Fakülteden mezun olduktan sonra pratisyen olarak atandığım 2. basamak ilçe devlet hastanesinde tanıştığım, ihtisas sırasında varlığını tamamen unuttuğum, acil tıp uzmanı olarak çalışmaya başladığım günden bu yana, tekrar karşılaşmamız münasebetiyle hakkında konuşmaya fırsat kolladığım metamizol ile karşınızdayım.

Öncelikle metamizol (bir diğer sık kullanılan etken madde ismi – dipyrone), aslında bingo: Novalgin®’in ta kendisi! (Ticari ismi etken madde isminin önüne geçen ajanlardan biri olduğundan –selpak gibi :D- burada kullanmaktan imtina etmedim; ancak yazı boyunca kendisini metamizol olarak anacağız.)

İlk olarak 1922 yılında Almanya’da piyasaya sürülüyor, devamında yıllar boyu pek çok ülkede reçetesiz olarak satın alınabiliyor, ancak çekirdek gibi tüketildiğinden ciddi advers etkilerinin ortaya çıkması ve kanıta dayandırılması sonucu, ilaç piyasasındaki popülaritesini zamanla kaybediyor: kullanımının yasaklanması 1974’te İsveç’le başlayıp, 1977’de Amerika ile devam ediyor (o yüzden Acil Tıp ihtisası boyunca başvurduğumuz Amerika menşeili başucu kaynaklarımızdan Rosen’s ve Tintinalli’de metamizolün endike olduğu tek satır bulamazsınız) ve şuan Japonya, İngiltere, Avustralya, İran ve bazı Avrupa bölgeleri dahil olmak üzere 20’nin üzerinde ülkede piyasadan geri çekilmiş durumda.^​1​ (Türkiye bu ülkeler arasında değil.)  

Peki nedir metamizolü bu kadar tehditkar yapan yan etkiler? Madem öyle; her gün özellikle 1. ve 2. basamak acil servislerde analjezik/antipiretik tercihlerimizde sık kullandığımız metamizolü neden kullanmaya devam ediyoruz?

Sorunun yanıtı sizin de kafanızı kurcalıyorsa, bu yazının sonunda muhteşem bir aydınlanma yaşamayacağınızı belirteyim. Kimi ülkelerde yasaklı ajanken, kimi ülkelerde “su gibi” kullanılır olmasına edindiğim kanıta dayalı bilgiler ışığında kendimce bir yorum/açıklık getirmeye çalışacağım. Ama bu yazının ne bir metamizol güzellemesi, ne de bir yermesi olduğunu tekrar hatırlatayım.

O zaman önce en sevmediğimiz kısım:

Metamizol mekanizması^​2​

Metamizol; non-opioid bir analjezik ve aslında bir ön-ilaç: oral alındıktan sonra hemen aktif metabolitlerine dönüşürken, iv uygulamalar sonrası yaklaşık 15 dk kadar vasküler yatakta metamizol haliyle bulunup sonrasında aktif metabolitine dönüşmekte.

Analjezik, spazmolitik ve antipiretik olmak üzere 3 ana etkisi keşfedilmiş.

Her yola geliyor: oral, im, iv, rektal kullanımı söz konusu; bu da kendisini tercih edilir bir ajan haline getirmekte.

Tam tamına bir asırlık bir ajan, ilk üretildiği günden bu yana halen Almanya’da baş tacı,^​3​ uzun soluklu bir kullanım hikayesi olmasına rağmen, aslında NSAID grubuna dahil olmadığının anlaşılması zaman alıyor, NSAID’lerin aksine, analjezik etkinliğinin temelde COX-1 ve COX-2 inhibisyonu üzerinden değil, sonradan keşfedilen COX-3 inhibisyonu üzerinden gerçekleştiğinin kanıtlanması, metamizolü non-opioid analjezik sınıfına dahil ediyor. COX-1 ve 2 inhibisyonu zayıf kaldığından, anti-inflamatuar etkinliği de pratikte göz ardı edilmekte.

Analjezik etkinliğini sadece COX-3 inhibisyonu üzerinden değil, kannabinoid ve opioiderjik sistem aktivasyonu üzerinden kompleks olarak gerçekleştirdiği düşünülmekte (Şekil 1).

Spazmolitik etkisi, kimi endikasyonda Hiyosin Butilbromür’e (Buscopan®) kafa tutar nitelikte. Çeşitli hayvan deneyleri, metamizolün inositol fosfat sentezini azaltarak hücre içi Ca+2 salınımının inhibisyonu üzerinden spazmolitik olduğunu göstermiş durumda.

Avrupa Ağrı Dergisi’nde 2014 yılında yayınlanan bir derlemede, acil serviste akut karın ağrılı hastaların ağrı yönetiminde, butilbromürün birinci basamak tedavide kullanılmaması, ilk ajan olarak analjeziklerin kullanılması, yetersiz kalındığı noktada butilbromürün eklenmesi önerilmekte (bu noktada özellikle renal kolik hastalarında ilk basamakta metamizolün daha iyi bir seçenek olduğuna atıf yapılmış).^​4​

Yine başka bir çalışmada, renal kolik hastalarında orta ve ciddi derecede ağrı yakınması olan hastalarda iv 2 gr metamizolün, hem analjezik etkinlik hem de advers etki profili açısından güvenle 50 mg dexketoprofene eş değer olarak kullanılabileceği rapor ediliyor (sadece etki başlangıç süresinin dexketoprofende daha kısa bulunduğuna vurgu yapıldığını belirteyim).^​5​

Bir derlemede ise renal kolik hastalarında, ağrı kontrolünde uygulanacak tek doz metamizolün, im yerine iv uygulamalarda daha etkin olduğu gösterilmiş.^​6​

Antipiretik etkinliğinin ise hangi mekanizmalar üzerinden gerçekleştiğine dair kanıtlar tartışmalı olsa da (kimi çalışmalar NSAID’lerde olduğu gibi PGE2 sentez inhibisyonu üzerinden bu etkinin gerçekleştiğini söylerken kimisi bunu savunmamakta), metamizolün antipiretik etkisinin, hem PG bağımlı hem de PG bağımsız yolaklar üzerinden gerçekleşerek; ateş yönetiminde bu ajanı avantajlı hale getirdiği düşünülüyor diyebiliriz.

Yan etkiler

Hepimizin en az bir kez, metamizol uygulandıktan sonra bayılan, kaşınan, kusan, hırıldayan hastası olduğuna eminim. Polemikli yan etkileri, özellikle acil tıp ihtisası görenlerin metamizol adı her geçtiğinde hafiften ürpermesine sebep, adını koyamadığımız bir “sevmiyorum ben bu ajanı” hissiyatına teslim oluyoruz her seferinde. Haklı mıyız? En tartışmalı ve en korkulan yan etkiyle başlayalım:

Agranülositoz (abartılıyor mu? Siz karar verin)

• Agranülositoz diye tanımladığımız, tüm yaş grupları için periferik kanda nötrofil hücre sayısının 500/mm3 altına düşmesi.^​7​

20’den fazla ülkede, agranülositoz riski nedeniyle yasaklandığını öğrenmemle, ilk merak ettiğim, ne sıklıkla bu tabloya sebep olduğu ve ne kadar mortal seyrettiği oldu: insidans verileri; ülkeden ülkeye değişmekle birlikte (burada ırk ve genetik faktörler dahil pek çok değiştirilemez faktör de söz konusu^​8​); ortak kanaat, bu yan etkinin doz ve uygulama yolundan bağımsız olarak gerçekleşebildiğiydi, bu da kontrol edilebilirliğini zorlaştırıyordu. Üstelik agranülositoz, metamizol uygulamasından ~13 gün sonra görülebiliyor,^​9​ bu da metamizol ilişkili bir agranülositoz komplikasyonu ile karşı karşıya olunup olunmadığının tespitini engelliyordu.^​7​ Bu sebepler, dünya genelinde verilerin doğruluğunu zorlaştırmakta, gerçek insidanslara ulaşmamıza engel. Ancak en düşük ve en yüksek insidans verilerini örneklendirerek durumu kafanızda netleştirmem gerekiyor:

Herhangi bir sebebe bağlı agranülositoz riski genel olarak yılda milyonda 1 ila 5 vaka arasında; en sık ilaca bağlı görülüyor (vakaların %70’i), en sık sorumlu tutulan ilaçlar arasında ise metamizol yok (metimazol var – antitiroid ilaç, aman diyeyim).^​10​

Metamizolün agranülositoz ile ilişkilendirildiği çalışma verilerine baktığımızda, en yüksek insidans verisi İsveç’ten; 1/3000 olarak bildirilmiş. Bu kayıtlarla piyasadan çekildikten sonra bildirilen raporlarda, sıklık 1 milyon kullanıcıda yaklaşık 700 vaka olarak iddia ediliyor. Daha sonra gelen çalışmalardan birinde ise tahmin edilen global ve yerel oranların çok daha üstünde, 1/1439 oranında görüldüğü rapor ediliyor. Yine başka bir çalışmada, yatan hastalarda 1/31000, ayaktan hastalarda ise 1/1400 sıklıkla metamizol ilişkili agranülositoz sıklığı söz konusu.^​11​

Ardından Amerika’da geri çekilmesine sebep gösterilen iki çalışma metamizol ilişkili agranülositoz oranlarını %0.79—0.86, mortaliteyi %0.57 olarak bildiriyor.^​11​

Bu yüksek insidans verilerinin aksine Polonya’da yıllık 110 milyon tablet kullanımına rağmen bir tane bile agranülositoz yok iken,  Bangkok, İspanya, Bulgaristan, Brezilya ve Arjantin verileri de metamizol ilişkili agranülositoz oranlarını yıllık milyonda 1 vakanın çok çok altında tanımlıyor.^​11​

Özetle her ne kadar insidans verileri bölgeden bölgeye ve çalışmadan çalışmaya değişiklik gösterse de, genel olarak yüzdeler bir haftanın üzeri kullanımlarda milyonda 1 vakanın bile altında (bu insidans verisi Uluslararası Agranülositoz ve Aplastik Anemi Çalışması raporuna^​12​ ait iken, bölgesel çalışmalarda aralık 1 haftayı aşan kullanımlarda yılda bir milyonda 0,5 ila 3,5 vaka arasında değişebiliyor^​13​).

Metamizol ilişkili agranülositoz riski diğer analjezik ajanlarınkine göre evet daha sık, ama yine de çok nadir, üstelik bu risk uzun süreli ve yüksek doz alımlarla ilişkili bulunmuş, dolayısıyla risk grubunda olmayan hastalarda tek doz/kısa süreli kullanımlarda agranülositoz riski açısından bile metamizolün güvenilir olduğunu söylemek mümkün.

Ayrıca diğer kullandığımız analjezik/antipiretik ajanların da çok masum olduğunu söyleyemeyiz; herhangi bir ciddi (mortal) advers etki oranlarını karşılaştırdığımızda aspirin için her 100 milyonda 185, diklofenak için 592, asetaminofen için 20 ve metamizol için 25 vaka olduğunu görüyoruz^​14​ (ben etkilendim), dahası analjezik ajanlardan NSAID’lerin nefrotoksisite ve gastrointestinal yan etkiler, parasetamolün ise karaciğer yetersizliği açısından kaybeden ajanlar olduğunu düşündüğümüzde, metamizol; böbrek, GIS ve KC yönünden daha güvenilir olması hasebiyle non-opioid ajan olarak elimizi güçlendiriyor (neredeyse iyi ki var diyeceğim tutun beni).

Anafilaksi/cilt reaksiyonları^​11​

Anafilaksi oranları, agranülositoz oranlarına kıyasla çok daha yüksek (her 10.000 kullanıcıda 8.1 (3.5-19)), ancak her 10.000 kullanıcıda 7.2 (2.6-20) anafilaksi vakası olan diklofenak insidansına benzer bir aralıkta.^​15​

Metamizole bağlı ani aşırı duyarlılık reaksiyonları muhtemelen IgE aracılı ve klinik olarak laringeal ve anjiyonörotik ödem, generalize ürtiker, bronkospazm, vazomotor kollaps ve ölüm ile karakterize (bildiğimiz anafilaksi).

Her türlü kutanöz reaksiyon, hem oral hem parenteral alımlardan sonra bildirilmiş: ciltte rash (%2.4), ürtiker, morbiliform, eritematöz, büllöz, purpurik, eksüdatif olmak üzere ilaç erüpsiyonları, terlemeden tutun da; pemfigus vulgaris, Stevens–Johnson’s sendromu ve toksik epidermal nekrolize (Lyell’s sendromu) varan bir skalada cilt reaksiyonları görebiliyoruz.

Hipotansiyon

“Benim metamizol alerjim var” diyen bir hastanın kastettiğinin, aslında bizim bildiğimiz anafilaktik/alerjik reaksiyonların ötesinde “hipotansiyon yapıyor” olduğunu belirtmem gerek. Metamizolü beynimizde “sevimsiz” olarak kodlamamızın altında da pratikte sık gördüğümüz, metamizol ilişkili hipotansiyon yatıyor diye düşünüyorum. Bu etkiyi; metamizolün arter ve ven tonusu üzerine etkisini inceleyen ex-vivo bir model, safen venin sürekli ve doz-bağımlı olarak, mammarian arterin ise geçici ve zaman-bağımlı olarak dilatasyonu üzerinden yaptığını ortaya koymuş.^​16​

Ancak şu da var ki, ortalama arter basıncını (MAP) tek düşüren non-opioid analjezik metamizol değil (Şekil 2).^​17​

Gastrointestinal yan etkiler

Gastrointestinal sistem toleransı açısından güvenle kullanılabilen bir ajan (bu konuda hiç şaibe yok). Bulantı, kusma, gastrik irritasyon ve kserostomi gibi yan etkiler ancak ve ancak yüksek dozda oral ve parenteral alımlarda bildirilmiş.^​11​

Hepatotoksisite^​18​

Öncelikle şunu söyleyelim, metamizol ilişkili hepatik hasar bildirimleri ya vaka takdimi ya da küçük ölçekli çalışmalar düzeyinde, üstelik parasetamol ile yapılan karşılaştırma çalışmalarında da literatür metamizolü haksız çıkaramamış durumda.

Hidroliz ile oluşan primer metabolit, aktif ve inaktif diğer metabolitlerine karaciğerde  sitokrom P450 (CYP) sistemi üzerinden dönüştüğünden, bu sistem ile metabolize olan kritik ajanlarla ilaç-ilaç etkileşimlerine daha çok dikkat çekilmiş (aklın yolu bir). (Tablo 1)^​19​

Bu noktada özellikle vurgusunu yapmak istediğim bir ko-medikasyon var; Amerika Kalp Cemiyeti Dergisi’nde yayınlanan bir çalışmanın sonuçları dikkat çekici: kardiyovasküler olay geçirdikten sonra sekonder koruma olarak sadece ASA verilen ve ASA+metamizol kombinasyonu verilen iki grubu karşılaştırdıklarında; hem tüm nedenlere bağlı ölüm oranları, hem de majör kardiyak-serebrovasküler olay, miyokard enfarktüsü ve inme oranları ASA+metamizol grubunda daha yüksek.^​20​

Çıkarımım ASA kullanan hastalarda metamizol tercihlerimizde bir kere daha durup düşünmemiz gerektiği yönünde.

Ayrıca TCA, OKS, alkol, B vitamini ve allopurinol; metamizolün etkilerini güçlendiren ajanlar olarak akılda tutulmalı.^​19​

Renal toksisite

Gastrointestinal ve hepatik yan etki profiline benzer şekilde, renal yan etkiler (oligüri, proteinüri, anüri, akut interstisyel nefrit, akut böbrek yetersizliği) ilaç kötüye kullanım durumlarında yine vaka takdim düzeyinde ve çok nadir.^​11​

Kullanım alanları

En baştan belirteyim, çalışmalar bol bias ve kısıtlılık içeriyor, kabaca sonuçlar, metamizolün yasaklı olduğu ve kullanımda olduğu bölge/ülkelere göre de renk değiştirmekte, o yüzden net bir doğru yok.

Ancak analjezik/antipiretik olarak pek çok endikasyonda denenmiş.

Antipiretik olarak hem erişkin hem de pediatrik popülasyon için metamizol kullanımına ilişkin genel öneri; yalnızca şiddetli veya yaşamı tehdit eden ateşi kontrol altına almak için alınan diğer önlemler/uygulanan diğer antipiretik ajanlar başarısız olduğunda veya hastanın diğer ajanlara karşı toleransı olmadığında verilmesi yönünde.^​11​

Ve kullanılacaksa, mümkün olan en kısa süre boyunca uygulanmalı.^​11​

• Ateş yönetiminde ilk seçenek ajan olmaya ve uzun süreli kullanıma uygun değil.

Almanya’dan bildirilen epidemiyolojik bir çalışma, 2015-2020 yılları arasında pediatrik popülasyonun yaklaşık %30’unda klinisyenlerin antipiretik/analjezik tercihlerinde metamizolü kullandığını rapor ediyor (%90’ın üzerinde vakada parenteral yol tercih edilmiş); 7809 yatan hastanın 3759’unda metamizol kullanılmış ve sadece 3 vakada agranülositoz bildirilmiş (3 vakada da metamizol kullanım periyodu 14 günün üzerinde).^​21​

Acil servise 38.3 üzeri ateş ile başvuran 6 ay-6 yaş arası çocuklarda tek doz oral ibuprofen, oral metamizol ve im metamizol etkinliğini araştıran bir çalışmada, her 3 grupta da ilk 2 saat içerisindeki tüm ölçümlerde (0, 30, 45, 60, 90 ve 120. dk) ölçülen değerler ve ateş düşüş hızları benzer – dolayısıyla çalışma im uygulamaların ateşli çocuğun anne babasının genel kanaati olan “daha hızlı ateş düşürür” fikrini desteklemiyor, oral uygulamaların daha güvenli olabileceğine vurgu yapmakta.^​22​

Antipiretik etkinliğine ilişkin metamizole dair literatürde ilgimi çeken bir diğer çalışma ise kritik hastada ateş yönetimi üzerine: YBÜ’de yatan ve 38.5 üzeri ateşi olan hastalarda iv metamizol, iv parasetamol ve soğuk uygulama karşılaştırıldığında, iv metamizolün ortalama arter basıncını düşürmesi ve idrar çıkışını azaltması, özellikle hemodinamisi unstabil hastalarda metamizolden kaçınılması ve ateş yönetiminde ilk basamak tedavide kullanılmaması hususuna gerekçe gösterilmekte.^​23​

Ağrı yönetimi konusunda EUSEM (Avrupa Acil Tıp Derneği) 2020 yılında yayınladığı “Acil Durumlarda Akut Ağrı Yönetimi” kılavuzunda,^​24​ erişkin popülasyon için orta dereceli ağrılarda (ağrı derecelendirme skalalarından VRS/VAS puanı 4-6 arasında olan hastalar) parasetamol ve NSAID kullanımına rağmen analjezi sağlanamıyorsa metamizolün 3. basamakta tek doz olarak oral 8-16 mg/kg veya iv 1 gr yavaş infüzyon (maks 2 gr/gün) şeklinde eklenmesi öneriliyor. Hafif ve ciddi dereceli ağrılarda ise metamizol lehine öneri yok. Aynı kılavuzda çocuklarda hiçbir derecedeki ağrı yönetiminde metamizole yer verilmemiş.

Bu kılavuzun metamizol özelinde kanıta dayalı endikasyon önerisi ise Sınıf IIB ile akut pankreatit ve renal kolik hastaları için yapılmakta.

Literatürde postoperatif ağrı yönetiminden, kanser hastalarında kullanımına, migren, miyalji, yanıklar, tüm kolik ağrılar, dismenore, diş ağrıları, fantom ağrılar, nörojen ağrılara pek çok endikasyonla kullanımının ve etkinliğinin değerlendirildiği çalışmalar bildirilmiş.^{​11,25–32​}

Metamizolün aslında öcü olmadığı, ağrı yönetiminde kullandığımız non-opioid diğer ajanlardan ve opioid ajanlardan ağrı kontrolünde geri kalmadığı için ve korkulan yan etkiler nadir olduğundan güvenle kullanılabileceği, ancak yeterli kanıt düzeyine ulaşılabilmemiz için büyük ölçekli daha çok çalışma gerektiği sonuçlarda ortak vurgulananlar olarak dikkatimi çekenler.

• Ateş yönetiminde olduğu gibi ağrı yönetiminde de henüz ilk basamakta ve uzun süreli kullanımlarda tercih etmediğimizi söylemeliyim.

Aslında nerede kullanmayacağımızı kesinen bilmek, belki ne zaman kullanacağımızın kafamızda netleşmesini sağlayacaktır; o yüzden bu kısım önemli:

Kimlere vermeyelim?

Yine bölgeden bölgeye değişkenlik gösteren öneriler mevcut. Biz üretici firma^​33​ ne diyor bakalım:

• Gebeler: 1. ve 2. trimester için gebelik kategorisi C iken, 3. trimester için gebelik kategorisi D olarak bildirilmiş, laktasyon döneminde de plasentayı geçtiğinden kullanımı durumunda 48 saat boyunca sütün sağılması ve atılması, tekrarlayan dozda kullanımlarından kaçınılması önerilmekte.
• Çocuklar: <3 ay veya <5 kg – kullanımı önerilmemekte.
• Kan hücre diskrazisi olanlar
• Metamizol/NSAID’lere/analjeziklere hipersensitivitesi olduğu bilinen hastalar
• Kemik iliği supresyonu varlığı
• Hematopoetik sistem hastalıkları
• Akut intermitan hepatik porfiri tanılı hastalar
• Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz hastalığı varlığı ve
• Sebat eden hipotansiyonu olan, hemodinamik unstabil hastalar – kontrendikasyonlar.

Uygulama dozu

• Oral uygulamalarda >30-60 dk, parenteral uygulamalarda >30 dk üzerinde net etki görülüyor.

• İnfüzyon hazırlanırken tüm sıvılarla karıştırılabilir (salin, RL, dekstroz).

Pediyatrik popülasyon (<15 yaş)

• 12 ay altında veya <9 kg altında yalnızca im öneriliyor, bu yaş gurubunda iv uygulama kontrendike (şok geçirdiğimi itiraf ediyorum).
• Genellikle optimal etkinlik açısından tek doz uygulamalarda, antipiretik olarak kullanımlarında 10 mg/kg, ağrı kontrolünde 15 mg/kg dozunda kullanılabilir. (önerilen doz aralığı oral: 8-16 mg/kg, parenteral: 6-16 mg/kg)

Erişkin popülasyon (15 yaş ve üzeri)

• 15 yaş veya 53 kg üzeri adolesanlar ve erişkinlerde tek doz uygulamalarda başlangıç doz önerisi 500 mg – 1 gr, 4 kez tekrarlanabilir denmekte (tek seferde maksimum 2.5 gr, günlük maksimum 5 gr).

Hipotansiyon etkisi doz-bağımlı olduğundan tek seferde 1 gr üzeri uygulamalarda infüzyon şeklinde verilmeli (0.5 mg/dk)

Son söz

Ne diyeyim, tanıştığıma memnun oldum metamizol, seninle daha sağlıklı ilişkiler kurabildiğimiz nöbetlere 😊

Çıkar çatışması: Yazıda bahsi geçen farmakolojik ajan ile ilişkili firma/firmalarla ticari veya başka hiçbir ilişkim olmadığını bildiririm.

Kaynaklar