Bir hekimin ilk görevi insanlara ilaç kullanmamayı öğretmektir

William Osler

Sık kullanılan bir uyarı vardır özellikle pediyatrik travma sunumlarında “Çocuklar erişkinlerin küçültülmüşü değildir” diye. Her ne kadar bazen bana öyleymiş gibi gelse de 🙂  ben bu yazımda yaşlıların erişkinlerin büyültülmüşü olmadığına dair bir konuyu tartışmayı tercih ettim. Yaşlılarda KPR den rutin ilaç kullanımına dair ilaç tercihlerinde ve doz ayarlamasında dikkat edilmesi gerekenler, önemli yan etkiler ve bunları önlemek için nelere dikkat etmemiz gerektiğini literatür ve ilgili kılavuzlar ışığında sizlerle paylaşmaya çalışacağım.

Genel bilgiler / Konunun önemi

Türkiye İstatistik Kurumu 2012 verilerine göre ülkemizde 65 yaş üzerindeki nüfus, toplam nüfusun %7,5’ini oluşturmakla beraber bu oranın 2023’de %10,2’ye (yaklaşık 8,6 milyon kişi) yükseleceği tahmin edilmektedir (1). Geriatrik hastalar daha genç hastalara kıyasla yüksek bir mortalite oranına, daha çok komplikasyon sıklığına ve daha uzun hastane yatış sürelerine sahiptirler ve bu nedenlerle daha yüksek hastane maliyetleri de söz konusu (2). Lafın özü, giderek artan özellikli bir hasta grubu olan geriatrik hastalar ayrıca özeni hak etmekteler. Peki nedir özeneceğimiz konular ve ilaçlar? Bu soruya özellikle resüsitasyon tercihlerimizden, proton pompa inhibitörlerinden, trimetoprim-sulfametoksazol ve florokinolon antibiyotiklerden, NSAİ ilaçlardan ve SSRI lardan bahserek değineceğiz.

“American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults” kılavuzunda yaşlılara ilaç yazma ya da uygulama konusunda şu vurgu yapılıyor: Yaşlılarda ilaç tercih ederken ilk olarak yan etki profilini göz önünde bulundurun (3). Sebep olacağınız yan etki için başka bir ilaç yapmanız gerekebilir ve dahi o ilaç da başka bir klinik yan etkiye sebep olarak hem hastanın semptomlarını hem de ilaç çeşitliliğini artırma ile sonuçlanan negatif bir kısır döngü gelişebilir. Bu kısır döngüye örnek verecek olursak, osteoartrit sebebiyle yaşlı bir hastaya reçete ettiğiniz NSAİ ilacı hastada hipertansiyona sebep olabilir ya da mevcut olanı artırabilir. Daha sonra HT ile başvuran aynı hastaya hidroklorotiyazid reçeteye eklenebilir ve bu ilaç sebebiyle de hiperürisemi yeni bir yan etki olarak gelişebilir. Bu sebeple yanetki profili ilaç tercihimizde önemli bir parametre olmalıdır. Doğru kar-zarar hesabı ile toplamda kullanılan ilaç sayısı da hastanın semptomları da azaltılabilir. Yine AKS ile acil servise başvuran benzeri bir hastada basit bir NSAİ uygulanması hastanın mortalitesini artırabilir. Bazen bir ilacı hiç yazamamak ya da acil serviste lüzumsuz yere uygulamamak Osler’in dediği gibi, daha doğru bir tercih olabilir. Bizim Hipokrattan beri ilk prensibimiz hastaya zarar vermemektir malumunuz. Şahsi hastalık tecrübelerimden bir örnek verecek olursam, öğrencilik yıllarımda çokça çektiğim renal kolik sebebiyle bana her defasında serum içerisinde verilen buscopan’ın renal koliğe faydası olmayıp (hatta potansiyel pelvik rüptürü?) her defasında lens akomodasyonunu bozarak görme keskinliğimi 1-2 saatliğine bozması gibi atılan taşın kurbağayı ürkütmediği gibi sekip kafamızı yarması dahi olası.

Şimdi bazı ilaç tercihlerinden ve yaşlılarda dikkat etmemiz gerekenlerden bahsedelim.

Proton pompa inhibitörleri (PPI)

Tüm yaşlı hastaların yaklaşık %18.5’inde kullanılan bir ilaç PPI’lar (4). 2015 Beers Kriterlerine göre  PPİ’lar, yaşlı hastalarda kullanılması uygun olmayan ilaçlar listesinin en önemlilerinden biridir. Yüksek riskli olup mutlaka PPI kullanması gereken hasta grubu dışında, >8hafta süreyle kullanılmaması önerisi yapılıyor (3). Bu uyarının sebebi PPİ’ların uzun süre kullanımlarında hastalarda Clostridium Difficile enfeksiyon (CDE) riskinin artması ve kemik yoğunluğunda azalmaya sebep olmasıdır. Bir çok metaanalizde uzun süreli PPİ kullanımı ile CDE riskinin arttığı gösterilmiştir odds ratio (OR = 1.74, P < .001). Ayrıca Salmonella ve Campylobacter enfeksiyonlarında da artışa sebep olduğuna dair yayınlar mevcuttur (5, 6). Yine 2012 tarihli bir prospektif kohort çalışması sonuçlarına göre en az 2 yıl PPİ kullanan kadınlarda kalça kırığı riskinin %35 arttığı bildirilmiş. Aynı hastalar sigara kullandığında bu risk artışı %50 olarak bildirilmiş (7). Ayrıca yakın tarihli başka çalışmalarda tam mekanizması bilinmemekle beraber uzun süreli PPİ kullanımının hem akut hem de kronik böbrek hastalığı riskini artırdığı gösterilmiş (8, 9).

Oral antibiyotikler

Sık kullanılan oral antibiyotiklerden trimetoprim sulfametoksazol (TMP) ve florokinolonlar Breef kriterlerinde uyarılar bölümünüde yer alıyor.

TMP/SMX

TMP/SMX özellikle renal hastalığı olan veya ACE inh ya da ARB kullanan yaşlı hastalarda hiperkalemi yapabilir. TMP/SMX, tıpkı potasyum tutucu diüretikler gibi davranarak potasyum atılımını %40 azaltır. Ortalama yaşın 82 olduğu bir vaka kontrol çalışmasında yaşlı hastalar ACE inh ya da ARB kullanırken ek olarak TMP/SMX kullanmaları halinde hastaneye yatış gerektiren hiperkalemi riskinin TMP/SMX kullanmayanlara göre 7 kat arttığı bildirilmiş (10). Yine bir başka çalışmada da ACE inh ya da ARB kullanan yaşlılarda TMP/SMX kullanımı ile beraber ani ölüm riskinin arttığı tespit edilmiş. (OR = 1.54, 95% CI = 1.29–1.84) (11). Sonuç olarak özellikle ACE inh ya da ARB kullanan hastalarda TMP/SMX kullanımından kaçınmak gerekiyor.

Florokinolonlar

Florokinolonlar da sık kullanılan antibiyotiklerden olup periferal nöropati, SSS yan etkileri ve kollajen ilişkili yan etkileri olan ilaçlardır. FDA uyarılarında uzun zamandır florokinolonların periferik nöropati yapabileceği uyarısı yer alıyor ki kullanımdan hemen 24 sonra bu etkilerin başlayıp aylarca sürebileceği hatta kalıcı hale bile gelebileceği belirtiliyor (12). Buna ek olarak anksiyete, öfori, baş dönmesi ve uykusuzluk gibi SSS yan etkileri de yaşlılarda daha sık görülüyor. Yine bu ilaçlara bağlı kollajen zayıflığı ve aşil tendon rüptürü riski artışı da çalışmalarda bildirilmiş başka bir yan etki.

NSAİ ilaçlar

NSAİ ilaçlar 2015 Beers kriterlerinde yaşlılar için potansiyel uygunsuz ilaç (PUİ) listesinde yer almakta. Özellikle >75 yaş olanlarda, kortikosteroid veya antkoagülan-antiplatelet kullananlarda GİS kanama, peptik ülser, KKY’de kötüleşmeye sebep olabiliyor ve akut böbrek yetmezliği gibi ciddi yan etkilere yol açabiliyor. Danimarka’da ülke çapında yapılmış bir çalışmada ilk AMI sonrasında NSAİ kullananlarda ilaca başladıktan 1 hafta içerisinde artmış rekürren AMI riski olduğu raporlanmış (HR = 1.45, 95% CI = 1.29–1.62) (13). 2015 yılında bu ve benzeri çalışmalar ışığında FDA yaşlı hastalarda NSAİ kullanımına karşı olan uyarısını daha da belirginleştirerek bilinen koroner öyküsü olmayan hastalarda dahi NSAİ’lerin kısa dönem kullanımlarında bile artmış kardiyovasküler riske sebep olduğu uyarısında bulunuyor (14). Özellikle yaşlı hastalarda NSAİ ilaç önerirken bu açıdan kar zarar hesabı itina ile yapılarak NSAİ ilaçların reçete edilmesi bu hasta grubunda minimize edilmelidir.

SSRİ’lar

Bu ilaçlar da yaşlı hastalarda hiponatremi ve düşmelere sebep olabileceğinden Beers kriterlerinde PUİ ilaç listesinde yer almakta. Özellikle yaşlı hastalarda hastalar kadın cinsiyetteyse, zayıfsa, diüretik kullanıyorlarsa ve bazal Na düzeyleri zaten düşükse SSRİ’lara bağlı hiponatremi görülme sıklığı artıyor (15). Yaşlı hastalarda özellikle diüretik kullanımı, hiponatremi ya da sık düşme öyküsü varsa ya SSRİ dışı ilaç tercih edilmeli ya da SSRİ başlandığında Na takibi yapılmalıdır. Yaşlılarda kar zarar hesabı yapılarak SSRİ’lar dikkatli kullanılmalıdır.

Resüsitasyon ve entübasyon ilaçları

AHA resüsitasyon kılavuzunda yaşlı hasta grubuna dair özel öneriler bulunmamaktadır. Normal erişkin hastalar için tüm KPR önerileri geriatrik hasta grubu için de aynen geçerlidir. Ancak özellikle hızlı ardışık entübasyon (HAE) planlanan hastalarda ilaç tercihlerinde bazı farklılıklar söz konusudur. Yaşlı hastalarda zorlu entübasyon riski daha fazla olacağından bu hastalar HAE için uygun adaylardır. Diğer yaş gruplarına kıyasla yaşlı hastalarda HAE ilaçlarında daha fazla hipotansiyon ve hipopne görülür. Bu sebepledir ki yaşlı hastalarda kısa etkili opiatlar (örn fentanil) ve hipnotik ajanların (örn: midozolam) normal dozlarını %30-50 oranında azaltarak uygulanması önerilmektedir. Buna karşın nöromüsküler ajanlarda ise doz ayarlaması önerilmemektedir (16, 17).

Yaşlılarda önemli ilaç etkileşimleri

Warfarin

Warfarin birçok ilaçla etkileşir. Şu ilaçlarla beraber kullanıldığında warfarinin metabolizması arttığından tromboz riski artar: Fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, rifampin ve kolestramin. Tam tersi olarak şu ilaçlarla da warfarinin metabolizması yavaşlar, INR artar ve artmış kanama riski söz konusudur: florokinolonlar, TMP/SMX, makrolitler. Warfarin ile beraber en çok TMP kullanımında artmış kanama riski söz konusudur (18). Ek olarak simvastatin, parasetamol, prednizon ve omeprazol de warfarinle beraber kullanıldığında kanama riskini artırırlar.

Steroid ve warfarinin INR’yi ciddi olarak artırdığı hekimler tarafından çok iyi bilinmiyor. Düzenli olarak warfarin kullanan hastalarla yapılan bir çalışmada warfarinle beraber kısa süreli kortikosteroid kullanan hastalarda steroid sonrası ve öncesi ortalama INR farkı 1.24 (%95 CI = 0.86-1.62) olarak bulunmuş ve bu hastaların %62.5 inde INR düzeyleri istenen düzey aralığının üzerinde olarak saptanmış. Bunların %50’sinde antikoagülan ilaç doz ayarlaması ihtiyacı olmuş (19).

Kalsiyum kanal inhibitörleri (KKİ)

Klaritromisin ve eritromisin ile beraber KKİ kullanımında artmış böbrek yetmezliği riski mevcuttur. Muhtemelen artmış serum KKİ düzeyinin sebep olduğu hipotansiyon sebebiyle bu risk olduğu düşünülüyor. Sonuç olarak KKİ kullanan hastalarda klaritromisin ve eritromisin reçete edilmeyip yerine azitromisin güvenle tercih edilebilir (20).

Sonuç

Aşağıdaki tabloda yaşlı hastalarda sık görülen önemli ilaç yan etkileri ve ilaç etkileşimleri listelenmiştir. Acil servislerde yeni bir semptomla başvuran özellikle yaşlı hastalarda bu semptomların ilaç yan etkileri sebebiyle olabileceği düşünülmelidir. Yine yaşlı hastalar için gerek acil servislerde gerekse stabil dönem tedavilerinde tercih edilecek ilaçların yan etki profilleri göz önüne alınarak doğru kar zarar hesabı gözetilmelidir. Lüzumsuz ya da uygunsuz her yeni ilaç, yeni semptomlara ve belki o semptomları gidermek için eklenecek yeni ilaçlara sebep olabilir.

Kaynaklar:

1. http://www.tuik.gov.tr/Kitap. do?metod=KitapDetay&KT_ID=11&KITAP_ID=265
2. Bourg P, Richey M, Salottolo K, Mains CW. Development of a geriatric resuscitation protocol, utilization compliance, and outcomes. J Trauma Nurs. 2012 Jan-Mar;19(1):50-6.
3. American Geriatric Society 2015 Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. J Am Geriatr Soc 2015;63:2227–2246.
4. Qato DM, Wilder J, Schumm LP et al. Changes in prescription and over-the-counter medication and dietary supplement use among older adults in the United States, 2005 vs 2011. JAMA Intern Med 2016;176:473–482.
5. Kwok CS, Arthur AK, Anibueze CI et al. Risk of Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics: Meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012;107:1011–1019.
6. Leonard J, Marshall JK, Moayyeddi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol 2007;102:2047–2056.
7. Khalili H, Huang ES, Jacobson BC et al. Use of proton pump inhibitors and risk of hip fracture in relation to dietary and lifestyle factors: A prospective cohort study. BMJ 2012;344:e372.
8. Antoniou T, Macdonald EM, Hollands S et al. Proton pump inhibitors and the risk of acute kidney injury in older patients: A population-based cohort study. Can Med Assoc J Open 2015;3:E166–E171.
9. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP et al. Proton pump inhibitor use and the risk of chronic kidney disease. JAMA Intern Med 2016;176:238–246.
10. Antoniou T, Gomes T, Juurlink DN et al. Trimethoprim-sulfamethoxazoleinduced hyperkalemia in patients receiving inhibitors of the renin-angiotensin system: A population-based study. Arch Inter Med 2010;170: 1045–1049.
11. Fralick M, Macdonald EM, Gomes T et al. Co-trimoxazole and sudden death in patients receiving inhibitors of renin-angiotensin system: Population based study. BMJ 2014;349:g6196.
12. FDA Drug Safety Communication: FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection . Available at http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm365050.htm Accessed October 12, 2016.
13. Schjerning Olsen A, Fosbol EL, Lindhardsen J et al. Duration of treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and impact on risk of death and recurrent myocardial infarction in patients with prior myocardial infarction: A nationwide cohort study. Circulation 2011;123:2226–2235.
14. FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens warning that Non- Aspirin Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) can cause heart attacks or strokes . Available at http://www.fda.gov/drugs/drugsafe ty/ucm451800.htm Accessed October 12, 2016
15. Jacob S, Spinler SA. Hyponatremia associated with selective serotoninreuptake inhibitors in older adults. Ann Pharmacother 2006;40:1618– 1622.
16. Jones NA, Elliott S, Knight J.A comparison between midazolam co-induction and propofol predosing for the induction of anaesthesia in the elderly. Anaesthesia. 2002 Jul;57(7):649-53.
17. Vuyk J. Pharmacodynamics in the elderly.Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2003 Jun;17(2):207-18.
18. Glasheen JJ, Fugit RV, Prochazka AV. The risk of overanticoagulation with antibiotic use in outpatients on stable warfarin regimens. J Gen Intern Med 2005;20:653–656.
19. Hazlewood KA, Fugate SE, Harrison DL. Effect of oral corticosteroids on chronic warfarin therapy. Ann Pharmacother 2006;40:2101–2106.
20. Ghandi S, Fleet JL, Bailey DG et al. Calcium-channel blocker–clarithromycin drug interactions and acute kidney injury. JAMA 2013;310:2544–2553.