Bu ay için seçtiğim makaleler: Parmak ucu amputasyonlarında antibiyoterapi (ve bir miktar metodolojik tartışma), akut anterior MI’da hastane öncesi iv metoprolol, travmada kan yerine hidroksikobalamin öneren bir hayvan çalışması, künt travma hastalarında torakotomi, parasetamol zehirlenmesinde AST/ALT oranının önemi ve travma hastalarında sınırlı sıvı stratejisiyle ilgili bir derleme. İyi okumalar..

ÖNEMLİ NOT: Aşağıdaki metinde, konuyla ilgili yazının yayınlanma tarihinde güncel literatürde olan ve yazarın dikkatini çeken önemli makalelere yer verilmiştir. Yazı, herhangi bir makale veya kılavuzun birebir çevirisi olmayıp yazarın yorumlarını içermektedir ve sağlık profesyonellerine yöneliktir. Tıp sürekli gelişen ve değişen bir alandır; tıbbi uygulamalarınızda güncel literatürü esas almanız tavsiye edilir.

1. Parmak ucu ampütasyonlarında proflaktik antibiyotik gerekli mi?

Çalışmanın basit bir sorusu var: Parmak ucu ampütasyonlarında, debridman ve parmak ucunun onarımından sonra antibiyotik tedavisi gerekli midir? Araştırmacılar bu randomize kontrollü çalışmada bunu sorgulamışlar.

• Dizayn: Prospektif, randomize kontrollü, 2010-2014 yılları arasında gerçekleştirilmiş.
• Protokol: Acil servise parmak ucu ampütasyonu ile başvuran ve kemik dokunun ekspoze olduğu tüm hastalar çalışmaya dahil edilmişler. 18 yaş altı, DM, onkolojik hastalığı, immun yetmezliği, kanama bozukluğu olan, düzenli steroid kullanan, yarasında gros kontaminasyon bulunan, antibiyotik kullanan ve sefalosporinlere karşı allerjisi olan hastalar çalışmadan dışlanmışlar.
• Randomizasyon ve Girişim: Başvuran hastalar, bir bilgisayar programı aracılığıyla randomizasyona tabi tutulmuşlar (blok?). İlk gruba antibiyotik uygulanmazken, ikinci gruba 3×1 g parenteral sefazolin (3 gün) uygulanmış. 10. ve 30. günlerde yara bölgelerinde kızarıklık, ağrı, akıntı ve sellulit gelişimi gibi infeksiyon parametreleri aranmış.
• Sonuçlar: Antibiyotik grubunda 27, antibiyotik almayan grupta 29 hasta bulunuyor. Grupların yaş, cinsiyet ve kesi özellikleri de benzer görünüyor. Her iki grupta da infeksiyon görülmemiş (%0-%0). Yazarlar bu nedenle, antibiyotik uygulanmasının infeksiyon gelişimine etkisi olmadığı yorumunu yapmışlar. Sonuçları özetlediğimi düşünmeyin, toplam verimiz bu kadar.
• Yorumlar:

Çalışma başlık sayfası dahil 3 sayfadan oluşuyor ve American Journal of Emergency Medicine’de yayınlanmış. Bu kadar kötü bir çalışmayı sizlere burada anlatmamın amacı, eksikliklerinin gerçekten çok belirgin olması aslında. Bildiğiniz gibi randomize kontrollü çalışmaların planlama, analiz ve yazılma aşamalarında uyulması gerekenleri bizlere söyleyen CONSORT isimli bir protokol var. Bu protokolün yaygınlaşması, aynı zamanda dergilerin de bu “checklist”i zorunlu tutmasına neden oluyor. Buna bağlı olarak da CONSORT’a “usulen” uyan, fakat içeriğini özümsememiş birçok araştırma da yayınlanıyor.

Araştırmaya bakacak olursanız, parmak ucu ampütasyonlarına antibiyotik uygulamaya gerek yok. Ben eminim ki, aynı metodolojiyi kolu humerus başı hizasından kopan hastalara uygulasanız, yine antibiyotiklerin bir faydasını göremeyecektiniz. Peki eksiklikler neler?

1. Evet, araştırmanın bir hipotezi var, fakat sonlanım noktası (outcome) yok. Sizin infeksiyon diye tanımladığınız durum kızarıklık, ağrı, akıntı gibi durumlardan hangisi? Ben yaranın infekte olduğunu düşünüp, başka bir arkadaşım olmadığını düşünürse ne yapacağız? Hangi infeksiyon sizin için önemliydi; 10. gündeki mi, 30. gündeki mi? Sonlanım noktasının manipüle edilmediğinden emin olmamız için bu kaydın hem Clinical Trials kaydında, hem de çalışma gövdesinde bulunması gerekiyordu, bu yok. Klinik araştırma protokollerinin önceden yayınlanması, araştırmacılara zorluk çıkarmak için değil, hedeflerinizi daha çalışma başlamadan beyan etmeniz için önemli.
2. Her iki grupta infeksiyon oranları %0 (sıfır). Yani infekte olan hasta yok. Hiç power analizine ve formüllere girmeden, bu bulgu bile bize yeterli sayıda hastaya sahip olmadıklarını söylüyor.
3. CONSORT açısından ifade edilmesi bir zorunluluk olmasa da, randomize tedavi çalışmalarını 3 şekilde kurgulamanız mümkün. Superiority çalışmalarında hipotezi A ilacının B’den üstün olduğuna, equivalence çalışmalarında her iki tedavinin birbirinden “çok da farklı” olmadığına, non-inferiority çalışmalarında ise standart tedaviden “daha kötü olmadığına” göre kurgulamanız gerekiyor. Her üç durum da hemen hemen aynı şeyi ifade ediyor gibi görünseler de, araştırmaya almanız gereken hasta sayısı ve sonuçları ifadeniz değişiyor. Gerçekten gerekli hasta sayısını hesaplamadan, bu hastalara “antibiyotik vermeyin” demek yanlış olacaktır. Bu çalışmanın kurgusunu equivalence trial olarak yapmak sanırım daha doğru olacaktı, bu durumda 53 hastanın yeteceğini pek sanmıyorum.
4. Araştırmanın akış şemasına göre, antibiyotik almayan gruptan iki hasta takipten çıkmış; bu doğal ve tüm araştırmalarda başımıza gelebilecek sorunlardan biri. Hasta kendisi de takibe gelmemek istemiş olabilir. Son analiz ise, bu iki hastanın verileri dışlanarak yapılmış. Oysa bu iki hastanın antibiyotik almadıkları için infekte olduklarını ve başka bir merkeze başvurduklarını düşünmek de pekala mümkün. CONSORT, bu tip sorunları engellemek için sizin bu hastaları analizde nasıl değerlendirdiğinizi soruyor. Mümkünse bu hastaların da (olası kötü senaryoyla birlikte), analize dahil edilmeleri gerekiyor. Kısacası bu iki hastayı “infekte” kabul etmeniz gerekiyor. Bu durum sonuç analizini değiştirmeyebilir, ama bazen değiştirebilir de. Yani oraya sadece bir akış şeması koymanız yeterli değil.
5. Körlük ve sonuçların genellenebilirliği gibi daha birçok soruna girmeden burada noktalayabiliriz sanırım. Araştırmaların en net yazılması gereken ve aynı araştırmanın tekrar yapılabilmesi için en gerekli olan bölümün Metod olduğu açık gibi görünüyor.

2. Akut anterior MI’da hastane öncesi iv metoprolol

STEMI seyrinde iv beta bloker tedavisi uygulanması her zaman soru işareti olmuştu. Günümüzde kılavuzlar bize, AKS seyrinde ilk 24 saatte, eğer herhangi bir kontrendikasyon yoksa oral beta bloker başlanmasını öneriyorlar. Yakın zamanda yayınlanan METOCARD-CNIC çalışması da, PKG öncesi iv metoprolol uygulanan STEMI hastalarında daha düşük infarktla (ortalama %20) sonuçlanan AKS hastalarından bahsetmekteydi. Bu araştırmada ise, Killip sınıf I-II olan anterior STEMI hastalarında, hastane öncesinde uygulanan iv metoprololün etkileri tartışılıyor.

• Dizayn: Çok merkezli, randomize, paralel grup, tek kör, 2010-2012
• Protokol: 18-80 yaş arası, Killip sınıf I-II olan, beta blokaj için kontrendikasyon barındırmayan ve göğüs ağrısının başlangıcından itibaren <4.5 saat geçen anterior STEMI hastaları çalışmaya dahil edilmiş. Tedavi grubuna randomize edilen hastalara, 2 dakikalık aralarla 5’er mg üç kez iv metoprolol uygulanmış. Hipotansiyon veya bradikardi gelişmesi durumunda puşeler kesilmiş.
• Sonlanım ölçütleri: İnfarkt sonrası 1. haftanın sonunda kardiyak MRG’deki infarkt büyüklüğü. Güvenlik ölçütleri ise; herhangi bir nedene bağlı ölüm, ventriküler aritmi gelişimi, AV blok, kardiyojenik şok veya reinfarkt.
• Sonuçlar: 147 hastanın 74’ü iv metoprolol grubuna randomize edilmiş. Her iki grubun; demografik özellikler, kardiyovasküler risk faktörleri ve hemodinamik durum açısından farkları bulunmamış. Iv metoprolol grubunun sol ventrikül EF’si daha yüksek (ort. fark 5.0 %95 GA:) ve infarkt volümü daha düşük (-5.6 %95GA: olarak saptanmış. Kontrol grubunda majör kardiyak advers olay daha fazla (n=5 vs 13) saptanırken, yine kontrol grubundan bir kişi ölmüş, metoprolol grubunda ölüm izlenmemiş.
• Yorum: Bu araştırma, METOCARD-CNIC çalışmasının hastane öncesi kohortundan türetilmiş olan bir araştırma. Sonuçları ise gerçekten önemli, gerekli metodolojik kurallara uyulmuş ve sonuçlar makalede net bir şekilde ifade edilmiş. Sonuçlara ve bunların yorumlanmasında herhangi bir sorun olmamakla birlikte, şu noktada düşünmemiz gerekiyor: Bu hastalarda hastane öncesi koşullarda, her iv uygulama öncesinde hemodinamik durum tekrar tekrar değerlendilmiş. Bu nedenle STEMI hastalarında bu protokol hayata geçirilecekse, beta bloker kontrendikasyonları ve vital bulgular değerlendirilerek iv uygulama yapılmalı.

3. Travmada kan yerine hidroksikobalamin?

Bir travma hastasına kan yerine hidroksikobalamin verme fikri, daha doğrusu kan yerine başka herhangi bir şey verme fikri bile başlı başına yılları alacak bir araştırma ve mücadele sürecinin başlangıcını oluşturuyor. Bildiğiniz gibi hidroksikobalamin acil tıp literatüründe aslında siyanid zehirlenmesi ve duman inhalasyonunda, orada da vital bulguların bozulduğu (?) durumlarla ilgili olarak bir antidot olarak geçiyor. Bu çalışmada ise yazarlar, hidroksikobalaminin nitrik oksitin kandan temizlenmesini hızlandırarak hipotansif etkiyi yok etme gücünü, bir hemorajik şok modelinde test etmek istemişler. Gerçekten bu hayal gücü ve hipotez kurma becerisi nedeniyle bile yazarlar tebrik edilmeli bence.

• Dizayn: Randomize kontrollü hayvan çalışması. Kan volümlerinin %30’unu kaynetmiş olan domuzlar 3 gruba randomize edilmişler: Iv hidroksikobalamin grubu, tam kan uygulanan grup ve tedavi edilmeyen grup.
• Protokol: Domuzlardan izofluran indüksiyonu sonrası yaklaşık 2 cc/kg/dk (20 dk.da) kan alınmış. Üç gruptan birine 150 cc/kg iv hidroksikobalamin (180 cc SF’te), diğerine 500 cc tam kan (kendi kanı) verilmiş ve son gruba herhangi bir resusitasyon uygulanmamış. Hayvanlar tedavi öncesi ve sonrasında birer saat monitorize edilmişler.
• Sonlanım: Araştırmanın primer sonlanım noktası, 0-60 dk.lık zaman aralığında sistolik kan basıncının değişimi olarak belirlenmiş. Kardiak output, ortalama kan basıncı, mixed venöz oksijen satürasyonu ve kalp hızı değerleri de kaydedilmiş.
• Sonuçlar: Her üç gruba da 10’ar domuz randomize edilmesine karşın, tam kan grubundaki ikisi şok modeli oluşturulduktan sonra ölmüş ve son analize dahil edilmemişler. Hayvanların bazal karakteristikleri açısından bakıldığında; ağırlıkları, kalp hızları, sistolik kan basınçları, kardiak outputları, laktat ve INR değerleri benzer görülmekle birlikte, sadece kontrol grubunun Hb değerleri bir miktar daha yüksek çıkmış. Aynı fark, hemorajiyi takip eden ilk dakikada da sürmüş. 60. dakikadaki sonuçlara bakıldığında; sistolik kan basıncı, kalp hızı, ortalama kan basıncı ve laktat gibi değişkenler açısından tam kan ve hidroksikobalamin grubu arasında anlamlı fark bulunmazken, değerler kontrol grubuna göre her iki grupta da çok daha iyi bulunmuş. Buna karşın sistemik vasküler direnç açısından hidroksikobalamin > tam kan = kontrol ve kardiyak output açısından tam kan > hidroksikobalamin = kontrol farkları izlenmiş.
• Yorum: Askeri travma alanda transportu kolay, kan ürünleri gibi özel saklanma koşulları gerektirmeyen maddelerle ilgili yapılan araştırmalar ve hatta olgular, oldukça ilgi çekiyorlar. “Hb bazlı oksijen taşıyıcı” gibi kavramların bizim kitaplarımıza dahi girmesinin sebebi bu. Bu çalışmada yazarlar teorik olarak bir hemorajik şok modelinde işe yarayabilecek bir ürünle ilgili gerçekten zorlayıcı bir hipotez kurmuşlar. Sonuçlara bakıldığında ise sistolik kan basıncı ve sistematik vasküler dirençteki artış, gerçekten de hidroksikobalaminin hemorajik şokta işe yarayabileceğiyle ilgili umut sağlıyor. Fakat bu çalışmanın bir hayvan çalışması olduğunu, dolayısıyla gerçek insanlarda önerilen bir tedavi şekline gelebilmesi için, oldukça uzun soluklu bir sürece ihtiyaç olduğunu belirtelim.

4. Künt göğüs travmasında torakotomi

• Mart 2015 tarihli Annals of Emergency Medicine, künt göğüs travmalarındaki torakotomiyle ilgili bir sistematik derleme / metaanaliz yayınladı, başlığında da “zaman mı kaybediyoruz?” kelimeleri geçiyor, bu uzun yazıyı anlatarak benim sizlere zaman kaybettirme isteğim yok, o yüzden olabildiğince özetlemeye çalışacağım.
• Bildiğiniz gibi penetran travmalarda acil servis torakotomisinin yeri biraz daha net tanımlanmış olsa da, künt travmalarda ya uygulanmaması öneriliyor ya da çok daraltılmış bir popülasyonda (acil serviste hayat işaretleri olan, arrest üzerinden <10 dk) uygulanabilir deniyor, kitabi bilgimiz uygulanmaması yönünde. Bu yazı; sistematik derlemeye dahil edilen 27, metaanalize dahil edilen 13 araştırmanın ürünü.
• Sonuçlar:
  • Künt travması olan ve torakotomi uygulanan 1369 hastadan sadece 21’inde iyi nörolojik sonlanım tespit edilmiş (%1.5). Survivalın en iyi olduğu hasta grubu ise, acil servisteyken herhangi bir şekilde yaşam belirtisi gösteren hastalar.
  • Metaanaliz sonuçlarına göre, hastanın acil serviste vital bulgularının hala alınabildiği varsayılsa bile, kötü sonlanım olasılığı %99.2 (%95 GA:%96.4-%99.7).
  • Bu sistematik derleme, her şeye rağmen ameliyathaneye gidemeyecek kadar anstabil olan, başvurusunda vital belirtileri olan ve olaydan 15 dakika sonrasında acil servise getirilen künt travma hastalarında acil servis torakotomisinin bir seçenek olabileceğinden bahsediyor. Olay yerinde arrest olan, uzamış CPR sonrası getirilen ve kafa travmasının eşlik ettiği durumlarda ise yararı yok denecek kadar az. Yorumları size bırakıyorum.

5. Parasetamol zehirlenmesinde AST/ALT oranı

Clinical Toxicology’nin her sayısı birbirinden daha güzel, gerçekten çok eğitici ve uygun tasarlanmış makaleleri yayınlıyorlar. Yazarların bu çalışmadaki hipotezi şu: Parasetamol zehirlenmesinde AST, ALT’ye göre yarıömrü nedeniyle daha çabuk düşüyor. Acaba AST/ALT oranı AST pikini öngörerek, tedavi kararında yönlendirici olabilir mi? NAC tedavisinin erken kesilmesini sağlayabilir mi?

• Dizayn: Retrospektif, tek merkezli, kesitsel, 2001-2013, NAC’la tedavi edilen ciddi parasetamol zehirlenmesi hastaları (AST veya ALT değeri >1000) dahil edilmiş. Transaminaz yüksekliği başka nedene bağlanan veya King’s College kriterlerini taşıyan / transplantasyona giden hastalar (asidoz, Cre artışı, hiperbilirubinemi, koagulopati, ensefalopati) ise dışlanmış.
• Protokol: AST/ALT çiftleri pik değerler yakalanmadan olan ve olmayanlar olarak gruplara ayrılmış ve transaminazların düşüşe geçtiği optimal değerler kaydedilmiş. En yüksek kaydedilen AST değerinin ardından, bakılan AST/ALT oranının sensitivitesi ve spesifisitesi ROC analizi yardımıyla hesaplanmış.
• Sonuçlar: NAC alan 1820 hastadan, 333’ünün parasetamol zehirlenmesi sonrasında tedavi aldığı saptanmış. AST/ALT oranının < 0.4 olması, %99 sensitiviteyle AST pikini öngörmüş, <0.5 değerinde ise %97 sensitivite hesaplanmış (AUC- eğri altında kalan alan: 0.92)
• Yorum: Araştırma ilginç bir hipotezden yola çıkıyor ve özellikle uzun dönemli parasetamol zehirlenmesi takip eden merkezler için bulguları önemli olabilir. Çalışmanın retrospektif karakteri nedeniyle AST-ALT çiftlerinin alım zamanlarını bilemiyoruz, üstelik bu hastalarda NAC başlanma zamanları da heterojen, çünkü bazı hastalar başka hastanelerden transfer edilmişler. Bunlarla birlikte yazarların sınırlılık olarak belirtmedikleri NAC başlanma yolu var ki (oral vs iv), burada kendilerince hepsine iv verdiklerini düşünmek gerekli sanırım.

6. “Eskimiş” bir tartışma: Travma hastalarında sınırlı sıvı stratejisi

• Bu gerçekten eskimiş bir tartışma, ama ara sıra yeni bir şey var mı diye kontrol etmek de fena olmuyor. Travma hastalarında liberal sıvı stratejisiyle, kısıtlı sıvı stratejisini karşılaştıran çalışmalar, 1946-2013 arası için Medline arayüzünden, 1974-2013 arası içinse EMBASE üzerinden taranmış. Farklı sıvılar uygulayan ve %10’un üzerinde yanığı olan hastaları kapsayan çalışmalar derlemeden çıkarılmış. Taraflılık riski, Cochrane Risk of Bias Tool ile değerlendirilmiş.
• Sonuçlar: 71 araştırmadan 4 randomize kontrollü çalışma ve 7 gözlemsel çalışma dahil edilmiş, çalışmaların hiçbirinde körleme yapılmamış. 4 randomize kontrollü çalışmanın sonucuna göre (bir tanesini sonradan protokoldeki sorunlar nedeniyle dışlamış) mortalite değişkeni açısından fark saptanmamış (RR:1.18, %95 GA: 0.98-1.41, I2=%0). Heterojenitenin arttığı gözlemsel çalışmalarda ise (I2=%21.4), çok küçük bir farkla liberal sıvı stratejisinin mortaliteyi artırdığı yönünde bir izlenim var (RR:1.14, %95 GA:1.01-1.28).
• Yorum: “Travma hastaları”, “travma hastaları” olarak kaldıkları sürece bu konuda bir sonuca ulaşılması zor görünüyor. 1990’lı yıllarda yapılan çalışmalardan beri hala künt travma – penetran travma ayrımını yapabilen ve iyi tasarlanmış çalışmaların çıkmaması bu konudaki bilgimizi kısıtlıyor. Travma hastalarını ayrım yapmaksızın aynı sepete koyduğumuzda da, bu şekilde çelişkili sonuçların ortaya çıkması kaçınılmaz.

Referanslar

1. Rubin G, Orbach H, Rinott M, Wolovelsky A, Rozen N. The use of prophylactic antibiotic in treatment of fingertip amputation: a randomized prospective trial. Am J Emerg Med 2015 Feb 7. doi: 10.1016/j.ajem.2015.02.002.

2. Mateos A, García-Lunar I, García-Ruiz JM, Pizarro G, Fernández-Jiménez R, Huertas P, García-Álvarez A, Fernández-Friera L, Bravo J, Flores-Arias J, Barreiro MV, Chayán-Zas L, Corral E, Fuster V, Sánchez-Brunete V, Ibáñez B; METOCARD-CNIC Investigators. Efficacy and Safety of Out-of-Hospital Intravenous Metoprolol Administration in Anterior ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction: Insights From the METOCARD-CNIC Trial. Ann Emerg Med. 2015;65(3):318-24.

3. Bebarta VS, Garrett N, Boudreau S, Castaneda M. A Prospective, Randomized Trial of Intravenous Hydroxocobalamin Versus Whole Blood Transfusion Compared to No Treatment for Class III Hemorrhagic Shock Resuscitation in a Prehospital Swine Model. Acad Emerg Med 2015 Mar 2. doi: 10.1111/acem.12605.

4. Slessor D, Hunter S. To Be Blunt: Are We Wasting Our Time? Emergency Department Thoracotomy Following Blunt Trauma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Emerg Med 2015;65(3):297-307.e16.

5. McGovern AJ, Vitkovitsky IV, Jones DL, Mullins ME. Can AST/ALT ratio indicate recovery after acute paracetamol poisoning? Clin Toxicol (Phila) 2015;53(3):164-7.

6. Eastin TR, Liggin RL, Wilbur LG. Does a Restricted Fluid Resuscitation Strategy Decrease Mortality in Trauma Patients? Ann Emerg Med 2014 Dec 23. doi: 10.1016/j.annemergmed.2014.12.001.