Odanın kapısı açılır, genel durumu iyi gözüken hasta gelir ve o cümleyi söyler “Hocam benim şekerim yükselmiş”. Diyabet hastalarının, herhangi bir semptom olmaksızın gün içinde kan glukozunu ölçtüklerinde yüksek bir değer görüp acile geldiklerini sıkça görüyoruz.

Hiperglisemi, hastanın yaşam tarzı değişikliklerine ve tedavisine uyumla kolayca yönetilebilir. Amerikan Diyabet Derneği (ADA) ve Avrupa Diyabet Araştırmaları Derneği (EASD) tarafından ortak olarak hazırlanan “Tip 2 Diyabette Hiperglisemi Yönetimi Raporu 2022”, diyabet hakkında yapılan birçok çalışmanın özetini toplamış (Raporun Tam Sürümü). Raporun hedef hasta popülasyonu tip 2 diyabete sahip olan kişilerken, tip 1 diyabet gibi diğer nedenlere bağlı diyabetli bireyler, çocuklar ve hamileler bu gruba dahil edilmemiş. Ben de bu yazıdan oral antidiyabetikler ve tip 2 diyabetteki yeri hakkında bilmemiz gerekenleri kısaca özetlemek istedim.

Öncellikle DM’den bahsedecek olursak, DM kronik ve kompleks bir hastalıktır. Komplikasyonları önlemek veya geciktirmek için yönetiminde multifaktoryel yaklaşımlara ek olarak farmakolojik tedavi gerektirir. Diyabette glukoz kontrolü, mikrovasküler komplikasyonların başlangıcında ve ilerlemesinde azalma sağlamak için çok önemlidir. Glukoz kontrolünün makrovasküler komplikasyonlar üzerindeki etkisi daha azdır. Glisemik yönetimde öncelikle ölçü olan HbA1c testi ile değerlendirilir. HbA1c, 3 aylık ortalama kan şekeri seviyesidir. Genellikle acil servislerde bu değerin yeri yoktur. Acil servislerde şeker takibi için parmak ucu kan şekeri, kan gazında ve biyokimyada glukoz bakılır.

Uygun veya optimal olmayan ilaç alımı, sürekli ilaç kullanım oranlarının düşük olması; tip 2 diyabetli kişilerin neredeyse yarısını etkiler. Bu da hiperglisemi ve kardiyovasküler hastalık riskinin yanı sıra diyabet komplikasyonları, mortalite ve hastaneye yatış risklerinin artmasına ve sağlık bakım maliyetlerinin artmasına neden olur. 

Amerika’da kişilerin diyabeti kendi yönetmeleri ve semptomlarının farkında olmalarını sağlayan DSMES adında bir program geliştirilmiş. Diyabet özyönetimi eğitimi ve desteği (DSMES), ilaç seçiminin önemli olduğu kadar yaşam tarzı değişikliği (sağlıklı beslenme, fiziksel aktivite ve kilo yönetimi), ilaç alma davranışı, özyeterlilik, başa çıkma ve problem çözme gibi eğitim programlarını kapsar. Diyabetin komplikasyonlarını engellemek ve diyabet yönetiminde hastaya kolaylık sağlamak amaçlı geliştirilmiş az maliyetli bir programdır. Böyle bir eğitim programı, uygun eğiticilerle ve hastalarla ülkemizde de denenebilir.

Beslenme alışkanlıkları, kalori kısıtlaması, uygun diyet ve kilo verme diyabet hastalarında remisyona katkı sağlar. Diyabette remisyon; farmakolojik tedavinin yokluğundan itibaren 3 ay veya daha uzun süre boyunca normal kan glukoz seviyeleri olarak tanımlanır. Fiziksel aktivite davranışları tip 2 diyabette kardiyometabolik sağlığı önemli ölçüde etkiler. Düzenli aerobik egzersiz, direnç egzersizleri (yani kendi vücut ağırlığınızı kullanarak veya bir dirence karşı çalışma) glisemik yönetimde faydalıdır. Uyku bozuklukları tip 2 diyabette yaygındır ve diyabet uykunun niceliği, kalitesi ve zamanlamasında bozukluklara neden olur. Uyku hijyeni önemlidir. Bu tarz yaşam tarzı değişiklikleri ile diyabet ve komplikasyonları kontrol altında tutulabilir.

Cerrahi operasyon için uygun olan tip 2 diyabetli erişkinlerde metabolik cerrahi bir tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir. Metabolik cerrahi, tip 2 diyabetli ve BMI ≥25 kg/m2 olan kişilerde diyabet remisyonu için de etkili görünmektedir. Diyabetin süresi ile postoperatif diyabet remisyonu olasılığı arasında güçlü bir ilişki vardır. Daha yakın zamanda diyabet tanısı konan kişilerin metabolik cerrahiden sonra remisyon yaşama olasılığı daha yüksektir ve 5 yıldan fazla süre önce diyabet tanısı konmuş hastaların remisyon olasılığı önemli ölçüde azalır.

Oral Antidiyabetikler

Hasta geldiğinde detaylı anamnezi aldıktan sonra ilaçlarını ve düzenli kullanıp kullanmadıklarını sorgulamamız gerekir. Genelde bir çoğu bir veya iki oral antidiyabetik kullanmaktayken, bazı tip 2 DM hastaları da oral antidiyabetiklere ek olarak insülin de kullanmaktadır. Düzenli kullanmamak, saatinde ve optimal dozunda kullanmamak yüksek kan şekeri sebepleri arasında yer alır. Peki hastaların kullandığı oral antidiyabetikler hakkında ne kadar bilgiye sahibiz? Kısaca ilaçlardan bahsedelim:

1.Sodyum-glukoz kotransporter-2 inhibitörleri

SGLT2i, glukozun idrarla atılımını artırarak plazma glukozunu azaltan oral ilaçlardır. GFR düştükçe daha düşük glisemik etkinlik gösterirler. Kardiyovasküler hastalığa sahip veya riski yüksek olan tip 2 diyabetli bireylerde SGLT2i kullanımı, kardiyovasküler olayları ve renal sonuçları iyileştirmede etkinlikleri ortaya çıkmıştır. Ayrıca kilo kaybı ve kan basıncında azalma sağlarlar. Bu ilaçların yan etkisinde ise idrarda glukoz atılımına bağlı olarak hafif ve tedavi edilebilir olduğu bildirilen mikotik genital enfeksiyonlar tespit edilmiştir. Başlıcaları dapagliflozin, canagliflozin ve empagliflozindir. Monoterapi veya diğer oral antidiyabetik ilaçlar ve insülinle kombine kullanılabilirler.

2.Glukagon benzeri peptit-1 reseptör agonistleri (GLP-1 RA)

GLP-1 RA, glukoza bağımlı insülin salgılanmasını ve glukagon baskılanmasını arttırır, mide boşalmasını yavaşlatır, yemek sonrası glisemik artışları frenler ve iştahı azaltır. Tip 2 diyabetli yetişkinlerde HbA1c’yi iyileştirmenin ötesinde spesifik GLP-1 RA kullanımı kardiyovasküler yan etkiyi azaltmak (exenatid, dulaglutid, liraglutid ve subkutan semaglutid) için de kullanılır. GLP-1 RA, birincil olarak enjekte edilebilir tedaviler (çoğunlukla subkutan) olarak mevcutken, sadece oral olarak mevcut olan ajan ise semaglutidtir.  En yaygın yan etkileri ise sıklıkla gastrointestinal sistemle ilişkilidir. Bulantı, kusma ve ishal, semptomlar arasında en sık görülmekle birlikte; genellikle başlangıç ve doz artışı sırasında ortaya çıkabilir ve zamanla azalma eğilimi gösterir. GLP-1 RA kullanımında dikkat etmek gereken bir diğer nokta ise medüller tiroid kanseri öyküsü veya aile öyküsü olan, çoklu endokrin neoplazisi tip 2 (MEN-2) olan kişilerde kontrendike olmasıdır.  GLP-1 RA ayrıca safra kesesi ve safra yolu hastalıklarında yüksek risk ile ilişkilidir.

3-Metformin

Hastaların en sık kullandığı oral antidiyabetiktir. Tip 2 DM’de metformin kullanımı; HbA1c’yi düşürmedeki yüksek etkinliği, monoterapi olarak kullanıldığında minimum hipoglisemi riski, orta düzeyde kilo kaybı potansiyeli, iyi güvenlik profili ve düşük maliyeti nedeniyle geleneksel olarak tedavi için birinci basamak tedavide ön planda yer alır. Metformin kullanımında şunlara dikkat etmek gerekir: eGFR <30 ml/dk olan kişilerde kullanılmamalı ve eGFR <45 ml/dk olduğunda doz azaltımı düşünülmelidir. Metformin kullanımı, serum B12 vitamini konsantrasyonlarının düşmesine ve nöropati semptomlarının kötüleşmesine neden olabilir; bu nedenle özellikle anemi veya nöropatisi olanlarda periyodik izleme ve takviye önerilir.

4-Dipeptidil peptidaz-4 inhibitörleri (DPP-4i)

Dipeptidil peptidaz-4 inhibitörleri (DPP-4i), endojen inkretin hormonlarının enzimatik inaktivasyonunu inhibe ederek glukoza bağımlı insülin salınımına ve glukagon salınımında azalmaya neden olan oral ilaçlardır. Saksagliptin, vildagliptin, sitagliptin ve linagliptin olmak üzere başlıca dört ajandan oluşmaktadır. DPP-4i’nde nadiren artralji ve aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.

5. Sülfonilure

Sülfonilüreler ayrıca kilo alımı ile ilişkilidir .

 Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışmasında (UKPDS), erken ve yoğun kan şekeri kontrolü için sülfonilüreler veya insülin kullanımının mikrovasküler komplikasyon riskini önemli ölçüde azalttığı mevcuttur .

Sülfonilüreler, yüksek glukoz düşürücü etkinliğe sahip olmakla birlikte kalıcı bir etkisi olmasa da ucuz ve erişilebilir oldukları için kullanılırlar. İnsülin sekresyonunun glukozdan bağımsız stimülasyonu nedeniyle hipoglisemi riskinin artmasına neden olur. Hipoglisemi riski kilo alımı ile ilişkili olduğu için artık bu ilaç grubu çok sık kullanılmamaktadır. Sülfonilüreler ayrıca kilo alımı ile ilişkilidir.Glibenklamit, glipizid, gliburid, gliklazit, glikidon ve glimepirid gibi “Gli-” ile başlayan ilaç gruplarını içerir.

6. Tiazolidindionlar

Tiazolidindionlar (TZD’ler), insülin duyarlılığını artıran ve yüksek glukoz düşürücü etkinliğe sahip oral ilaçlardır. Pioglitazon ve rosiglitazon bu gruptadır. Pioglitazon ile alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) ve alkolsüz steatohepatit (NASH) üzerinde faydalı etkiler görülmüştür. Olası yan etkileri ise vücutta sıvı tutulumu, konjestif kalp yetmezliği, kilo alımı ve kemik kırılma riskinin artmasıdır. Daha düşük dozlar kullanılarak veya kilo kaybını ve sodyum atılımını destekleyen diğer ilaçlarla (SGLT2i ve GLP-1 RA) birlikte kullanılarak yan etkileri hafifletilebilir.

7.Glukagon benzeri peptid-1 ve insülin tedavisi kombinasyonu

Bazal insülin analogları ile GLP-1 RA’nın iki kombinasyonu mevcuttur: Degludec + liraglutid (IDEgLira) ve glarjin + liksisenatid (iGlarLixi). Bazal insülinin GLP-1 RA ile kombinasyonu, tek kullanımlarına göre daha fazla glisemik düşürme etkinliği, daha az kilo alımı ve daha düşük hipoglisemi oranları ve daha iyi gastrointestinal tolerabilite ile sonuçlanır.

8.Alfa-glukozidaz

Alfa-glukozidaz inhibitörleri, bağırsaktan glukoz absorpsiyonunu geciktirerek etkilerini gösterirler. Bunlar tokluk hiperglisemi tedavisinde etkilidir.Tokluk glisemik sapmaları ve glisemik değişkenliği azaltarak glisemik kontrolü iyileştirir ve yüksek karbonhidrat tüketimi veya reaktif hipoglisemi olanlarda spesifik faydalar sağlayabilir.

9.Diğer Kombine tedaviler

Kombinasyon tedavisinin çeşitli potansiyel avantajları vardır. Bunlar arasında;

• Glisemik etkinin artan dayanıklılığı, terapötik durağanlığa hitap etmesi
• Tip 2 diyabet ile karakterize edilen çoklu patofizyolojik süreçlerin eşzamanlı olarak hedeflenmesi
• İlaç yükü, ilaç alma davranışı ve tedavi sürekliliği

* tamamlayıcı klinik faydalardır.

Diyabette glisemik düzenlenme için yapılan çalışmada katılımcıların metformin tedavisine ek olarak bir sülfonilüre (glimepirid), bir DPP-4 inhibitörü (sitagliptin), bir GLP-1 RA (liraglutid) ve bazal insülin (insülin glarjin) kullanmak üzere rastgele seçilmiş. Metformine ek olarak insülin glarjin ve liraglutid, HbA1c hedeflerine ulaşmada ve sürdürmede önemli ölçüde daha etkili olduğu görülmüş. Liraglutide, revaskülarizasyon, KY veya hastaneye yatış gerektiren stabil olmayan anjinayı içeren bileşik bir kardiyovasküler sonuç üzerinde diğer üç ilacın birleştirilmiş etkisinden daha düşük bir risk sergilemiş.

Kardiyorenal komorbiditesi olan hastalar

Kardiyovasküler hastalığı (KVH) olan veya KVH riski yüksek olan kişilerde, GLP-1 RA daha etkiliyken kalp yetmezliğini (KY) azaltmada ve KBY’nin ilerlemesini yavaşlatmada SGLT2i daha öncelikli kullanılmaktadır. Bu iki ilaç grubu da kardiyorenal hastalıkları olan kişilerde glukoz düşürücü etkilerinden büyük ölçüde bağımsız olarak organları korumada fayda sağladığı saptandığı için reçete edilmesi gerekir. Kardiyorenal hastalıklara bağlı nedenler ile acil serviste takip edilen diyabetik hastaların kullandığı oral antidiyabetikler içinde GLP-1RA veya SGLT-2İ ilaçlarından biri yoksa, daha sonrası için ilaç revizyonu açısından dahiliyeye kontrole gitmeleri önerilebilir.

Tip 2 diyabetli kişilerde SGLT2i’nin kalp yetmezliği ve  kronik böbrek hastalıklarıyla ilgili problemleri azaltmada GLP-1 RA’dan daha üstün olduğu, GLP-1 RA’nın inme riskini azaltmada daha etkili göründüğü bulunmuştur.

Dapagliflozin renal fonksiyonların düzelmesinde, kardiyovasküler ölüm veya kalp yetmezliği üzerinde faydalıdır. Empagliflozin, tip 2 diyabet varlığına bakılmaksızın Kalp Yetmezliği olan kişilerde kardiyovasküler mortalite ve düşük ejeksiyon fraksiyonunu azaltmıştır. Sotagliflozinin ejeksiyon fraksiyonundan bağımsız olarak toplam kardiyovasküler ölüm veya hastaneye yatış sayısını, acil servise yatış sayısını azalttığını gösterilmiştir.

Obezite ve kiloya bağlı komorbiditeler, özellikle NAFLD ve NASH

Tip 2 diyabetli kişilerde sıklıkla NAFLD bulunur ve NASH, hepatik fibroz ve siroz gibi karaciğer hastalığının daha ciddi evrelerine ilerleme riski artar. Pioglitazon, GLP-1 RA tedavisi ve metabolik cerrahinin hepsinin NASH aktivitesini azalttığı gösterilmiştir. Pioglitazon tedavisi ve metabolik cerrahi hepatik fibrozu iyileştirebilir. 

SGLT2i tedavisinin ayrıca NAFLD’li kişilerde yüksek karaciğer enzimleri ve karaciğer yağ içeriğini azalttığı gösterilmiştir.

Tip 2 diyabette insülinin yeri

İnsülin, yararlı ve etkili bir glukoz düşürücü ajandır. Glisemik ölçümler hedeflere ulaşmadığında ve insülin kişi için en iyi seçim olduğunda uygulanması geciktirilmemelidir.

Tip 2 diyabetli kişilerde insülini başlatmanın tercih edilen yolu, mevcut farmakolojik tedaviye bazal insülin eklemek, sağlık davranışlarını yeniden gözden geçirmektir. Sülfonilüreler gibi kendi içlerinde hipoglisemiye neden olan ajanlar insülin başlandıktan sonra kesilmelidir. Spesifik durumlarda, özellikle kilo kaybı veya ketonüri/ketoz ile ilişkili olduğunda ve akut glisemik düzensizlik ile ilişkili olduğunda, özellikle şiddetli hiperglisemi (HbA1c >%10) durumunda, insülin glukoz düşürmek için tercih edilen ajan olabilir.

İnsülin tedavisinin birincil avantajı, doza bağımlı bir şekilde glukozu düşürmesi ve bu nedenle hemen hemen her kan şekeri seviyesine hitap edebilmesidir. Bununla birlikte, etkinliği ve güvenliği, büyük ölçüde kendi kendine yönetimi kolaylaştırmak için sağlanan eğitim ve desteğe bağlıdır. İnsülin tedavisinin zorlukları arasında kilo alımı, optimal etkinlik için eğitim ve titrasyon ihtiyacı, hipoglisemi riski, düzenli glukoz takibi ve maliyet yer alır. Kan şekerinin izlenmesi, diyet, enjeksiyon tekniği, insülin titrasyonu, hipogliseminin önlenmesi ve yeterli tedavisi hakkında kapsamlı eğitim, insülin tedavisinde son derece önemlidir.

İlaçları özetlersek…

Glukoz düşürücü ajanların seçimi, tip 2 diyabetli kişinin bireysel profiline, özellikle komorbiditelerin varlığına, yan etki riskine, tercihlere ve duruma göre yönlendirilmelidir. Hipergliseminin farmakolojik tedavisi DSMES’e entegre edilmeli ve teşhisten itibaren sağlıklı davranışlara odaklanılmalıdır. Bu, tip 2 diyabete ağırlık, kan basıncı ve lipid yönetimini içeren bütüncül, çok faktörlü bir yaklaşımın parçası olarak entegre edilmelidir.

Bu ilkelere dayanarak, HbA1c düzeyine veya diğer glukoz düşürücü ajanların varlığına bakılmaksızın, diyabetli ve KVH’li tüm bireylere, GLP-1 RA sınıfı veya SGLT2i sınıfından kanıtlanmış kardiyovasküler yararı olan bir ajan reçete edilmelidir. Bireyin yaşam boyu KVH riskini göz önünde bulundurarak, kardiyovasküler yararı kanıtlanmış bir GLP-1 RA veya SGLT2i’nin KVH risk faktörleri olan bir kişi için rejime dahil edilmesi, artan tedavi yükü ve potansiyel yan etkiler bağlamında düşünülebilir.

Diyabet ve KBH (eGFR <60 ml/dk) olan tüm bireyler, SGLT2i sınıfından böbrek yararı olduğu kanıtlanmış bir ajan almalıdır. Benzer şekilde, KY’i olanlar (düşük ejeksiyon fraksiyonu olan KY veya korunmuş ejeksiyon fraksiyonu olan KY), KY için kanıtlanmış yararı olan SGLT2i sınıfından bir ajan almalıdır. SGLT2i veya GLP-1 RA ile organ koruma hedefi, arka plandaki glukoz düşürücü tedavilerden, mevcut HbA1c seviyesinden veya hedef HbA1c seviyesinden bağımsız olmalıdır.

Yüksek fibrozis riski taşıyan NAFLD/NASH hastaları için pioglitazon düşünülebilir. Metabolik cerrahinin ve üç sınıf glukoz düşürücü tedavinin (GLP-1 RA, SGLT2i ve GIP ve GLP-1 RA) yararlarına dair ortaya çıkan kanıtlar vardır.

Genel olarak, hiperglisemi tedavisi için metformin, glukoz düşürücü etkinliği, minimum hipoglisemi riski, kilo artışı olmaması ve satın alınabilirliği nedeniyle diyabetli çoğu insanda tercih edilen ajan olmaya devam etmektedir.

Acil servislere gelen izole hiperglisemi sebepli aktif şikayeti olan hastalarda, kullandıkları ilaçlara göre ikinci bir oral antidiyabetik gerekliliği veya halihazırda ikili oral antidiyabetik kullanımı varsa ilaç değişimi gerekliliği unutulmamalıdır.