Giriş

Septik şok hepimizin günlük pratikte sık karşılaştığımız durumlardan biridir. Surviving Sepsis Campaign 2021 önerilerine daha önce İbrahim Sarbay tarafından şu yazımızda yer verilmişti. Kılavuz önerilerine baktığımızda resüsitasyonun ilk 3 saati içinde en az 30 mL/kg intravenöz (IV) kristaloid sıvı verilmesi önerilmiştir (zayıf öneri, düşük kaliteli kanıt). Yine bu kılavuzda resüsitasyonun ilk 24 saatinde kısıtlayıcı veya liberal sıvı stratejilerinin kullanımına ilişkin öneride bulunmak için yeterli kanıt olmadığı bilgisi verilmiştir. Kılavuzda, sepsis veya septik şoklu yetişkinler için IV C vitamini kullanımı uygun değildir olarak vurgulanmıştır (zayıf öneri, düşük kanıt kalitesi). Geçtiğimiz aylarda bu iki öneriyle ilgili iki önemli makale The New England Journal of Medicine’da (NEJM) yayınlandı.^​1,2​ Yazımızda bu makalelere yer vereceğim.

İlk Resüsitasyon Sonrası Sıvı Tedavisi: Kısıtlayıcı mı? Standart mı?

Bahsedeceğim çalışmaların ilkinde araştırmacılar; “Septik şoklu hastaların ilk resüsitasyonundan sonra yapılan kısıtlayıcı sıvı stratejisi, standart sıvı stratejisine kıyasla yoğun bakımdaki 90 günlük mortaliteyi iyileştiriyor mu?” sorusuna cevap aradılar.

Çalışma Avrupa’daki 8 ülkede 31 yoğun bakım ünitesinde, tabakalı, paralel gruplu, açık erişimli ve randomize kontrollü çalışma olarak dizayn edilmiş ve Kasım 2018 ile Kasım 2021 arasında yapılmış. Birincil sonlanım olarak 90 gün içindeki ölüm belirlenmiş. İkinci sonlanımlar olarak ise;

1. Ciddi yan etkiler (beyin, kardiyak, barsak veya ekstremitedeki iskemik olaylar ya da ağır böbrek hasarı epizodu,

2. 90 gün içindeki yaşam desteği (dolaşım desteği, invaziv mekanik ventilasyon veya renal replasman) olmadan hayatta kalınan gün sayısı,

3. 90 gün içindeki hastane dışındaki gün sayısı belirlenmiş.

Dahil edilme kriterleri:

• Yaş ≥18,
• Septik şoktaki hasta (şüpheli veya doğrulanmış enfeksiyon, plazma laktat düzeyi  ≥2mmol/L olması, vazopressör veya inotropik ajan alması ve gözlemden önceki 24 saat içerisinden en az 1 litre IV sıvı almış olması),
• Şokun gözlemden önceki 12 saat içerisinde başlaması.

Dışlama kriterleri:

• Septik şok başlangıcı üzerinden 12 saatten fazla geçmesi,
• Onamın olmaması,
• Hayatı tehdit eden kanama olması,
• Vücut yüzey alanının >%10’unun içeren akut yanık olması,
• Gebe hastalar.

Standart sıvı tedavisi alan grupta hastalarda sıvı kullanımı için üst sınır belirlenmemiş, kılavuz önerilerine göre sıvı tedavisi verilmesi planlanmış. Kısıtlayıcı sıvı tedavisi alan grup için aşağıdaki şartlar dâhilinde sıvı verilmesi planlanmış.

• Şiddetli hipoperfüzyon*:
  • Laktat > 4 mmol/L,
  • Ortalama arteriyel basınç < 50 mmHg (vazopressör/inotrop ile veya olmadan),
  • Diz kapağının distalinde beneklenme,
  • İdrar çıkışı < 0.1ml/kg (yalnızca randomizasyondan sonraki ilk 2 saat içinde).

*Bu kriterlerden herhangi biri karşılanırsa 250-500 ml bolus kristaloid verilebilir ve ardından yeniden değerlendirme yapılabilir.

• Sıvı kayıpları (örn. gastrointestinal veya dren)  olan hastalarda sadece kaybedilen sıvı miktarı kadar replasman yapılmış.
• Su veya elektrolit çözeltileri için oral veya enteral yol kontraendikeyse, elektrolit bozukluklarını düzeltmek ve 1 L/24 saat toplam alımı sağlamak için IV sıvılar verileceği planlanmış.
  • İlaç ve beslenme içeren sıvılar girdi olarak sayılır
  • İlaçlar için sıvılar mümkün olan en düşük hacime düşürülmelidir.

Çalışmaya uygun hastalar belirlenip gerekli dışlamalar yapıldıktan sonra 1554 hasta randomize edilmiş. Kısıtlayıcı sıvı tedavisi grubuna 770 hasta, standart sıvı tedavisi grubuna 784 hasta alınmış.

Çalışmanın sonuçlarını aşağıdaki tabloda kısaca özetlemeye çalıştım:

Çalışmanın sonuçlarına göre; yoğun bakım ünitesindeki septik şoklu yetişkin hastalar arasında IV sıvı kısıtlaması, standart IV sıvı tedavisine göre 90 günde daha az ölümle sonuçlanmadı. Çalışmaya baktığımızda 2021’deki Sepsis Kılavuzu’nun öneride bulunamadığı bir soruya cevap aradığını görüyoruz. Çalışmanın uluslararası, çok merkezli olarak yapılmasını ve çalışmaya 31 farklı yoğun bakım ünitesinin dahil edilmesini çalışmanın güçlü yönlerinden olarak değerlendirilebiliriz. Yazarlarında belirttiği gibi; gözlem öncesinde hastalara sıvı verilmiş olması, bazı protokol ihlalleri ve sıvılarının çoğunun protokolde belirtilen hacimler dışında verilmesi bu çalışmanın önemli kısıtlılıklarındandır.  

Sepsis Hastalarında İntravenöz C Vitamini: Yarar/Zarar?

Vitamin takviyelerinin birçok hastalığın prognozuna etkisi üzerine tartışmalar artarak devam etmektedir. Yakın zamanda Emre Kudu’nun sitemizde yayınlanan şu yazısında da bu konu üzerinde durulmuştu. C vitamini tedavisinin antioksidan etkilerinin oksidatif stresin neden olduğu doku hasarını azaltabileceğinden yola çıkarak sepsis tedavisinde kullanılabileceği görüşü ortaya atılmıştır. 2017’de yayınlanan bir çalışmada IV C vitaminin de yer aldığı bir tedavi protokolünün (nam-ı diğer Marik protokolü) şiddetli sepsis ve septik şoklu hastaların mortalitesinin azaltılmasında etkili olduğunun ortaya konmasıyla bu konudaki çalışmalar hız kazanmıştır. Bu makale daha önce Melis Efeoğlu tarafından sitemizde ayrıntılı olarak ele alınmıştı. Bu çalışmadan sonra IV C vitamini ile ilgili çalışmalar hız kazandı. Bahsetmek istediğim ikinci yazı ise yine Haziran 2022’de NEJM’de yayınlandı.  Bu makalede yazarlar; “Vazopresör tedavisi alan sepsisli erişkin hastalarda, plaseboya kıyasla yüksek doz C vitamini, 28 günde ölüm veya kalıcı organ disfonksiyonu riskini azaltır mı?” sorusuna cevap aradılar.

Çalışma uluslara arası çok merkezli, paralel gruplu, kör, randomize kontrollü çalışma olarak dizayn edilmiş. Kanada, Fransa ve Yeni Zellanda’daki 35 erişkin cerrahi yoğun bakım ünitesinde 14 Kasım 2018 ile 19 Temmuz 2021 tarihleri arasında yapılmış. Birincil sonlanım, 28. günde ölüm veya kalıcı organ disfonksiyonu olarak tanımlanmış. İkincil sonlanımlar;

1. 28. güne kadar yoğun bakım ünitesinde organ disfonksiyonu olmayan gün sayısı,
2. 28 gün ile 6 ay arasında ölen hasta sayısı,
3. 6 aydaki sağlık ilişkili yaşam kalitesi,
4. 2,3,4,7,10,14 ve 28. gündeki organ disfonksiyonu (SOFA Skoru),
5. 3 ve 7. günlerdeki doku hipoksisi (laktat), inflamasyon (interlökin-1β ve tümör nekröz faktör α) ve endotel hasarı belirteçleri (trombomodülin ve anjiopoetin-2) olarak belirlenmiş.

Dahil edilme kriterleri:

• ≥18 yaşındaki hastalar,
• Ana tanı olarak kanıtlanmış veya şüphelenilen enfeksiyonla yoğun bakım ünitesine kabul edilen hastalar,
• Halen vazopressör (norepinefrin, epinefrin, vazopressin, dopamin, fenilefrin) infüzyonu alan hastalar.

Dışlama kriterleri:

• >24 saat yoğun bakım ünitesinde yatan hastalar,
• Bilinen Glikoz-6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) eksikliği,
• Gebelik,
• C vitaminine karşı bilinen alerji,
• Son 1 yıl içinde bilinen böbrek taşı,
• Bu hastaneye yatış sırasında parenteral beslenme haricinde herhangi bir intravenöz C vitamini almış olanlar,
• 48 saat içinde beklenen ölüm veya yaşam desteği tedavilerin kesilmesi,
• Daha önce bu çalışmaya kayıtlı olanlar,
• Daha önce ortak kayıt yapılmasına izin verilmeyen bir araştırmaya kaydolmuş hastalar.

Çalışmaya uygun hastalar belirlenip gerekli dışlamalar yapıldıktan sonra toplam 872 hasta randomize edilmiş. 429 hastaya yüksek doz IV C vitamini verilmiş. 434 hasta ise plasebo grubuna alınmış.

Yüksek doz IV C vitamini grubuna; yoğun bakım ünitesinde kaldığı sürece 96 saat boyunca her 6 saatte bir 30 ila 60 dakika arasında (yani günde kilogram başına 200 mg C vitamini, maksimum 16 doz) uygulanmış.

Çalışmanın birincil sonuçlarına aşağıdaki tabloda kısaca özetlemeye çalıştım;

Çalışmanın ikincil sonuçlarına baktığımızda da 6 aylık mortalite (C vitamini alan grupta 191 ; plasebo grubunda 185 ) haricinde istatistiksel anlamlı bir fark olmadığı görülmektedir.

Çalışmanın sonuçlarına göre; “yoğun bakım ünitesinde vazopresör tedavisi gören sepsisli erişkinlerde, intravenöz C vitamini uygulaması, plaseboya göre 28 günde daha yüksek ölüm veya kalıcı organ disfonksiyonu riski ile sonuçlanmıştır.” Alt gruplara baktığımızda bunun mortalite kaynaklı mı kalıcı organ disfonksiyonu kaynaklı mı olduğu tam olarak anlaşılamasa da çalışmanın genel sonucunda C vitaminin sepsis hastalarında verilmemesi gerektiği sonucu ortaya çıkmaktadır. Çalışmayı değerlendirdiğimizde bugüne kadarki bu konuyla ilgili en büyük randomize kontrollü çalışma olduğunu görmekteyiz. Bu yüzden daha büyük bir çalışma yapılana kadar günlük pratiğimize yön vereceğe benziyor.