Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, Acil Tıp Anabilim Dalı’ndan Yrd. Doç. Dr. Elif Yaka, nötropenik ateşle ilgili güncel yaklaşımları acilci.net okurları için derledi. İyi okumalar..

Tanım

• IDSA (Infectious Diseases Society of America) (1): Mutlak nötrofil sayısının 500’ün altında olduğu veya 48 saat içinde <500 /mm3 olacağı öngörülen nötropeni ile birlikte; tek bir oral ölçümde ateşin 38.3 C saptanması veya bir saat süreyle 38 C ve üzerinde bulunduğunun tespit edilmesidir.
• ASCO (American Society of Clinical Oncology) (2): Mutlak nötrofil sayısının < 1000 / mm3 olduğu nötropenide, ateşin bir kez oral veya timpanik 38.3 C ve üstünde ölçülmesi olarak tanımlanıyor.
• ESMO (European Society for Medical Oncology) (3): Mutlak nötrofil sayısının 500’ün altında olduğu veya 48 saat içinde <500 /mm3 olacağı öngörülen nötropeni ile birlikte tek bir oral ölçümde ateşin 38.5 C saptanması veya iki saat süreyle 38 C ve üzerinde bulunduğunun tespit edilmesi olarak tanımlanıyor.

• Derin (profound) nötropeni: Mutlak nötrofil sayısı < 100 olması. Bakteriyemi ve sepsis riski ile yakından ilişkili olduğundan yüksek risk kriteri kabul edilmektedir.
• Fonksiyonel nötropeni: Hematolojik malignitelerde görülen fagositozun bozulması gibi kalitatif defektlerde ortaya çıkan tablodur. Normal nötrofil sayısına rağmen fonksiyonel yetersizliğe bağlı artmış enfeksiyon riski ile ilişkili bir tablodur.

Önemi

• Febril Nötropeni (FN), tüm proflaksi ve geniş spektrumlu antibiyotik seçeneklerine rağmen anlamlı düzeyde mortalite ve morbidite nedenidir. Ayrıca kemoterapi sürecinde doz düşürmelere ve gecikmelere neden olarak KT etkinliğini azaltmaktadır.
• Bu medikal acili en doğru şekilde yönetmek için birçok tedavi kılavuzu yayınlanmış olsa da, bu kılavuzlar onkoloji kliniklerine yöneliktir. Acil servis yönetimini önceleyen bir kılavuz geliştirilmemiş olmamasına rağmen bu hastaların yönetiminde acillerden başlayan kurumsal algoritmlerin kullanılması önerilmektedir. Tüm bunlara rağmen febril nötropeni hastalarında kılavuz uyumlu bakım oranları %20-50 arasındadır (4).
• FN yönetiminde kurumsal sorunlar:
  • Lokal protokol ve algoritmlerin yokluğu
  • Klinisyenlerin farkındalığının azlığı
  • Uygun ve izole bakım alanlarının yokluğu
  • Onkolog sayılarının yetersizliği
• FN yönetiminde klinik sorunlar:
  • Kıdemsiz doktorların tanıyı gözden kaçırması
  • Kıdemli doktorların hastayı geç değerlendirmesi
  • İlk doz antibiyotik uygulamalarının gecikmesi
  • Yoğun bakım transferlerinde gecikme
  • Servise yatışlarda gecikme
  • Protokol ya da kılavuz dışı antibiyotik kullanımı

Sıklık / Mortalite

• En düşük mutlak nötrofil sayısı KT’den 5-10 gün sonra görülür, çoğunlukla 5 gün içinde toparlanır.
• Enfeksiyon gelişmesi nötropeninin süresi ve derinliğine bağlı; komorbiditeler ve kateterler de katkıda bulunur.
• Solid tümörlerin %10-50’sinde, hematolojik malignitelerin % 80’den fazlasında tüm KT boyunca en az bir febril nötropeni epizodu görülür.
• FN nedeniyle yatan hasta mortalitesi ortalama %10, yoğun bakım mortalitesi de %50.
• Gram negatif bakteriyemide mortalite daha yüksektir (%18 vs %5).

Etyoloji

• FN’deki en sık enfeksiyon nedeni bakterilerdir. Gram pozitif bakteri enfeksiyonları FN de daha sık, gram negatif bakterilere bağlı enfeksiyonlar daha ciddi seyirlidir. Gram pozitiflerden özellikle metisilin rezistan olan staf aureus, bazı str. viridanslar ve vankomisin rezistan olan enterokoklar ciddi enfeksiyonlara neden olabilirler.
• Polimikrobial enfeksiyonlar sık değil, ancak giderek arttığı söyleniyor.
• Fungal patojenler yüksek riskli hastalarda sıktır, çoğundan candida ve aspergillus sorumludur. Fungal enfeksiyon risk artışı:
  • Uzamış nötropeni süresi
  • Önceki antibiyotik kullanımı
  • KT kür sayısındaki artış
• Viral patojenlerden HSV 1 ve 2 erişkinlerde özellikle hematolojik malignitelerdeki KT sırasında latent enfeksiyonların reaktivasyonu şeklinde görülürler. Influenza virüs, RSV, parainfluenza, adenovirus ve respiratuar virüsler genel populasyondaki salgınlarla birlikte FN etkeni olarak görülmektedirler.

Acil Servis Yönetimi

Ana prensipler;

• Erken resüsitasyon
• Erken tanı
• Derhal ampirik sistemik antibiyoterapi başlanması
• Kılavuz uyumlu bakım

Anamnezde unutulmaması gerekenler;

• Yeni başlangıçlı semptomlar (olası odak için)
• Antimikrobiyal proflaksi öyküsü (risk sınıflaması ve antibiyotik seçimi açısından)
• Önceki enfeksiyonları ve kültür sonuçları
• Nonenfeksiyöz ateş olasılığı (gereksiz antibiyoterapiyi engellemek)
• Komorbiditeler (risk sınıflaması için)

Fizik muayene;

• Tüm vücut bölgelerini içeren kapsamlı bir muayene
• Rektal tuşe hariç; perianal muayene bu hastalarda inspeksiyonla kısıtlı tutulmalı. Rektal muayene fragil mukozayı travmatize edip, yeni bir enfeksiyon odağı oluşturabilir.
• Enfeksiyon odaklarının çoğu, primer tümörün olduğu organ sistemde..
• Enfekte olma olasılığı yüksek yerler: Cilt, kateter bölgeleri, biyopsi ve kemik iliği aspirasyon bölgeleri, dişler, orofarinks, diş etleri, sinüsler

Antibiyoterapi;

• Fizik muayene ile bir enfeksiyon odağı saptanırsa, hastanın bundan sonraki yönetimi o enfeksiyonun natürüne göre yapılır. İlk ayrıntılı değerlendirmede olası bir odak tespit edilemezse okkült bir enfeksiyon için değerlendirme gerekir.
• Bunun için ilk aşamada tüm hastalara;
  • En az iki set kan kültürü
  • Bir saat içinde ampirik sistemik antibiyotik
• Ampirik antibiyoterapinin antipseudomonal beta laktam bir ajanla monoterapi şeklinde olması öneriliyor.

Uygun rejimler:

• Sefepim (Unisef ®1 gr flk) 3 x 2 gr
• Meropenem (Meronem® 1 gr flk) 3 x 1 gr (SSS enf uygun)
• İmipenem-silastatin (Tienam® 500 mg flk) 4 x 500 mg
• Piperasilin-tazobaktam (Tazocin® 2,25-4,5 gr flk) 4 x 4,5 gr

• İmipenem silastatin ve piperasillin tazobaktam menenjitte kullanılmaz. Piperasillin tazobaktam ayrıca kanama riski taşıdığından trombositopenili, antiagregan, antikoagulan kullananlarda tercih edilmemelidir.
• Yukarıda sayılan ampirik antibiyotiklerin birbirlerine üstünlüğü gösterilememiştir. Ancak bu ajanların ortak özellikleri nötrofil yokluğunda bakterisidal olmaları, antipseudomonal aktiviteleri ve minimal toksisiteleridir.
• Tedaviye vankomisin eklenmesi:
  • Kateter ilişkili enfeksiyonlar
  • Cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları
  • Pnömoni
  • Hemodinamik instabilite
• Tedaviye Granülosit koloni stimüle edici faktör (G-CSF) eklenmesi:
  • Mevcut kılavuzların hiçbiri önermiyor. Ekim 2014’te yayınlanan 14 RCT ile yapılmış 1553 hastanın dahil edildiği Cochrane derlemesinde standart tedaviye G-CSF eklenmesi ile;
    • Total mortalite farkı yok
    • Enfeksiyon ilişkili mortalite değerlendirilememiş
    • Daha kısa hospitalizasyon
    • Daha kısa nötropeni süresi
    • Daha hızlı ateş kontrolü
    • Daha az antibiyotik kullanımı sonuçlarına varılmış.

Risk Sınıflaması

• Risk sınıflaması yapılabilmesi için bakılması gereken testler; tam kan sayımı, üre, kreatinin, elektrolitler, transaminazlar ve total bilirubindir. IDSA’nın bu önerilerine ek olarak ESMO; CRP, TİT, koagulasyon profili ve akciğer grafisi tetkiklerinin de tüm FN hastalarında rutin olarak yapılmasını önermektedir.
• Bunların dışındaki idrar kültürü, toraks BT, abdominal BT, balgam mikroskopi ve kültürü, gaita mikroskopi ve kültürü, BOS analizi gibi testler olası enfeksiyon odağına göre seçilmelidir.
• Literatür verileri biyokimyasal belirteçlerden herhangi birinin, antimikrobiyal kullanımına kılavuzluk edecek kadar güçlü tanısal değeri olmadığı yönündedir.
• Risk sınıflaması ne işe yarar?
  1. Antibiyotik veriliş yolunun seçimi
  2. Tedavi devamının yatarak ya da ayaktan olarak planlanması
  3. Antibiyotik tedavi süresinin belirlenmesi

MASCC skoru

• 2000 yılında MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index) yayınlandı ve kılavuzlara girdi. ESMO, IDSA ve ASCO; MASSC skorunun kullanımını öneriyor.
• Derivasyonu 756 hastayla yapılmış olan MASCC risk sınıflamasında hastalar toplam maksimum 26 puan alabilir. 21 ve üstü puan alan hastalar düşük riskli, 21’in altında puan alanlar yüksek riskli kabul edilir. Birçok validasyon çalışmasında güvenilirliğini kanıtlamış olan MASCC solid malignitelerde daha güvenlidir.
• MASCC puanlama:
  • Semptom yok veya hafif: 5
  • Orta düzeyde semptom: 3
  • SKB > 90 mmHg: 5
  • KOAH yok: 4
  • Fungal enf öyküsü yok: 4
  • Dehidratasyon yok: 3
  • Hastane dışında ateş: 3
  • Yaş < 60: 2

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) risk sınıflaması (5)

MASCC < 21 ile birlikte aşağıdakilerden herhangi birinin varlığı durumunda da hastanın yüksek riskli kabul edilmesini tavsiye etmektedir

• Hastanede yatarken ateş yüksekliği
• Beklenen derin nötropeni ≥ 7 gün
• Anlamlı komorbidite
• Hepatik ve renal yetmezlik
• Kontrolsüz progresif kanser
• Başvuruda pnömoni veya kompleks enfeksiyon
• Son iki ayda alemtuzumab kullanımı
• Grade 3-4 mukozit

Yatış ve Taburculuk Kararı

Tüm FN hastalarının hospitalizasyonunun; hastayı yakından izleyebilme, vital bulgularını takip edebilme, kötüleşme durumunda erken müdahale edebilme avantajlarının karşısında, immünsuprese bir hastayı hastane florasına sokmak gibi mutlaka değerlendirilmesi gereken bir dezavantajı vardır. Antibiyotik dirençlerinin de ciddi bir sorun olduğu günümüzde onkoloji servisleri artan KT protokolleri ve dolayısıyla FN epizodlarının ihtiyaçlarına karşılık verememektedir.

Sonuç

• Risk sınıflaması sonucu yüksek riskli olduğu saptanan FN hastalarının hastanede yatarak parenteral antibiyotik tedavisi alması gerekir.
• Bunun yanında dikkatli seçilmiş düşük risk grubundaki hastalarda, hastanede oral tedavi veya ayaktan tedavi etkin ve güvenlidir (6). Bu hastalarda da ilk doz antibiyotik uygulaması acil serviste olmalıdır.
• Ayaktan oral antibiyoterapi için ampirik olarak siprofloksasin + amoksisilin-klavulunat kombinasyonu uygun ve önerilen tedavi modalitesidir.
• ASCO düşük riskli hastaların ilk doz antibiyotiklerini uyguladıktan sonra en az 4 saat izlenip sonra ayaktan tedavi için taburcu edilebileceğini önerirken, ESMO hastaların en az 24 saat izlendikten sonra taburcu edilmesini önermektedir. Tüm bu bilgilerin ve kanıtların ışığında, düşük riskli hastalar ayaktan yakın onkolog takibi koşuluyla acil servisten taburcu edilebilirler (7).
• Yeterli kanıt olmadığı için henüz pediatrik yaş grubuna özel febril nötropeni yönetimi kılavuzları bulunmamaktadır

Editör: Dr. Nurettin Özgür DOĞAN

Kaynaklar

1. IDSA Kılavuzu- 2010
2. ASCO Kılavuzu- 2013
3. ESMO Kılavuzu- 2010
4. JAMA Intern Med 2013;173:559-68
5. NCCN Kılavuzu- 2012
6. Annals of Oncology 2011;22:2358-65
7. Ann Emerg Med 2014;63:48-51