defa 1977’de kullanılıyor; 150 mg/kg 15 dk.da, ardından 50 mg/kg 4 saatte, ardından 100 mg/kg 16 saatte infüzyon şeklinde uygulanıyor. Kişisel tercih olarak, verdiğim dozun kusma ile bir kısmının dışarı atılmasından hoşlanmadığım için, ben de bu hastalarda IV rejimi oral uygulamaya göre tercih ediyorum. Doğal olarak IV uygulamayı plaseboya karşı karşılaştıran bir randomize çalışma, hatta doz rejiminin etkinliğiyle ilgili bir araştırma da yok. Oral tedavi de dahil uyguladığımız rejimler, aslında in vitro olarak x miktar glutatyon için y miktar NAC gereklidir hesabına dayanıyor.
• Oral NAC rejimi de (140 mg/kg yüklemeyi takiben, 70 mg/kg her 4 saatte bir) benzer bir mantıkla, parasetamolün yarılanma ömrü gözönüne alınarak uygulanıyor. Yazarlar her iki durumda da eğer seri parasetamol ölçümleri yapılabilse, bu kadar uzun süreli tedaviye gerek olmayacağı görüşündeler.
• Daha öncesinde IV NAC uyguladıysanız siz de fark etmişsinizdir, bu hastalarda ciddi anaflaktik reaksiyonlar sık olmasa da, yüzde flushing benzeri bir tablo, ürtiker ve kusma gibi belirtiler sıklıkla karşımıza çıkıyor. Reaksiyonlar genellikle yükleme dozu sırasında ortaya çıkıyor ve bu durumdaki öneri tedaviyi tümüyle kesmek değil, ara vermek, infüzyon hızını azaltmak gibi önlemler. IV yükleme hızının 15 dk.dan 1 saate yayılması reaksiyonun gelişimini azaltıyor ve önlüyor. Yazarlar; ABD, İngiltere ve Avustralya’daki birçok merkezin bu yavaşlatılmış yüklemeyi uyguladığını belirtiyorlar.
• IV NAC rejimlerinde, bu anaflaktik olmayan advers reaksiyonları azaltmak için süren çalışmalar mevcut. Avustralya’daki bazı toksikoloji ünitelerinin 200 mg/s 4 saat, 100 mg/s 16 saat rejimine geçtikleri biliniyor. Fakat elde edilen kanıtlar, standart tedavi rejimlerini değiştirmek için şu anda yeterli değil.

4. Her Şey Bilimsel Olmak Zorunda mı?

Acil tıbba başladıktan sonra biraz bilimsel yazı dünyasıyla ilgilenmeye başladığımda, ilk duyduğum kelimelerden biri “peer review”du. Bu kelime öbeğini Türkçe’ye entellektüel bir şekilde “akran değerlendirmesi”, düz bir şekilde ise “hakem değerlendirmesi” olarak çevirebilirsiniz. Bilimsel makalelerin değerlendirilmesinde, hakem değerlendirmesi yaklaşık 200 yıldan beri kullanılıyor. Herhangi bir bilimsel dergiye gönderdiğiniz yazı, size kör veya kör olmayan, konusunun eksperi olan (veya öyle olduğu düşünülen) bağımsız gözler tarafından değerlendiriliyor ve size bu yorumlar aktarılıyor. Bu sistem mükemmel mi? Belki değil. İnsan öğesinin içinde olduğu bir sistem ne kadar mükemmel olabilir ki?

Kaliforniya Üniversitesi’nden Dr. David Schriger, bu gerçekten yola çıkarak bloglarda üretilen içeriği de tartışmaya açıyor. Yılda 800.000 makalenin devasa bilgi havuzuna eklendiği PubMed’de güncel kalmanız zor ve bu gereksinimden yola çıkarak yayın hayatına başlayan yüzlerce eğitim bloğu mevcut. Bloglarda üretilen bilginin bir kısmı kör hakem değerlendirmesine tabi tutuluyor (bilimsel dergicilik sisteminde olduğu gibi), bir kısmı editoryal bir gözle incelemeye tabi tutuluyor (acilci.net gibi), bir kısmı ise hiçbir değerlendirmeden geçmeden yayınlanıyor. Düz bir mantıkla bakarsanız, bir iki tıp kitabı karıştırmış insanların oturup bir blog açmasının ve bu bloğun yükselmesinin önünde hiçbir engel yok. Peki bu durumun diğer ucu nasıl? Yani ALiEM’in AIR serisi (Approved Instructional Resources) benzeri bir değerlendirme sistemi veya skorlama sistemleri getirilmesi mi esas? Yazarın üstünde durduğu noktalardan biri de “standardizasyon”.. Neden her şey standardize olmak zorunda? Madem herkesin öğrenme pratiğinin birbirinden farklı olduğunu düşünüyoruz, neden insanlara seçim yapma şansı tanımıyoruz?

Kendimizden örnek vermek gerekirse acil tıp için çok merkezi konumda yer alan bir kılavuzun çevrilip acilci.net’te yer alması ve yüzlerce kez “like’lanması” bizi mutlu ediyor, peki bu başarı için yeterli mi? Daha kısa ve öz şekilde söylersek; konunun eksperleri tarafından önerilen bir yazı mı sizin için daha ilgi çekicidir, yoksa facebookta çok fazla like’lanan bir yazı mı?

Kişisel görüşüme göre hiç şüphesiz bir skorlama sisteminin gerektiği açık. Bu objektif oylama – skorlamanın; ne eski hakemlik sistemi kadar atıl, ne de üretilen içeriği sosyal medyada halk oyuna sunacak kadar basit olması gerekiyor. Yazar da, her şeyi daha fazla standardize etmenin, çoğu meraklı ve bağımsız katkı sağlayan insanı “oyundan kaçıracağını” düşünüyor ve soruyor, her şey bu kadar bilimsel olmak zorunda mı? Gelecek gösterecek..

Referanslar

1. Anderson CS, Robinson T, Lindley RI, Arima H, Lavados PM, Lee TH, Broderick JP, Chen X, Chen G, Sharma VK, Kim JS, Thang NH, Cao Y, Parsons MW, Levi C, Huang Y, Olavarría VV, Demchuk AM, Bath PM, Donnan GA, Martins S, Pontes-Neto OM, Silva F, Ricci S, Roffe C, Pandian J, Billot L, Woodward M, Li Q, Wang X, Wang J, Chalmers J; ENCHANTED Investigators and Coordinators. Low-Dose versus Standard-Dose Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med 2016;374(24):2313-23.

2. Wallentin L, Lindhagen L, Ärnström E, Husted S, Janzon M, Johnsen SP, Kontny F, Kempf T, Levin L, Lindahl B, Stridsberg M, Ståhle E, Venge P, Wollert KC, Swahn E, Lagerqvist B, for the FRISC-II study group. Early invasive versus non-invasive treatment in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome (FRISC-II): 15 year follow-up of a prospective, randomised, multicentre study. Lancet Aug 29 .

3. Wong A, Graudins A. N-acetylcysteine regimens for paracetamol overdose: Time for a change? Emerg Med Australas. 2016 May 18

4. Schriger DL. Does Everything Need to Be “Scientific”? Ann Emerg Med. 2016 Aug 20 . DOI: 10.1016/j.annemergmed.2016.06.043