Zaman zaman zor bir klinik durumun sebebi bir ilacın beklenmedik yan etkisi olabiliyor. Bu durumda ilacın yan etkisini olgu sunumu şeklinde bildirmek hem bilimsel bir taşıyor hem de bu bildirim sayesinde meslektaşlarımızı bu yan etki konusunda ikaz etmiş oluyoruz.

Bu yazıda, bir ilaç ya da bitkisel ürünün yan etki bildirimi yapılırken nelere dikkat edilmesi gerektiğini, mevcut olan son yan etki bildirimi kılavuzu eşliğinde anlatacağız. Kılavuzun giriş kısmında neden böyle bir kılavuza gerek duyulduğu gibi görece ikinci planda gerekli bilgiler yer almaktadır. Dilerseniz bu kısımları es geçerek alt sıralardaki “Prensipler-Kılavuz önerileri”kısmından itibaren okuyabilirsiniz. Hatta bu başlık altındaki tablo, aslında tüm kılavuzun özeti olmaktan da öte adeta kılavuzun ta kendisi olup üşengeçlerin tabloya bakmaları da yeterli olacaktır. Bu bölümün ardından gelen örnek vaka yazımı ile beraber sadece bu kısımların okunması yeterli olacaktır.

Bu yazı (kılavuz çevirisi) Dr. Gökhan AKSEL editörlüğünde Acil Tıp Araş. Gör. Dr. Barbaros Bahadır SIR’ın katkısıyla hazırlanmıştır.

ÖZET

Yan etki bildirimleri, ilaçların ve bitkisel ve tamamlayıcı ilaçlar, aşılar ve tıbbi cihazları da içeren tıbbi ürünlerin piyasaya çıktıktan sonraki güvenlik araştırmalarında önemli yer tutar.

Yayımlanması ise bu yan etki bildirimlerindeki önemli uyaranlara inanılırlık sağlar.

Ne yazık ki; yayımlanan vakalardaki hayati bilgilerin eksikliği sıklıkla bu raporların değerini ya ayırıcı tanı veya sebep sonuç ilişkisinin ön değerlendirmesi ya da mantıklı bir farmakolojik ya da biyolojik açıklaması konularında yeterli detay veremediği için kısıtlar. Düzgünce tanımlandığında, bir ya da daha fazla yan etkinin yayımlanan bildirisi ileri araştırma gerektiren bir ilacın ya da tıbbi ürünün kullanımı ile ilgili olası riskleri için kullanışlı bir uyaran ihtiyacını karşılayabilir. Çalışma grubu yazarlarının yürüttüğü bir derleme; çoğu önemli derginin yan etki bildirimi yayımlama konusunda minimal koşullarının olduğunu hatta bazılarının hiç koşulu olmadığını göstermiştir.  Mevzuat, akademi ve endüstri alanlarındaki ortak deneyimimiz ve yaptığımız literatür incelemelerine dayanarak; öne sürdüğümüz bilginin yayımlanmak üzere olan bildirilerde her zaman yer almaya değer olduğunu keşfettik. Bu prensipler Uluslararası Farmakoepidemiyoloji Cemiyeti (ISPE) ve Uluslararası Farmakovijilans Cemiyeti (ISoP) tarafından uygun bulunmuş ve cemiyetlerin internet sitelerinden bedava ulaşılabilir hale gelmiştir. Prensiplerimizin daha geniş dağıtımı da desteklenmiştir. ISPE ve ISoP, biyomedikal dergileri bu prensipleri benimsemeleri ve baskı için gönderilen vaka sunumlarına uygulamaları için destekler. Bu kuruluşlar aynı zamanda tıp, eczacılık ve hemşirelik okullarını şüphelenilen ilaç veya tıbbi ürün yan etkisinin tespit edilmesini, değerlendirilmesini ve raporlanmasını ele alan uygun müfredata dahil etmeleri için teşvik eder.

GİRİŞ

Yan etki bildirimleri, ilaçların ve bitkisel ve tamamlayıcı ilaçlar, aşılar ve tıbbi cihazları da içeren tıbbi ürünlerin piyasaya çıktıktan sonraki güvenlik araştırmalarında önemli yer tutar.

Bu bildirimler; üründen dolayı kaynaklanabilecek potansiyel risklerin tanınmasına yardımcı olurlar ve daha ileri araştırmalar gerektirebilecek durumlar için adeta bir uyaran niteliği taşırlar.  Düzgünce aktarıldığında bir ya da daha fazla yan etkinin anlatıldığı bildirim, klinisyenlerin bu olası etkilere karşı tetikte olmalarına yardımcı olabilir.  Daha da önemlisi, klinik ve gözlemsel araştırmalarla değerlendirilebilecek ve ölçülebilecek ürün-ilişkili etkiler üzerine hipotezler geliştirilebilir. Bu süreç karar vericilerin bir ilacın ya da tıbbi ürünün potansiyel yarar ve zararlarını tam olarak anlamasını sağlar.

Yan etki bildirimleri tipik olarak bir sağlık çalışanının hastasıyla ilgilenirken bir tıbbi ürün ile bir yan etki arasında potansiyel bir ilişkiden şüphelenmesiyle ortaya çıkar. Bu vakayı ya da vaka serisini ulusal sağlık otoritesinin istediği ve uygun gördüğü şekilde bildirmenin yanında, ilgili sağlık çalışanı ya da sağlık kuruluşu gözlemlerini bir biyomedikal dergiye yayımlanması amacıyla göndermeye de karar verebilir.

Biyomedikal dergilerde yayımlanan bildirimler, özellikle klinik çalışmalarla saptanamayacak kadar nadir görülenlerle ilgili olanlar, klinikte hatırı sayılır derecede önemli bir etkiye sahiptir. Bunlar olası bağlantıların farkındalığını arttırmak ve ileri araştırmaları tetiklemek amacıyla olası sorunların uyaranları gibi işlev görebilirler. Okuyanlar bu bildirimlerin dergi editörleri ve bilirkişiler tarafından yapılan dikkatli incelenme süreçlerini geçtiğini varsaymalıdırlar. (Dergi tarafından böyle olup olmadığı açıkça belirtilmelidir.) Bununla birlikte; bildirimlerin eksiksizliği büyük ölçüde farklılık göstermiştir. Bildirimlerin değerleri sınırlıdır hatta hasta, yan etki, bütün potansiyel olarak ilgili olabilecek etkilenimler, klinik olarak olayın yönetimi ve en önemlisi bu olaya sebep olacak ek etiyolojilerin eksik söylenmesi gibi hatalardan dolayı yanıltıcı bile olabilir.  Böyle bir durumda tüm gerekli bilgiyi içermesine rağmen genellikle kesin tanıyı koymak mümkün olmaz.

Çoklu bildirimler,  (Mesela bir vaka serisi gibi) tek bildirime göre daha iyi sonuç verebilir. Bu bildirimler altta yatan açıklayıcı hipotez için bir temel oluşturabilir fakat toplumsal risk için nicelik olarak yeterli bilgi sağlayamazlar çünkü bir tıbbi ürünün yan etkilerinden sadece bilinmeyen bir kısmını sunarlar (Veri sağlayan kişi sayısı ve etkiye maruz kalan hasta sayısı tam olarak bilinemez.)

Aynı zamanda bu yan etkiye yol açacak risk faktörleri konusunda da dengeli bir bilgi sağlayamazlar. Risk faktörlerini belirlemek ve niceliğini belirtmek için toplum bazlı ve diğer türlü epidemiyolojik çalışmalar gerektirir.

PRENSİPLERİN GEREKLİLİĞİ

Doktorlar tarafından yazılan bildirimlerin kalitesi hakkında endişelerini dile getiren geçmiş incelemeler ve editöryel yazılar mevcuttur. 1985’te birçok tıbbi derginin editörünün ve yan etkiler ile ilgilenen sağlık profesyonellerinin katıldığı uluslararası bir konferansta editörlerin yazılan bildirimleri yayımlanmadan önce gözden geçirirken kullanabilecekleri prensipler olması gerektiği önerildi. Fransızlar da 1997’de bununla ilgili önerilerde bulundular. Bununla birlikte güncel bir inceleme çoğu önemli derginin bir bildirimi yayımlamak hususunda öne sürdüğü minimal koşullarının olduğunu hatta bir kısmının hiçbir koşulunun olmadığını gösterdi.

YÖNTEMLER

Yayımlanan birçok rapordaki eksiklikler ve raporları yayımlamak için gereksinimler konusundaki tutarsızlıklardan dolayı; Uluslararası Farmakoepidemiyoloji Cemiyeti (ISPE) Yönetim Kurulu 2004 yılında bu konudaki yol gösterici bir kılavuz ihtiyacını değerlendirmek üzere bir çalışma grubu görevlendirdi. Bu topluluk Kuzey Amerika, Avrupa ve Yeni Zelandalılardan oluşan ve klinik farmakoloji, farmakoepidemiyoloji, farmakovijilans, ilaç düzenleme, tıp, eczacılık, bitkisel ilaçlar, tedavi güvenliği ve biyomedikal yayınlar konusunda uzman olan bir ekipten oluştu.

Bu grup, 1966’dan 2005’e kadar olan literatürü, yan etki bildirimi yayımlama konusunda önceden yazılan kılavuzları tespit etmek ve yeni kılavuzlara ihtiyaç olup olmadığını değerlendirmek amacıyla taradı. “Advers” , “Kılavuzlar” ve “Advers” ve “Yayımlanan” kelimeleri MEDLINE veritabanı kullanılarak taratıldı. Nedensellik değerlendirmesi (Bir ilaca maruz kalma ve yan etki gelişmesi arasındaki bağın gücünü değerlendirmek için kullanılan bir yöntem) konusundaki yazılar ilgili alandaki uzmanlardan toplandı.

SONUÇLAR

Literatür taraması yayımlanan raporların kalitesi hakkında bir süredir süregelen endişeyi gün yüzüne çıkarmış oldu. Tarama sadece 1985 yılında yayımlanan bir takım kılavuzların kullanılabilir olduğunu öne sürdü. 1997 yılında yayımlanan kılavuzlar hâlihazırda ulaşılabilir değildi. 1985 yılında yayımlanan kılavuzlar FDA’in MedWatch Form 1639 (ki güncel MedWatch Form 3500’ün öncülüdür) ve Uluslararası Tıp Bilimleri Örgütü (CIOMS) formları gibi düzenleyici yan etki bildirim formlarının yapısına ve veri öğelerine uygun bir şekilde dizayn edilmişti. Dahası; EuropeanSingle Case in Pharmacovigilance Exchange (EuroSCaPE) projesinde (EuropeanUnion’sTrade Electronic Data Interchange System’in bir parçası) bulunan ve bireysel vaka güvenliği raporlarının iletiminde standart öğe haline gelen  International Conference on Harmonisation (ICH) E2B öğeleri de vaka raporlarında anahtar öğeleri tanımlamak için göz önünde bulunduruldu.

PRENSİPLER-KILAVUZ ÖNERİLERİ

Çalışma grubu, Uluslararası Farmakoepidemiyoloji Cemiyeti (ISPE) ve Uluslararası Farmakovijilans Cemiyeti (ISoP) üyelerinin de geniş katkılarıyla belirtilen prensipleri geliştirmiş ve bu prensipler her iki örgütün yönetim kurullarından da onay almıştır.

Aşağıdaki tablo; çalışma kurulunun bir yan etki bildirim raporu oluştururken nelere dikkat edilmesi gerektiği konusundaki önerilerini özetlemektedir. Listede “Gerekli” olarak tanımlanan öğeler Hill’in çalışmasına dayanmaktadır ve Naranjo’nun araştırmasıyla onaylanmıştır. Önerilen öğelerden bazıları -tedavi hataları ya da ilaç etkileşimleri gibi- bazı spesifik bildirimler ile alakalı olmayabilir. Bu durumda yazarlar eğer bu bilgiyi yazılarının dışında tutuyorlarsa bununla ilgili açıklama yapmak durumundadırlar. Böylece bilginin rapora uygun olup olmadığı ya da sadece uygun olup çalışmaya eklenmediği konusu açığa kavuşmuş olur. Bununla birlikte; yazarlar gerekli kurumlara çalışmayı bildirmek durumundadır hatta eğer mümkünse bildiri numarasını çalışmanın başka bir kopyasının var olup olmadığını anlamak için göndermelidirler.

Yan etki bildirim formları yukarıda bahsedilen özellikleri tanımlayabilecek düzeyde olmalıdır. Bazı raporlar doğası gereği diğerlerinden daha uzun olabilir. Nitekim bazı dergilerin kelime sayısı konusundaki kısıtlamaları vakanın uygun bir dille anlatımını engelleyebilir ki bu kaçınılması gereken bir durumdur.

VAKA ÖRNEĞİ

Aşağıdaki vaka örneği kurgusaldır ve adı geçen hiçbir ilaç ile ilgili bir nedensellik belirtmez.

ARKA PLAN: Yayımlanan yan etki bildirimleri sıklıkla nedenselliği değerlendirmek için gereken yeterli bilgiyi içermezler. Prensipler ise vaka ile alakalı bilgi içeriğini arttırmak amacıyla geliştirilmiştir.

  AMAÇ: Prensiplerin, yayımlanmak için gönderilen klinik vaka bildirimlerine nasıl uygulanabileceği konusunda örnek göstermek.

   VAKA: 75 yaşında beyaz erkek hasta geçen haftadan beri devam eden sağ abdominal bölgede ağırlık hissi ve giderek artan yorgunluk şikayetleri ile doktoruna başvuruyor. Özgeçmişinde uzun yıllardır Osteoartrit (OA) hastalığı olduğunu ve İbuprofen (günde 1-2 tane 200 mg) ya da gerektikçe Parasetamol (Asetaminofen, günde 1-2 tane 500 mg) kullandığını ve ağrısı daha da artınca Diklofenak 75 mg günde 2 tane olmak üzere reçete edildiğini söylüyor. Sunumdan 4 hafta önce, Osteoartrit’inin daha da kötüleşmesi üzerine yeni onaylanmış bir NSAII olan X adında bir ilacın günde 2 kez X dozunda reçete edildiğini ve o günden beri düzenli kullandığını belirtiyor.

   Özgeçmişinde yıllardır sorunsuz bir şekilde ramipril ve simvastatin ile kontrol altında tutulan Hipertansiyon ve Hiperlipidemisi olduğunu söylüyor. Haftalık alkol alımının 5-6 bardak şarap kadar olduğunu, ailesinde karaciğer hastalığı olmadığını, yakın zamanda seyahat öyküsünün olmadığını, cinsel açıdan stabil olduğunu ve herhangi bir ilaç kötüye kullanımı öyküsünün olmadığını beyan ediyor.

   Fizik muayenesinde belirgin bir özellik yok. Ateş ya da inflamasyon ya da infeksiyon düşündürecek başka bir belirti yok. ALT 780 U/L (Normalin 10 katı), AST 792 (Normalin 10 katı), Alkalenfosfataz 192 (Normalin 2,5 katı). Bilirubin normal. Renal yetmezlik ya da Karaciğer yetmezliği düşündürecek herhangi bir bulgu yok. Karaciğer US normal. Hepatit B ve C titreleri negatif fakat geçirilmiş olası bir Hepatit A bulgusu göze çarpıyor. Karaciğer biyopsisi uygulanmadı ve serum ilaç konsantrasyonu ölçümü yok.

   Hastanın kullandığı X ilacı kesiliyor ve ilk haftada ALT-AST değerleri ilk gelişine göre 5 kat düşüyor, 1 ay içerisinde de normal sınırlara geriliyor. Alkalenfosfataz enzimleri normalin biraz üstünde seyrediyor. Diğer ilaçlarını olduğu gibi kullanmaya devam ediyor. Ağrı kesicilerini kullanmaya devam ediyor bu sürede de diklofenak isimli ilacı da gerektikçe kullanıyor.

    TARTIŞMA: Karaciğer biyopsisi uygulanmadığı için eldeki verilerle sadece bir hepatosellüler hasar tanısı konabiliyor. Demografisinde, tıbbi öyküsünde ve özgeçmişinde altta yatan herhangi bir karaciğer hastalığı yok. Hastalığın gelişimi ile yeni bir ilaca başlaması arasındaki zamanlama ilaç ilişkili hepatosellüler hasar ile uyumlu. İlacın kesilip kliniğin gözlenmesi ve sonrasında ilacın tekrar başlanması olarak tanımlanan “rechallenge”gibi bir uygulama yapılmamış olduğu da düşünülürse X ilacını bıraktığında karaciğer enzimlerinin seviyesindeki düzelme akla ilaç kullanımıyla ilişkili karaciğer hasarı olabileceğini getiriyor.

     Diğer ilaçları kullanmaya devam etmesine rağmen karaciğer enzimlerindeki belirgin düzelme diğer ilaçlarla ilgili bir sorun olabileceği ihtimalini zorlaştırıyor. Düzenli alkol alımı ve parasetamol kullanımı ilacın bu etkisine katkıda bulunmuş olabilir. Aktif viral hepatit bulgusu yok (Hepatit B ve C marker’ları negatif, geçirilmiş Hepatit A Marker’ı pozitif) Safra kesesi iltihabı bulgusu yok. Hepatosellüler hasar yapabilecek diğer nedenler (Diğer virüsler ya da toksik madde maruziyeti) mümkün ama hasta anamnezinden çıkarılamıyor. Aşikar bir alkol suistimali yok, hepatotoksik ilaç ya da bitki kullanımı yok.

      “Reactions” dergisinde X ilacı ile ilgili benzer yan etkiler bildiren bir yayın yok. X ilacının prospektüsünde istenmeyen hepatik etkiler ile ilgili bir uyarı bulunmamasına rağmen X ilacı ile aynı terapotik ya da kimyasal sınıflamalarda bulunan diğer ilaçlarla ilgili farklı hepatik reaksiyonların oluşabileceği bildirilmiş.

       SONUÇ: Bizim düşüncemiz, belirgin hepatit gelişimi ile X ilacı arasındaki ilişkinin makul olduğu ve X ilacını reçete edenlerin ve kullananların bu tarz yan etkiler konusunda daha tetikte olmaları gerektiği yönünde.

       Bu vaka Ulusal Sağlık Otoritelerine (06-xxxx sayılı yazı olarak kaydedilmiştir.) ilacı üreten firmaya gönderilmiştir.

KILAVUZ TARTIŞMA

Bu makalede sunulan prensipler vaka sunumu yapma niyetinde olan yazarların vakalarını sunarlarken göz önünde bulundurmaları gereken şüpheli yan etkilerle ilgili 3 sıra bilgi içermektedir. Mümkün olan ölçüde gerekli ve istenen bilgilerin dahil edilmesi etki hakında daha açık ve daha düzenli ayırıcı tanılar oluşmasına katkıda bulunacaktır. Bu prensipler 1985’te Drug Information Journal’da yayımlanan orijinal kılavuzlar baz alınarak oluşturulmuştur.

Burada sunulan kılavuzlara uyan bildiriler 3 ana amaca hizmet eder. Birincisi; iyi hazırlanmış yan etki bildirimi doktorları şüpheli tıbbi ürün ilişkili etkiler konusunda alarm durumuna sokar ve bu konudaki farkındalıklarını artırır. Bu arttırılmış duyarlılık tam belirli olmayan vakalarda daha erken tanılar konmasına yol açar ve muhtemelen şüpheli ilacın kesilmesini içeren erken tedavi rejimleriyle prognozun daha iyi olmasına sebep olur. İkincisi; kılavuzlarda belirtilen ve muhtemel risk faktörlerini ve aynı zamanda bir yan etkinin ayırıcı tanısını tanımlamaya yardımcı olan kuvvetli ve eksiksiz detaylar; sağlık otoriteleri ve ilaç sektöründe ve tıbbi ürün endüstrisinde çalışan klinisyenler gibi yan etki bildirimlerini dikkatlice incelemek zorunda olanlar için paha biçilemezdir. Nadir görülen yan etkiler aynı zamanda bir epidemiyolojik çalışma için vaka tanımı oluşturma sürecine katkıda bulunurlar.   Üçüncüsü; kılavuz çatısı (framework olarak geçmiş*) şüpheli yan etkileri değerlendirme konusunda klinik öğretme yöntemlerine de katkıda bulunabilir. Kılavuz çatısı klinisyenlere yeni bir tıbbi durum karşısında ayırıcı tanılarına muhtemel ilaç yan etkisini de koymaları konusundaki gerekliliklerini hatırlatır ve bir ilaca ya da tıbbi ürüne karşı muhtemel yan etki değerlendirmesi yaparken göz önünde bulundurmaları gereken önemli öğelerin taslağını çizmiş olur.

Yayımlanmış vakalarda iyi derlenmiş bilgiler sunamamanın potansiyel negatif sonuçları olacaktır. Eğer şüpheli bir yan etki konusunda yazılan rapor bu etkinin belirli bir ilaç ya da tıbbi ürünle etkisine atıfta bulunursa; bu klinisyenler tarafından kesin olarak kanıtlanmış bir nedensellik ilişkisiymiş gibi yanlış algılanabilir. Bununla birlikte; özellikle ilacın yan etkisinin ilacın verilme endikasyonu ile alakalı olduğu durumlarda (confounding by indication), ya da endikasyona bağlı gelişen yeni semptomların varlığında (protopathic bias) ve son olarak şüpheli ilaç ile verilen diğer ilaçlarla ilgili bir durum geliştiğinde asıl öngörülen birlikteliğin temel bileşenleri belirgin olmayabilir. İlaçla ilgili risk bilgisinin yetersiz olduğu durumlarda doktorlar başka türlü yararı olabilecek ilaçları da reçete etmekten çekinebilirler. Bununla beraber, bir vakanın birden fazla zayıf hazırlanmış yayınla sunulması, iki farklı dergide de olsa tek bir vaka olarak da olsa, ve bunun uygun belgelenme olmadan ya da kaynak gösterilmeden bir vaka serisine dahil edilmesi çifte hesaplamaya yol açabilir ki bu nadir görülen etkilerde problem yaratabilir.

Bir vaka sunumu hastanın onam vermesini gerektirir mi? Şu ana kadar onam gerekli değildi, bildirimler genellikle çoğu zaman anonim olarak aktarıldığı için çok az klinisyen hastaları tanıyordu. Bununla birlikte; günümüzde gittikçe kendine yer edinen hastaların bilgilerini sunmak konusundaki etik ve gizlilik kılavuzlarıyla birlikte, bireysel bir vakanın detaylı sunulması durumunda, hastanın tanınmış biri olabileceği de göz önünde bulundurularak hastadan onam alınma yoluna gidilmelidir. Bununla birlikte; hastalarla ilgili daha az detaylı bilgi içeren vaka serileri gibi çalışmalarda onam almak daha önemsiz hale gelebilir. Hasta gizliliği uygulamaları ve kanunları ülkeden ülkeye değişebileceği için, eğer varsa ilgili birimlere danışmak önerilir. Eğer bir şüphe varsa, hastadan onam alma yoluna gidilmelidir.

Geçtiğimiz on yılda artan ilaç güvenilirliği konusundaki çalışmalar, hepatik nekroz ve QT anomalileri gibi ilaç ilişkili hastalıklar konusundaki bilgi eksikliğimizin altını çizdi. İlgili klinik durumların yayımlanan vaka bildirimlerinde dikkatlice tanımlanması doktorlar ve hastaların tedavi seçeneklerinde öngörülen risk ve yarar dengesini daha uygun tartmaları konusunda önem arz eden ilaç güvenilirliği konusundaki farkındalığa katkıda bulunacaktır.

ISPE ve ISoP, biyomedikal dergileri ve dergi editörlerini bu prensipleri benimsemeleri konusunda ve tıp, eczacılık ve hemşirelik okullarını bu prensipleri müfredatları kapsamına alması konusunda teşvik eder.

Kaynaklar

1-Kelly W, Arellano F, Barnes J, Bergman U, Edwards R, Fernandez A, Freedman S, Goldsmith D, Huang K, Jones J, McLeay R, Moore N, Stather R, Trenque T, Troutman W, van Puijenbroek E, Williams F, Wise R; International Society of Pharmacoepidemiology; International Society of Pharmacovigilance. Guidelines for submitting adverse event reports for publication. Therapie. 2009 Jul-Aug;64(4):289-94. doi: 10.2515/therapie/2009041. Epub 2009 Oct 7.

2-Hill AB. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med 1965; 58: 295-300.

3-Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981; 30: 239-45.