Bu ay için seçtiğim makaleler: KOAH akut alevlenmelerinde mortalite tahmini için DECAF skoru.. Hs Troponin 0-1 saat algoritminin çok merkezli validasyon çalışması.. Levetirasetam intoksikasyonu ve kardiyovasküler etkilenme.. Bir acil tıp uzmanı yatak başını ne zaman terk eder?.. Bu ay iki validasyon çalışması, alışık olmadığımız üzere bir olgu sunumu, bir de editöre mektubu inceleyeceğiz. Açıkçası DECAF skoru ile ilgili çalışma ve acil tıp kökenli bir öğretim üyesinin mektubu okumaktan en çok keyif aldığım yazılar oldu. Son birkaç aydan beri olabildiğince iyi planlanmış ve iyi yazılmış, eleştiriye neredeyse kapalı araştırmaları Literatür Özetleri’ne alıyorum, önümüzdeki aydan itibaren tekrar kötü çalışmalara dönüp, rahat rahat kritik yaparız diye düşünüyorum. İyi okumalar..

ÖNEMLİ NOT: Aşağıdaki metinde, konuyla ilgili yazının yayınlanma tarihinde güncel literatürde olan ve yazarın dikkatini çeken önemli makalelere yer verilmiştir. Yazı, herhangi bir makale veya kılavuzun birebir çevirisi olmayıp yazarın yorumlarını içermektedir ve sağlık profesyonellerine yöneliktir. Tıp sürekli gelişen ve değişen bir alandır; tıbbi uygulamalarınızda güncel literatürü esas almanız tavsiye edilir.

1. KOAH Akut Alevlenmelerinde Mortalite Tahmini için DECAF Skoru

2012 yılında Thorax dergisinde yayınlanan DECAF (Dispne, Eozinopeni, Consolidation, Asidemi ve atrial Fibrilasyon) skoru ile ilgili makale, hastaneye KOAH alevlenmeleriyle başvuran hastalarda mortaliteyi predikte eden faktörleri araştırarak, bir regresyon modelinden türetilmişti. Bu makalenin ve skorun KOAH’la ilgilenen klinisyenler arasında ciddi bir farkındalık ve tutum değişikliği yarattığını söylemek yanlış olur. Bununla birlikte sözkonusu çalışma, metodolojik majör problemi olmayan önemli bir araştırmaydı. KOAH akut alevlenmelerinde yatış ve taburculuk kararının GOLD kılavuzlarına göre nesnel ölçütlere dayanmadığını ve bu kararın genellikle skorlama sistemlerinden bağımsız olarak klinisyenlerin öngörüsüyle verildiğini biliyoruz. Orjinal DECAF çalışmasında, türetilen formülün standart bazı skorlamalara göre (APACHE II, CURB-65, BAP-65..) mortalite tahmininde üstün olduğu da ortaya çıkmıştı. Öncelikle şu skorlama sistemine bir göz atalım:

• D : Dispne, DECAF skorunun en karmaşık parametresi aslında, bunun uygulanabilmesi için hastaya dispne derecesini, bir dispne skoru yardımıyla sormanız gerekiyor. Hastanın dispnesi sadece yorucu egzersizle (grup 1), hızlı yürüme – merdiven çıkmayla (grup 2) ortaya çıkabilir. Hasta benzer yaştakilere göre daha yavaş yürüyebilir veya 15 dk içinde durmak zorunda kalabilir (grup 3), 100 metre – birkaç dakika yürüyüş sonrasında durmak zorunda kalabilir (grup 4), ev işlerini problemsiz görebilirken evden çıktığında dispneik hale gelebilir (grup 5a) veya rutin ev işleri sırasında dispneik olabilir (grup 5b). DECAF skoruna göre hastaya, grup 5a kategorisindeyse 1, 5b kategorisindeyse 2 puan vermeniz gerekiyor.
• E : Eozinofil sayısı < 0.05×10⁹/L (1 puan)
• C : (1 puan)
• A (pH<7.3) (1 puan)
• F (atrial fibrilasyon, paroksismal AF öyküsü dahil) (1 puan)

Görüleceği gibi DECAF skorundan bir hastanın alabileceği maksimum puan 6, en dikkatle belirlenmesi gereken parametre ise hastanın dispne durumu. Burada DECAF 0-1 düşük risk, 2 orta risk, 3-6 yüksek riski temsil ediyor. Şimdi araştırmanın içeriğine geçelim:

• Dizayn: 2012-2014 arası araştırmaya katılan İngiltere’den 6 hastane; hastanelerin ikisi önceki araştırmanın yapılmış olduğu hastanede takip edilen kohort (internal validasyon, n=880), diğer dördü tamamen farklı hastanelerde takip edilen kohortlar (eksternal validasyon, n=845).
• Dahil etme kriterleri: Hastanın KOAH tanısının olması (spirometrik tanı) ve alevlenme ile başvurması, yaş >35, sigara öyküsü > 10 paket/yıl
• Dışlama kriterleri: Araştırmaya daha önce katılmış olma (duplike hastalar), ek hastalıklar (metastatik malignite gibi sağkalım beklentisi < 1 yıl olan hastalar)
• Sonlanım noktaları: Araştırmanın primer sonlanım noktası bir aylık hastane içi mortalite iken, sekonder sonlanım noktaları pH ve eozinopeni için optimal değerler belirlenmesi ile DECAF skoru – hastanede kalış süresinin ilişkisi olarak belirlenmiş.
• Sonuçlar: Hastaların median DECAF skorları 2 (IQR: 1-3) olarak belirlenmiş, bununla birlikte %28’inde radyografik konsolidasyon, %19’unda asidoz saptanmış. DECAF skoru, açısından internal ve eksternal validasyon kohortları benzer özellikte bulunmuş. DECAF skorunun 30 günlük mortaliteyi tahmin edebilme oranı; CURB-65, CAPS, APACHE II ve BAP-65 skorlarına göre daha yüksek bulunmuş (AUC=0.82 ).
  • DECAF skoru 0 ve 1 olanların (düşük risk) mortaliteleri validasyon ve derivasyon gruplarında benzer bulunmuş (%1 vs %4).
  • DECAF skoru 2 olanların (orta risk) mortaliteleri validasyon ve derivasyon gruplarında benzer bulunmuş (%5.4 vs %8.4).
  • DECAF skoru 3 ve üzerinde olanların mortaliteleri iki grup arasında farklı; derivasyon grubunda %34.7 iken, validasyon grubunda %21.4 olarak bulunmuş.
• Sonuçlar (2): Bu çalışmanın sonuçlarına göre, skorlamadaki eozinofil sayısı ve pH sınırını değiştirmeyi gerektirecek bir veriye ulaşılamamış. DECAF skorları 3 olan (orta risk) hastaların median hastanede kalış süreleri 7 gün (IQR: 3-13) iken, 6 olan hastaların 22 günlük yatış süreleri olduğu izleniyor.
• Yorumlar: Bundan 5-10 yıl önce birisi bana bu 9 sayfalık çalışmayı bu şekilde özetleseydi, sanırım bu araştırmadan hiçbir şey anlamadığını kendisine söylerdim. Çünkü araştırmanın orjinal metni yukarıda yazılanlardan çok daha fazla veri içeriyor. Makaleyi incelerken yine standart okur davranışıyla aynı soruyu sorarak cevap arıyoruz, neyi merak ettiler ve neyi buldular? İlk araştırmada KOAH akut alevlenmeyle başvuran hastalarda bir mortalite modeli oluşturuluyor ve bu modele en çok katkı veren parametreler seçilerek (etki büyüklükleri açısından, önceki çalışma için odds oranları alınarak) bir skorlama sistemi geliştiriliyor. Bu incelediğimiz araştırma ise, DECAF skorlama sisteminin gerçekten mortalite tahmini için “geçerli” olup olmadığını anlamak için yapılan çok merkezli ve çok hastalı bir araştırma. Bir araştırmanın çok merkezli ve çok hastalı olabilmesi, araştırmanızın sonuna “…which limits generalizability of our findings” tarzı şeyler yazmanızı engeller. Şimdi sırayla gidelim:
  • Yazarlar bir risk skoru geliştirmeden önce, KOAH alevlenmelerinde mortaliteyi predikte edebilecek faktörleri lojistik regresyon analizi yardımıyla buluyorlar. Lojistik regresyon analizi acil tıpla ilgili parametre tahmini (prediction) araştırmalarında oldukça geniş yer tutuyor, bunun nedeni genellikle kısa süreli sonlanımlarda dikotom (ikili) verilerle uğraşıyor olmamız; 30 günlük mortalite (mortalite gerçekleşti veya gerçekleşmedi) veya bir haftalık acil servise yeniden başvuru ihtiyacı (başvurdu veya başvurmadı) gibi. Eğer uzun dönem sağkalım veya diğer belirteçlerle ilgilenseydik, farklı regresyon modelleri kurmamız gerekecekti.
  • Model kuruldu ve etki büyüklüklerine göre KOAH ataklarında mortaliteye etki eden değişkenleri sıraladınız (dispne şiddeti, AF varlığı vs). Bu parametrelerin hepsini bir risk skorunun içine dahil etmek akılcı bir yaklaşım olmayabilir, bu nedenle etki büyüklükleri daha az olan veya birbiriyle benzeşen bazı değişkenlerin modelden çıkarılmaları gerekebilir. Bağımsız bir gözlemci, size modele neden eozinofil sayısını dahil ettiniz diye soramaz (muhtemelen dar güven aralığına sahip ve OR’si yüksek bir parametredir), fakat neden prokalsitonin yok diye sorabilir mesela. Bu nedenle kurduğunuz modelin mutlaka geniş bir kohortta geçerliliğinin test edilmesi (validasyonu) gerekir.
  • Burada değerlendirmesini yaptığımız araştırma tam da bunu yapmak üzere yapılandırılmış. Araştırmanın internal validasyon (aynı popülasyon üzerinde) ve eksternal validasyon (başka merkezlerde) olmak üzere iki ayağı bulunuyor. Burada küçük bir ayrıntıyı vurgulamak gerekli olabilir, araştırmanın dış geçerliliğinin test edilmesi işlemini, bu araştırmada olduğu gibi aynı yazar grubunun yapmasında herhangi bir sorun yok, fakat eğer bu validasyonu farklı araştırmacılar yapmış olsaydı, sonuçlarımız çok daha değerli olacaktı.
  • Peki bu elimizdeki araştırmanın gerçek sonucu ne, artık sonuçları “jeneralize” edebilir miyiz? Evet, edebiliriz gibi görünüyor. Yüksek DECAF skorları derivasyon ve validasyon gruplarında farklı olmasına karşın, her iki grupta da yüksek seyrediyorlar. Düşük DECAF skoruna (<2) sahip hastaların mortaliteleri oldukça düşük, bu hastaların evde bakımlarına devam etmeleri uygun olabilir.
  • Ve bütün bunları söyledikten sonra altın cümleyi sarf etmemiz gerekiyor: “Bu bilgi benim acil serviste işime yarayacak mı?” Bunu öğrenmek çok kolay, DECAF skoru 0 ve 1 olan hastaların toplamı, tüm KOAH alevlenme başvurularının %44.9’unu oluşturuyor. Kısacası siz bu skorlama sistemini kullanarak, hastaların neredeyse yarısının çok düşük aylık mortalite tahminiyle taburcu olabileceklerini öngörmüş oluyorsunuz. Bence fena bir bilgi değil.

2. Myokard İnfarktüsü Tanısında 0. ve 1. Saat Takip Algoritminin Değeri: Validasyon Çalışması

Bu ayki Literatür Özetleri’nde ele alacağımız ikinci çalışma da yine bir validasyon çalışması. Çok iyi bildiğiniz gibi, NSTE-AKS algoritmlerinde tanı ve risk katmanlandırması aşamalarında, 6 saatlik troponin takipleri önerilmekte. Hayatımıza sonradan giren ve nereye koyacağımızı bilemediğimiz high sensitif troponinlerin ise, yüksek negatif ve pozitif prediktif değere sahip oldukları ile ilgili araştırmalar yayınlandı, hatta bunların bir kardiyak risk skoru ile birlikte kullanılmaları gerekliliği, en son yayınlanan 2015 resusitasyon kılavuzuna da girdi. Aşağıda ayrıntılarından bahsedeceğim bu araştırma da, daha önce yayınlanan 0-1 saatlik hs Troponin araştırmasının eksternal validasyon çalışması.

• Amaç: Akut myokard infarktüsünün tanısının konmasında ve dışlanmasında 0.-1. saatlik hs Troponin ölçümünün hastalığın tanı almasında ve hastalığın dışlanmasındaki geçerliliğini saptamak
• Dizayn: Çok merkezli (3 kıta, 12 merkez), prospektif tanı çalışması, 2011-2013 arası
• Dahil etme kriterleri: Son 6 saat içinde acil servise akut MI’a bağlı olduğunu düşündüren semptomlarla başvuran hastalar (STEMI olan hastalar dahil)
• Dışlama kriterleri: Son dönem böbrek yetmezliği, öncesinde travma öyküsü olan, kardiyoversiyon – defibrilasyon veya trombolitik tedavi uygulanmış olan hastalar, son bir ayda CABG uygulananlar, son 3 haftada akut MI geçirenler, gebe ve laktasyondaki kadın hastalar
• Çalışma protokolü: Hastalar rutin göğüs ağrısı bakısında yapılan işlemlere tabi tutulmuşlar (EKG, Troponin, AC radyografisi). Bunların dışında başvuru esnasında hastalardan hs-cTnT ve cTnI-ultra ölçümleri için kan alınmış. Hastalardan 1. saatin sonunda (±30 dk), 2. saatin sonunda (±30 dk) ve 4.-14. saatler arasında bu ölçümler tekrarlanmış.
• Sonlanım ölçütleri: Hastaların son tanıları, iki bağımsız kardiyolog tarafından tüm veriler değerlendirilerek 30 günlük zaman zarfında değerlendirilmiş, anlaşmazlığa düşülmesi durumunda üçüncü kardiyoloğun görüşüne başvurulmuş. Akut MI tanımı; klinik nekroz göstergeleri + s-cTnI-ultra ölçüm değerinin 99. persentilin üzerinde bulunması VEYA değerinde 20 ng/L’den fazla artış/azalış izlenmesi üzerine konulmuş. Sekonder sonlanım ölçütleri ise 1 aylık ve 1 yıllık mortalite olarak belirlenmiş.
• Sonuçlar (primer sonlanım): Analize uygun 1282 hastanın median ağrı başlangıç süresi 1.8 saat (IQR: 1.0-2.9 saat), ağrı başlangıcı ile ilk kanın alınması arasında geçen süre ise 3.4 saat (IQR: 2.1-6.0 saat) olarak saptanmış. Hastaların %17’sinde akut myokard infarktüsü, %13’ünde ise anstabil anjina saptanmış. Önceki araştırmadaki dahil etme ve dışlama algoritmine göre; hastaların %63’ü “rule-out”, %14’ü “rule-in”, %22’si ise takip zonunda kalmış. Şimdi bu bulguyu tercüme edelim:
  • Rule-out (Dışlama): Hastanın başvurudaki hsTropT değeri <12 ng/L veya 1 saat içindeki değişim değeri <3 ng/L ise bu değerlerin akut MI tanısındaki sensitivitesi %96.7, negatif prediktif değeri %99.1 olarak bulunmuş.
  • Rule-in (Tanı koyma): Hastanın başvurudaki hsTropT değeri >52 ng/L veya 1 saat içindeki değişim değeri >5 ng/L ise bu değerlerin akut MI tanısındaki spesifisitesi %96.1, pozitif prediktif değeri %77.2 olarak bulunmuş.
  • Diğerleri: Yukarıdaki sınır değerler dışında kalanlar, yani diğerleri ise bütün protokolün zayıf yönünü oluşturuyor, bunlar tüm hastaların %22’si ve bu grupta MI prevalansı %23.
• Sonuçlar (sekonder sonlanım): Dışlama grubunda bir aylık mortalite %0.1 iken, yıllık mortalite %0.7 olarak bulunmuş. Tanı koyma grubunda ise bir aylık mortalite %2.7, yıllık mortalite %8.9 olarak bulunmuş.
• Yorumlar: Bu araştırma 0.-1. saat hsTropT çalışmasının farklı ülke ve merkezlerdeki geçerliliğini test eden bir araştırma. Esas çalışmanın aksine, aldığı hasta grubu acil servise ağrının başlamasını takiben daha erken saatlerde (<6 saat) başvuran hastalar. Araştırmanın sonuçlarına göre, 0.-1. saatlik hsTropT protokolü, önceki araştırmanın sonuçlarını doğrular nitelikte, çok yüksek bir negatif prediktif değerle (%99.1) myokard infarktüsünü dışlıyor. Aynı şekilde bu protokol yüksek spesifisitesi ile AKS tanısının konmasında güçlü. Araştırmanın sonuçları, hsTropT’nin bir saatlik protokolünün geçerliliğini onaylanmış oluyor.

3. Levetirasetam ile Kardiyovasküler Toksisite

Acilci.net’te Literatür Özetleri neredeyse iki yılını doldurmak üzere ve daha önce hiç bir olgu sunumunu incelemediğimizi fark ettim. Bu olgu sunumunu da, aslında bir olgu sunumu koymuş olmak için değil, levetirasetamla ilgili olduğu için dahil ettim. Levetirasetam, acil servislerin pratiğine son yıllarda girmiş olan, oral ve iv yolla uygulanan bir antiepileptik. Bugüne kadar hastanelerde rutin olarak düzeyinin ölçüldüğünü görmedim, bunun ilacın güvenlik profilinin iyi olmasıyla da ilgisi olabilir. Bununla birlikte piyasaya yeni çıkan 8. baskı Tintinalli ezberlerimizi bozarak intravenöz levetirasetamı birincil sıra tedavilerin içine yerleştirdi. Yani hastaya ilk yaklaşımın ardından iv BDZ + önerisinde bulundu. Burada benim açımdan şaşırtıcı olan levetirasetamla ilgili bir güvenlik endişesi değil, status epilepticus tedavisi için FDA onayı almamış bir ilacın bir textbook tarafından kullanılmasının önerilmesiydi (Not: Bu bilgi de kitap tarafından veriliyor, bu yazının yazılma tarihinde de hala onayı yoktu).

Peki bu kadar ön plana çıkarılan bir ilaçla ilgili neler biliyoruz? Acil servise başvuran onlarca epilepsi hastası valproat tabletlerinden bu ilaca döndü bile. Açıkça söyleyelim, pek bir şey bilmiyoruz, diğer antiepileptikler gibi GABA-glutamat dengesini GABA lehine değiştirdiğine dair kanıt da yok. İlaçla ilgili bildirilen toksik etkiler; MSS depresyonu, somnolans, denge bozukluğu şeklinde sıralanıyor.

Clinical Toxicology dergisinin şubat sayısında, bu ilacın 1000 mg’lık tabletlerinden suisidal amaçla 60-80 adet almış olan bir epilepsi hastasından bahsedilmekte. Hasta bunun yanı sıra toksik olmayan düzeyde parasetamol/kodein kombinasyonu içeren başka bir ilaç ve bir miktar alkol de alarak, alımın 8. saatinde acil servise başvuruyor. Hasta gelişinden itibaren bradikardik (42/dk) ve hipotansif (86/57 mmHg), bu durum 1.2 mg atropin uygulamasına da yanıt vermiyor (1.2 mg?).

Hastanın takibinde bir kez hipoglisemi atağı oluyor, 5 litrelik pozitif sıvı balansına rağmen idrar çıkışı 22-50 cc/s düzeyinde seyrediyor, ekokardiyografide sağ ve sol ventriküler kontraktilite normal olarak raporlanıyor, laktatı yükselmiyor. Hastadan yapılan seri serum levetirasetam ölçümlerine göre, ilacın eliminasyon yarı ömrü 10.4 saat olarak bulunuyor. Hastanın hipotansiyonu ise 36. saatten itibaren düzelmeye başlıyor ve 48. saatte taburculuğu gerçekleşiyor.

Yorum: Yazarlar hastada görülen bradikardi, hipotansiyon ve hipoglisemiyi, ilacın olası muskarinik etkilerine bağlıyorlar (M2 ve M3 reseptörleri), bu tezlerini de tartışma bölümünde olabildiğince ayrıntılandırmışlar. Olgu sunumunun tartışma kısmı, DNA çift sarmalının gizini bulan bir bilimadamı titizliğiyle yazılmış olsa da, bu hastada neden diğer muskarinik etkilerin görülmediği ile ilgili bir yorum göremiyoruz (myosis, sekresyon artışı gibi). Bununla birlikte engin bir farmakoloji bilgisine sahip olmasak da, ilaçların bu kadar yüksek dozda reseptör selektivitesinin pek olmayacağını öngörebiliriz sanırım. Özetlememiz gerekirse, bu makaleden çıkan önemli birkaç bilgi var: Levetirasetam yüksek dozlarda ciddi kardiyovasküler depresyona yol açabilir ve eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 10 saattir.

4. Bir Acil Tıp Uzmanının “Yatak Başından” Ayrılma Zamanı

Bir acil tıp uzmanı “yatak başını” ne zaman bırakır? Soru net anlaşılmamış olabilir, tekrar soralım: Bir acil tıp uzmanı, aktif olarak karşısına bir hastayı alıp muayene etmeyi, bir hastayla karşılaşmayı ne zaman bırakır? Güncel yasal mevzuatla cevap vereceksek, tabii ki emekli olunca bırakır. Ama bunun gerçek hayatta böyle olmadığını hepimiz biliyoruz sanırım değil mi, evet evet Amerika’dan bahsediyorum.

Stephen Hargarten bir acil tıp profesörü, aynı zamanda Wisconsin’de tıp fakültesi dekanlığı da dahil olmak üzere, muhtemelen birçok ek önemli görev üstlenmiş durumda. Academic Emergency Medicine’in son sayısında “Reflections” bölümüne gönderdiği bir mektup, Literatür Özetleri’nde bu son yazının da konusunu oluşturuyor. Mektubun konusu ise kabaca şu: Şu anda belli bir yaşa erişmiş olan Dr. Hargarten, 40’lı yaşların başından itibaren hasta görmeyi bırakıyor, daha doğrusu klinik içinde vakit geçirmeyi bırakıyor. Kendisi yazı içinde çok ayrıntıya girmemekle birlikte bu süre zarfında derslere girdiğini, eğitimle ilgili işlerle uğraştığını, idari işlere vakit ayırdığını ve toplum liderleriyle etkileşime girdiğini belirtiyor. Peki yatak başını bıraktıktan sonra neler hissediyor? Bunun anlaşılabilmesi için, kendisinin şu an içinde bulunduğu durumdan örnekler veriyor: Şu an içeri girsem kurallara ve işleyişe hakim olabilir miyim? Iv yol açarım sanırım, kan gazı alabilir miyim? Herhangi bir hastaya zarar verir miyim, hasta atlar mıyım? Kliniğimde “idare edilen adam” olur muyum?

Biliyorum ki bu yazıyı okurken çoğunuzun yüzünde, adamın derdine bak gülümsemesi oturmuştur. Aynı zamanda biliyorum ki, belli bir kısmınız Dr. Hargarten kadar olmasa da, yaşamınızda istekleriniz veya belli zorunluluklar yüzünden idari pozisyonları veya farklı işleri seçmek zorunda kalmış olabilirsiniz. Dr. Hargarten, “yatak başında olmak, acil tıbbın ruhudur” diyor. O ruhu kaybederseniz, tabii ki dünyanın sonu gelmez, ama yukarıda kendisinin yaşadığı çelişkilere ve korkulara kapılmak her an olası hale gelir. Dünyada nüfusunun üzerinde acil hastaya bakan tek ülke olsak da, yine de “yatak başını” bırakmamak gerek.

Kaynaklar

1. Echevarria C, Steer J, Heslop-Marshall K, Stenton SC, Hickey PM, Hughes R, Wijesinghe M, Harrison RN, Steen N, Simpson AJ, Gibson GJ, Bourke SC. Validation of the DECAF score to predict hospital mortality in acute exacerbations of COPD. Thorax 2016 Feb;71(2):133-40. (http://1.usa.gov/1KOcX5l)

2. Mueller C, Giannitsis E, Christ M, Ordóñez-Llanos J, deFilippi C, McCord J, Body R, Panteghini M, Jernberg T, Plebani M, Verschuren F, French J, Christenson R, Weiser S, Bendig G, Dilba P, Lindahl B; TRAPID-AMI Investigators. Multicenter Evaluation of a 0-Hour/1-Hour Algorithm in the Diagnosis of Myocardial Infarction With High-Sensitivity Cardiac Troponin T. Ann Emerg Med 2016 Jan 8. doi: 10.1016/j.annemergmed.2015.11.013. (http://1.usa.gov/1NIpqaw)

3. Page CB, Mostafa A, Saiao A, Grice JE, Roberts MS, Isbister GK. Cardiovascular toxicity with levetiracetam overdose. Clin Toxicol (Phila) 2016;54(2):152-4. (http://1.usa.gov/1KigbTr)

4. Hargarten S. The Time Has Come for Me to Leave the Bedside. Acad Emerg Med 2016;23(1):113. (http://1.usa.gov/1NIpxmo)