Sepsis, tüm Dünya’da yılda 15-19 milyon vaka ile, özellikle gelişmemiş ülkelerde, önemli bir tıbbi ve beşeri yük olmaya devam ediyor. Gelişmiş ülkelerde septik şok varlığında mortalite %25 civarında iken, gelişmemiş ülkelerde bu oran halen %60’a varmakta.

Sepsis ve hemodinamiği ile ilişkili hepimizin malumatı olduğu bir gerçek; ancak otörler son zamanlarda sepsiste gerçekleşen metabolik hadiselerin de en az sıvı yanıtlılığı ve dokulara oksijen sunumu kadar önem taşımakta olduğu konusunda hemfikir. Bahsedeceğim çalışma da¹, metabolik sepsis resüsitasyonu adı verilen bu fenomen ile alakalı.

Dr. Marik ve ekibinin bağlı bulunduğu klinikte, fulminan sepsiste olan, sepsis yükünün çok fazla olmasından ötürü mortalite beklenen 3 hastada, önceden var olan deneysel klinik verilerin ışığında IV C vitamini ve sinerjistik faydası gözetilerek ortalama bir dozda hidrokortizon verilmiş. Bu 3 hastanın kliniğinde dramatik bir iyileşme gözlenmesi sonucu, çalışmacılar IV C vitamini ve hidrokortizonu ciddi sepsis ve septik şok hastalarında rutin kullanıma almışlar.

C vitamini,

• C vitamini, serbest oksijen radikallerini temizleyen, tetrahidrobiyopiterin ve alfa-tokoferol gibi hücresel antioksidanları ise yenileyen güçlü bir antioksidandır.
• Demir ve bakır içeren enzimler için gerekli bir kofaktördür.
• Endotel fonksiyonu ve mikrosirküler akımın devamlılığını sağlar.
• Katekolamin sentezi için gereklidir ve vazopressör duyarlılığını arttırır.
• T-hücre ve makrofajların fonksiyonunu iyileştirir.

Sepsiste, tiyamin ve C vitamini tüketimi artar. Bu durumun mortalite artışı ile birebir ilişkili olduğu gösterilmiştir.³,⁴

C vitamini’nin sepsiste kullanımı ile ilgili çalışmacıların da referans aldığı literatüre bakarsak, öncelikle Ocak 2014’te Journal of Translational Medicine’da yayınlanan Fowler ve ark.’ın çalışmasını görüyoruz. Randomize çift kör, plasebo kontrollü, bu faz 1 çalışmada ciddi sepsis hastalarında IV askorbik asit verilerek askorbik asitin güvenliliğ ile yan etki profilinin belirlenmesine çalışılmış. Ayrıca bu hastalarda SOFA skorları, plazma askorbik asit düzeyleri, CRP, prokalsitonin ve trombomodulin düzeylerindeki değişiklikler de incelenmiş. Hastaların hiçbirinde tespit edilebilir bir yan etki gözlenmemekle birlikte, enfeksiyon belirteçlerinde düşüş gözlenmiş.²

Yine aynı ekibin (Marik ve ark.), klinik verilere göre bir C vitamini protokolü oluşturarak birbirini takip eden iki dönemde kontrol ve tedavi grubu olarak ayırdığı hastalar ile yaptığı çalışma, Chest’te Aralık 2016’da yayınlandı¹.

Şu sorunun yanıtı arandı:

Ciddi sepsis ve septik şok hastalarında, standart tedaviye ek olarak C vitamini, hidrokortizon ve tiyamin verilmesi mortalitede standart tedaviye nazaran iyileşme sağlıyor mu?

Çalışma dizaynı

• Retrospektif vaka-kontrol.
• Tek merkezli (Sentara Norfolk General Hospital).

Kimler çalışmaya dahil edildi?

• Tedavi (Vaka) grubu: Ocak 2016 – Temmuz 2016 arası Sentara Norfolk General Hospital’e ciddi sepsis veya septik şok tanısı ile kabul edilen ve prokalsitonin düzeyi ≥2 ng/ml olan hastalar.
• Kontrol grubu: aynı dahil edilme kriterlerini karşılayan Haziran 2015 – Aralık 2015 arası yoğun bakım ünitesine kabul edilen hastalar.
• 18 yaş altı, gebeler ve tedavi ile ilgili kısıtlılığı olan hastalar çalışma dışı bırakıldı.

Metod

• 7 aylık dönem boyunca ilk 24 saat içerisinde C vitamini protokolü (iv C vitamini, hidrokortizon, tiyamin) ile tedavi edilen hastalar, kendisinden önce gelen 7 ay boyunca YBÜ’de tedavi gören kontrol grubu ile karşılaştırılmış.
• C vitamini protokolü (Marik protokolü): IV C vitamini 6 saatte bir 1.5 gr, 4 gün boyunca veya YBÜ taburculuğuna kadar + hidrokortizon 6 saatte bir 50 mg, 7 gün boyunca veya YBÜ taburculuğuna kadar + IV tiyamin 12 saatte bir 200 mg, 4 gün boyunca veya YBÜ taburculuğuna kadar.

Marik protokolü:  

iv C vitamini 1.5 gr 4×1 (4 gün/YBÜ taburculuğuna kadar) +

iv hidrokortizon 50 mg 4×1 (7 gün/YBÜ taburculuğuna kadar) +

iv tiyamin 200 mg 2×1 (4 gün/YBÜ taburculuğuna kadar).

Bu çalışmada, kendisinden önceki çalışmalardan farklı olarak C vitaminine, tiyamin ve hidrokortizon eklenmiş. Bunun nedeni, çalışmacıların bu üç ajanın da birbiriyle sinerjistik ve aditif etkilerinin olduğunu düşünmeleri.

Bulgular

• Hem tedavi hem de kontrol grubunda 47’şer hasta var.
• Her iki grup temel özellikler açısından birbirine benzer.
• En sık enfeksiyon odağı her iki grup için de akciğer.
• Her iki grupta da hastalaın 13’ünde kan kültürleri pozitif.
• Tedavi grubunda tedavi öncesi C vitamini düzeyleri 14,1 ± 11,8 mikromol/L (normali: 40-60 mikromol/L)
• Her iki grupta da 22 hasta septik şok kliniğinde ve vazopressör ihtiyacı mevcut.
• Kontrol grubundaki 28 hasta (%59,6) hidrokortizon tedavisi almış.

Birincil Sonlanım

Tedavi grubunda hastane içi mortalite %8,5 (4 hasta), kontrol grubunda ise %40,4 (19 hasta) (p<0.001).

İkincil Sonlanım

• Kontrol grubu vazopressör kullanım süre ortalaması 54,9 ± 28,4 saat, bu grupta 9 hastada vazopressör dozunun yükseltilmesi gerekmiş ve bu hastalar refrakter sepsis sonucu kaybedilmiş. Kontrol grubunda ölen hastalarda vazopressör süresi ortalama 61,4 ± 33,8 iken, yaşayan hastalarda 38,7 ± 6,5 saat olarak saptanmış.
• Tedavi grubundaki tüm hastalarda vazopressörler C vitamini protokolü verildikten sonraki ortalama 18,3 ± 9,8 saat içerisinde kesilmiş. C vitamini ilk dozundan itibaren 2-4 saat içerisinde vazopressör doz ihtiyacı azalmış.
• 72 saatlik delta SOFA skoru (yani SOFA skorundaki iyileşme) tedavi grubunda 4,8 ± 2,4, kontrol grubunda ise sadece 0,9 ± 2,7 (p<0,001).
• Tedavi grubundaki hiçbir hastada organ yetmezliği ilerlememiş (SOFA skoru artmamış).
• Akut böbrek yetmezliği olan hastalarda renal replasman tedavi ihtiyacı tedavi grubunda 3 hastada (%10), kontrol grubunda ise 11 hastada (%37) gözlemlenmiş (p=0,02).
• Tedavi grubunda medyan YBÜ kalış süresi 4 (3-5), kontrol grubunda 4 (4-10) gün.
• Tedavi grubunda 72 saatlik ortalama prokalsitonin klerensi 86,4 % (80,1-90,8) ve kontrol grubunda 33,9% (-62,4 – 64,3) olarak bulunmuş (p<0,001).

Yüksek doz C vitamininin oksalik asite metabolize olarak böbrekte kalsiyum oksalat nefropatisine yol açabilir. Ancak eş zamanlı verilen tiyaminin, C vitaminin oksalata dönüşmesini azaltıcı etkisi bulunur.

Kısıtlılıklar

• Örneklem boyutu küçük
• Retrospektif
• Tek merkez
• Kontrol grubu eş zamanlı değil, farklı mevsimlerde (bununla ilgili biasın önüne geçmek için eğilim skoru eşleştirmesi kullanılmış).

Sonuç olarak

• Marik protokolü uygulamasının ciddi sepsis ve septik şoktaki hastalarda organ yetmezliği ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiş.
• Sepsis hastalarında, metabolizmada önemli rolü olan C vitamini ve tiyamin düzeyleri düşük.
• Sepsis hastalarında C vitamini ve tiyamin düzeylerindeki düşüş, belki de sepsisteki metabolik anormallikleri ve refrakter şoku açıklayabilir.
• Protokolü kullanıma sokmak için RKÇ gerekli.
• Yine de, tiyamin ve C vitamininin güvenlik profilleri yüksek. Hastaya zararları yok.