Tanım

Hemoglobin, kemik iliğinde üretilen ve kırmızı kan hücrelerinde depo edilen demir açısından (Ferröz, Fe²⁺) oldukça zengin bir proteindir. Oksijen, kanda bulunan hemoglobine yapışarak dokulara taşınır. Hemoglobinin içindeki ferröz(Fe²⁺) formdaki demir ferrik (Fe³⁺) forma dönüşürse bunun adı methemoglobin olur.

Demirin ferröz(Fe²⁺) formu oksijen bağlama konusunda çok başarılı iken, ferrik (Fe³⁺) form oksijeni pek sevmez, afinitesi düşüktür. Hem oksijeni sevmeyen hem de dokulara oksijeni taşımayan methemoglobin düzeyinin artması sonucunda da hipoksi meydana gelir. Kandaki methemoglobin miktarının %10’dan fazla olması durumunda ortaya çıkan bu tabloya da Methemoglobinemi denir.

Acil serviste çok sık karşılaştığımız bir durum rağmen insan bazı şeyler başına gelince unuttuğunu fark ediyor. Geçen periferde çalışan pratisyen bir arkadaşım beni kesi sonrası hipoksisi gelişen bir hastası için aradı. 40 yaş kadın hasta, bilinen demir eksikliği öyküsü var. Evde yemek yaparken elini biraz derin kesmiş. Pratisyen arkadaşım da lokal anestezikle yara yerini uyuşturduktan sonra sütürünü atıyor ve hastayı taburcu ediyor. 1 saat sonra hasta acile baş ağrısı ve yorgunluk nedeniyle başvuruyor. Hastanın perioral siyanozu fark ediliyor( sütür atarken var mıydı emin değil) ve pulse oksimetrede satürasyon değeri %96; ama hasta %96’lık durmuyor. Arter kan gazı alıyor ve sonuç tam bir skandal, methemoglobin değeri %16. Sonrasını birazdan konuşacağız. Böyle bir olay başınıza gelmese, bu vakaya tam bir senaryo demez misiniz? Ben derim.

Patofizyoloji

Normal hemoglobinde demir, oksijenin akciğerlerde bağlanmasına ve dokulara salınmasına izin veren ferröz (Fe ²⁺ ) formdadır. Methemoglobinin ferrik form demirleri oksijeni bağlayamadığı için oksijen disosiasyon eğrisi sola kayar ve dokulara oksijen iletimi daha da azalır. Normalde kanımızda ~% 1-3 methemoglobin ve methemoglobini hemoglobine dönüştürmek için fizyolojik mekanizmalarımız vardır. Bu mekanizmalar baskılandığında, klinik olarak belirgin methemoglobinemi gelişir ve tedavi edilmezse ölüme yol açabilir.

Düşük methemoglobin seviyesi 2 önemli mekanizma ile korunur
1- Sitokrom b5 redüktaz (Cyb5R): Methemoglobinin indirgenmesi için fizyolojik olarak önemli olan tek yol, Cyb5R’dir. Flavoenzim ailesinin bir üyesi olan Cyb5R, tüm hücrelerde bulunan bir temizlik enzimidir. Cyb5R, NADH’den methemoglobine elektron aktarımı sırasında, methemoglobinin hemoglobine indirgenmesi ile sonuçlanan süreçte önemli bir rol oynar. Normal şartlarda üretilen methemoglobinin %95-99’unun vücuttan uzaklaştırılmasından bu enzim sistemi sorumludur.
2- NADPH methemoglobin redüktaz ve G6PD: Methemoglobinin indirgemesi için kullanılan, fizyolojik olarak aktif olmayan, alternatif bir yol bulunur ve bu reaksiyonda NADPH methemoglobin redüktaz kullanır. Burada heksoz monofosfat (pentoz fosfat) şantında glikoz-6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) tarafından üretilen NADPH’den elektronlar türetilir. Bununla birlikte, normalde RBC’lerde NADPH ile etkileşime girecek elektron alıcısı yoktur. Yol sadece metilen mavisi (MB) ve riboflavin gibi harici elektron alıcılar tarafından aktive edilir. Bu sayede ciddi şekilde etkilenen bireylerde MB tedavisi methemoglobinemiyi tersine çevirir. NADPH oluşturmak için G6PD gerekliliği, G6PD eksikliği olan kişilerde MB tedavisinin neden etkisiz olduğunu açıklar. G6PD eksikliği olan kişilerde MB’den kaçınılmalıdır çünkü aynı zamanda bir oksidan görevi görebilir ve ciddi hemolize neden olabilir. Bu hastalarda tedavi olarak askorbik asit kullanımı önerilmektedir.^​1​

Siyanoz mekanizması: Cilt ve mukoza zarlarının mavimsi bir renk alması olarak isimlendirdiğimiz siyanoz, akut/toksik methemoglobineminin yaygın bir özelliğidir. Konjenital methemoglobinemide bulunabilir veya bulunmayabilir. Methemoglobinemide, siyanoz gelişimi, yüzdeyle değil, toplam methemoglobin miktarıyla (toplam hemoglobin x yüzde methemoglobin = toplam methemoglobin) ilişkilidir. Toplam methemoglobin >1,5 g/dL siyanoza neden olur.
– Yüzde 10 methemoglobine sahip olan toplam hemoglobin düzeyi 10 g/dL olan bir kişinin methemoglobini 1 g/dL olacak ve hasta siyanotik olmayacaktır .
– Yüzde 10 methemoglobine sahip toplam hemoglobin düzeyi 18 g/dL olan bir kişinin methemoglobini 1,8 g/dL olacak ve siyanoz oluşacaktır.
Başka bir deyişle, aynı methemoglobin yüzdesi için polisitemi siyanozu şiddetlendirecek ve anemi siyanozu maskeleyebilecektir. Polisitemili bireylerde daha düşük methemoglobin yüzdesinde bile siyanoz gelişirken, anemili bireylerde daha yüksek methemoglobin yüzdesinde siyanoz gelişir. Bununla birlikte, anemik bireylerin başlangıçta düşük oksijen taşıma kapasitesi vardır. Bu nedenle başlangıçtaki anemi durumunda akkiz methemoglobinemisi olan bazı kişiler siyanoz olmamasına rağmen oldukça hasta olabilirler. 

Methemoglobinemi Nedenleri

• Kalıtsal/genetik nedenler:
  • Cyb5R eksikliği: Etkilenen bireylerin çoğunda, CYB5R3 genindeki patojenik varyantlar nedeniyle sitokrom b5 redüktaz (Cyb5R) enzimi eksiktir; bu otozomal resesif bir hastalıktır. Bu enzim eksikliğinin iki tipi vardır. Özetle enzim eksikliği eritrositlerin protein sentezleme yeteğinin kaybolmasına ve bunun sonucunda da eritroid formunun bozulmasına neden olarak çeşitli semptomların gelişmesine neden olur.
  • Hemoglobin M hastalığı: Otozomal dominant bir bozukluktur. M (Hb M, methemoglobin için) hastalığına alfa, beta veya (nadiren) gama globin genlerindeki seçilmiş varyantlar neden olur. Yapısı bozuk bir demir kompleksi oluşur.
  • Sitokrom b5 eksikliği: Nadir görülen sitokrom b5 (elektron alıcısı) eksikliğidir. Cyb5R enzimi için bir substrattır. Methemoglobinin hemoglobine dönüştürülmesinde bir elektron donörü olarak görev alır.
• Edinilmiş nedenler: Çoğu methemoglobinemi vakası, çeşitli ekzojen maddeler tarafından indüklenen artan methemoglobin oluşumundan kaynaklanır. Bunlar, bazı durumlarda aşırı dozda ilaç alımını veya zehirlenmeyi içerebilir, ancak standart dozlarda verilen ilaçlarla da hemoliz meydana gelebilir.(Tablo-1)

Klinik ve Laboratuvar

• Oksijenle düzelmeyen, açıklanamayan siyanozu veya hipoksisi olan bir çocukta veya yetişkinde methemoglobinemiden şüphelenilir.  (%100 FiO₂ verilmesine rağmen satürasyonun <%85 olarak tespit edilmesi önemli bir ipucudur)^​3​ Diğer dikkat edilmesi gereken durumlar arasında; hastanın methemoglobinemi öyküsünün olması, ailede methemoglobinemi öyküsü varlığı, methemoglobinemiye neden olabilecek pozitif genetik test ve methemoglobinemiye neden olacak maddelere maruziyet yer alır.

• Semptomların şiddeti hafif nefes darlığı, siyanoz ve/veya baş ağrısından ciddi şoka kadar değişkenlik gösterir. Semptom şiddeti kabaca methemoglobin yüzdesi ile ilişkilidir. (Tablo-2)

• Oksijenlenme sonrasında da düzelmeyen kan rengi (koyu kırmızı, çikolata veya kahverengiden maviye) methemoglobinemi düşünülen hastalarda ipucu olabilir. (Resim-1)
• Methemoglobinemiden şüphelendiğinizde methemoglobin seviyesi ölçülmelidir. Bunun için en iyi ilk test kan gazı analizidir. Arteriyel veya venöz kan gazı kullanılabilir. Uzun süreli depolamalarda methemoglobin seviyesi artar. Taze kan ivedilikle laboratuvara ulaştırılmalıdır. Genel olarak methemoglobin yüzdesi raporlanır. Kan gazında methemoglobin testi ko-oksimetri yöntemi ile tespit edilir. Methemoglobinin 631 nm’de bir pik absorbansı vardır. Bazı cihazlar 630 nm aralığındaki tüm okumaları methemoglobin olarak yorumlar.^​4​ Yanlış pozitifliklerin önüne geçmek, methemoglobinemi tanısı almış bir hastanın tedavi sürecinin etkilenmemesi için laboratuvarınızla mutlaka iletişime geçiniz.
• Kan gazındaki Parsiyel Arteriyel Oksijen Basıncı(PaO ₂) kanda çözünmüş oksijen miktarını yansıtır.  Doku oksijen sunumu için kritik parametre olan hemoglobinin oksijen doygunluğu (SaO₂ ), PaO₂ kullanılarak hesaplanır. Methemoglobin oksijeni bağlayıp taşıyamadığından dolayı hesaplanan PaO₂ değeri yanlış yüksek çıkabilir. Nabız oksimetresinde ölçülen oksijen satürasyonu ile arter kan gazında hesaplanan oksijen satürasyonu arasında meydana gelen bu fark, satürasyon açığı olarak adlandırılır.
• Methemoglobin seviyesi > % 5 ise methemoglobinemi tanısı konur. Anemi, kalp yetmezliği veya akciğer hastalığı olanlarda semptomlar daha düşük yüzdelerde görülebilir.

Yönetim

• Duruma neden olmuş tetikleyici ajanlar uzaklaştırılmalıdır.
• Uygun destekleyici bakımı uygulayın. Buna damar yolu açılması, hipotansiyon tespitinde hidrasyon, solunum sıkıntısı halinde ventilatör desteği veya nörolojik komplikasyonları önleyici antiepileptik tedaviler dahildir. Klinik durumu iyi olmayan hastalar yoğun bakım ünitesinde takip edilmelidir.
• Semptomatik hastalar (baş ağrısı, anksiyetik, asidemisi olan, end organ hasarı tespit edilen) ve/veya methemoglobin seviyesi >%30 olan kişiler MB ile tedavi edilmelidir. (1-2 mg/kg IV uygulanır, lokal olarak yapabileceği ağrı nedeniyle 5dk’da infüzyon şeklinde uygulanması önerilir.)
• MB, askorbik asitten ( C vitamini ) daha hızlı hareket eder ve bu nedenle semptomatik akut toksik methemoglobinemi için tercih edilen tedavidir. 
• GDPD eksikliği olan hastalarda MB kullanımından kaçınılmalıdır. Alternatif tedavi olarak askorbik asit tercih edilmelidir.
• Asemptomatik (veya sadece hafif semptomatik) ve methemoglobin seviyeleri < % 20 olan hastalar için MB veya askorbik asit genellikle gerekli değildir. Ancak gözlem sırasında belirtiler gelişirse bu karar yeniden değerlendirilmelidir.
• Kan değişimi ve hiperbarik oksijen: Yapılan vaka serilerinde yararlı olduğu bildirilmiş; ama bu yaklaşımların kontrollü deney çalışmaları henüz yapılmamıştır.^​5,6​Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC), MB ile düzelmeyen anilin boyasına maruz kalan bireylerde hiperbarik oksijen uygulamasını önermektedir^​7​
• MB tedavisinde klinik yanıt hızlıdır. 1 saat içerisinde methemoglobin seviyesini dramatik bir şekilde düşürebilir. Askorbit asit tedavisinde tekrarlayan doz gerekebileceğinden ve etki mekanizması MB’ye nazaran daha yavaş olduğundan dolayı klinik yanıt bir ila üç gün sürebilir.^​8​

Metilen mavisi endikasyonları, kontroendikasyonları, doz ve diğer özellikleri ile alakalı Dr. Melis Efeoğlu Saçak’ın Antidotlara Hızlı Bakış : Metilen Mavisi yazısını incelemenizi tavsiye ederim.

Teşekkürler