Merhabalar bugün size Annals of Emergency Medicine’da yayınlanan acil serviste sık karşılaştığımız yönetimi zor olan akut ajitasyon ile ilgili yapılan bir çalışmadan bahsedeceğiz. Yazının orjinaline BURADAN ulaşabilirsiniz. İyi okumalar.

Arkaplan

Ajitasyon acil serviste sık sık görülen bir vaka olup, psikomotor huzursuzluktan aşırı saldırganlık ve şiddetli davranışa kadar değişebilir. Acil ortamında ajitasyonun nedeni genellikle ayırt edilmez ve alkol zehirlenmesi, ilaç zehirlenmesi, psikiyatrik hastalık veya altta yatan tıbbi hastalığın bir sonucu olabilir. Acilde ilk basamak olarak geri döndürelebilir nedenlerin tanımlanması ve tedavi edilmesi gerekir, ancak birçok davranış bozukluğu olgusunda, hastalara ve acil personeline ciddi zarar verme riskini azaltmak için müdahale edilmektedir. Ajitasyonda ilk olarak konuşarak sakinleştirme denenebilir, ancak bu tekniğin başarılı olmadığı durumda parenteral ilaçlar gerekli olabilir.

Önem

Akut ajitasyon tedavisinde ideal parenteral sedatif ajan olarak etkililik ve güvenlik açısından fikir birliği yoktur. Yaygın olarak kullanılan ilaçlar antipsikotikler (örneğin, haloperidol, ziprasidon, olanzapin) ve benzodiazepinleri(örneğin midazolam, lorazepam, diazepam) içerir. Droperidol daha önce popüler olarak kullanılmaktaydı ancak ulusal çapta ilaç eksikliği nedeniyle 2013’ten bu yana ABD’de büyük oranda kullanılmamaktadır. Ajitasyon tedavisinde kullanılacak ilaçların karşılaştırılmasıyla ilgili kanıtlar birkaç faktör yüzünden kısıtlıdır, bunlardan bazıları; psikiyatri servisinde yapılan çalışma sayısına kıyasla acil serviste yapılanların az olması, ayrıca çalışılan sedatiflerin genellikle intravenöz uygulanması(bu yol, acil ortamda ajite hastalar için her zaman uygun değildir). Diğer kısıtlamalara örnek olarak, Amerika Birleşik Devletleri dışında yapılan çalışmalarda çalışma kolu olarak droperidol kullanılması ve bu ilacın ABD’de artık mevcut olmaması, veya ilaçların FDA tarafından onaylanmayan yollarla uygulanması(IV olanzapin gibi) verilebilir. Acil serviste yaygın olarak kullanılan intramüsküler sedatifleri karşılaştıran bir çalışma, akut ajitatif hastaların tedavisinde bilgi edinmek için faydalı olacaktır.

Bu araştırmanın Hedefleri

Bu araştırmanın amacı, prospektif gözlemsel bir kohort içinde akut ajitasyon tedavisinde kullanılan intramüsküler olanzapin, haloperidol, ziprasidon ve midazolamın karşılaştırılmasıdır. Bildiğimiz kadarıyla bu 4 intramüsküler ilaç daha önce karşılaştırmalı bir şekilde çalışılmamıştır. Özellikle 15 dakikadan sonra hangi ilacın en etkili sedasyon sağladığını saptamaya çalıştık çünkü hasta ve sağlık çalışanı güvenliği için hızlı sedasyon önemlidir.

MATERYAL VE METODLAR

Çalışma Dizaynı ve Ortamı

Bu çalışma, Minneapolis, MN’deki Hennepin County Tıp Merkezi’nde Haziran 2017 ile Ekim 2017 arasında gerçekleştirilmiştir. Çalışma hastanesi, 100.000’den fazla yıllık başvuru alan bir şehir içi Seviye-I yetişkin ve pediatrik travma merkezidir. Hastaneye, alkol ve yasadışı madde toksikasyonu için çok fazla hasta gelmektedir(yılda> 7,000). Burada, izole psikiyatrik şikayetleri olan hastalar için ayrı bir akut psikiyatrik acil servis departmanı bulunmaktadır ve genellikle eşzamanlı zehirlenme veya ajitasyonu olan hastaları tedavi etmemektedir.

Bu çalışma kurumsal inceleme kurulumuza ilk başta prospektif, çift kör, randomize, klinik bir çalışma olarak sunulmuştur. Hastanın bilgilendirilmiş onam veremediği ilaçların klinik araştırmaları (akut ajitasyonda olduğu gibi), bilgilendirilmiş onam (21 CFR 50.24) yönetmeliği istisnasına tabi tutulmalıdır. Bilgilendirilmiş onam çalışmasında bir istisnanın uygulanması, yerel kurumsal değerlendirme kurulu onayına ek olarak, topluluk danışma oturumları, kamuya açıklama ve bir “deneysel yeni ilaç uygulaması” adı altında FDA onayı gerektirmektedir.  Herhangi bir sorun yaşamadan 3 topluluk danışma oturumu gerçekleştirdik ve kurumsal değerlendirme kurulumuz, randomize klinik çalışmayı geçici olarak onayladı (FDA onayı beklemede). Ancak FDA bu popülasyonun bilgilendirilmiş onam veremediğine dair yeterli kanıt bulunmadığını ileri sürerek, Deneysel yeni ilaç başvurusunu onaylamadı, bu nedenle randomize çalışma tasarımını amaçladığımız şekilde gerçekleştiremedik.

Bu çalışmadaki 4 ilacın tümü zaten standart tedavide yer aldığından ve tedaviler arasındaki rölatif riskler minimal olduğundan, acil servis bölümümüz randomizasyon yerine ajitasyon tedavilerini yönlendiren bir klinik tedavi protokolü uygulamıştır. Bu protokolde, 15 haftalık bir süre boyunca, akut ajitasyon tedavisi gerektiren tüm yetişkin hastalar (18 yaş ve üzeri), önceden belirlenmiş bir ilaçla başlangıç tedavisi aldılar. Önceden belirlenen ilaç 3 haftada bir değişti. Tedaviyi yapan hekim, hastanın ajitasyon tedavisi alıp almayacağından sorumluydu ancak başlangıçta verilecek ilaçlar klinik protokol tarafından önceden belirlenmişti. İlk ilaç tedavisinden sonraki tüm tedavi seçenekleri doktorun takdirine bağlıydı. Bu çalışma, bilgilendirilmiş onam istisnasından ziyade, bilgilendirilmiş onamdan feragatle (45 CFR 46.116) gerçekleştirilebilirdi, çünkü bu bir klinik ilaç araştırması değil, klinik uygulamaların bir gözlemidir. Bilgilendirilmiş onam istisnasının aksine, bilgilendirilmiş onam feragati FDA onayı gerektirmez ve yerel kurumsal değerlendirme kurulunun takdirine bağlıdır.

İlk tedavi seçimini belirleyen protokol şöyledi (sırayla, her biri 3 hafta ve her biri intramüsküler olarak uygulandı): haloperidol 5 mg, ziprasidon 20 mg, olanzapin 10 mg, midazolam 5 mg ve haloperidol 10 mg. Tüm antipsikotikler için doz, uygun olduğunda klorpromazin eşdeğerlerine göre ayarlanmıştır²⁵. Midazolam dozlaması, droperidolün etkinliğini miligramı miligramına karşılaştıran çeşitli çalışmalara, acilde ajitasyonla ilgili yapılmış önceki çalışmalara ve olanzapinle ilgili güncel gözlemsel verilere göre ayarlanmıştır.  İki farklı dozda haloperidol kullanılmıştır, çünkü her ikisi de literatürde yaygın olarak yer alır ve pratikte de kullanılmaktadır. Başlangıçta uygulanacak ilaçların sırası, 2 haloperidol grubun ardışık verilmemesi kaydıya rasgele seçilmiştir. Tüm hastalar, ilaca karşı bilinen bir alerji ya da doktorun klinik senaryoya göre farklı bir ilacı uygun görmesi durumu dışında protokole uygun ilaç almak zorundaydılar.

Sedasyon gerektiren tüm ardışık hastalar, her protokol bloğunda aynı başlangıç ilacını aldıklarından dolayı, bu gözlemsel çalışmanın, randomize bir çalışmaya en iyi alternatif olduğunu düşünmekteyiz. Bu gözlem çalışması başlamadan önce kurumsal insan denek araştırmaları komitesinden son onayı almıştır.

Katılımcı seçimi

15 haftalık protokol süresinde acilde akut ajitasyon tedavisi için ilaç verilen hastalar çalışmaya dahil edilmeye uygun görülmüştür.  18 yaşından küçükler, mahkumlar veya tutuklular çalışmadan dışlandı. Bir hastaya farklı bir ilaç (protokol ilacı dışında) veya farklı bir yol ile (intramüsküler yerine intravenöz) bir ilaç verildiğinde, çalışma verilerine dahil etmedik, ancak bunları çalışma tarama günlüğünde protokol ihlali olarak not ettik. Araştırmanın amacı, çalışma süresince ajitasyon için ilaç verilen her hastadan veri toplamaktı, ancak araştırma ekibinin bunu yapamadığı durumlar vardı. Eğitimli araştırma görevlileri, çalışma dönemi boyunca 7 gün 24 saat acilde görevlendirildi, ancak acil serviste 50’den fazla yatak olduğu için bazen birden fazla hasta aynı anda tedavi edildi ve veri toplamak için tek seferde sadece 1 veya 2 araştırma görevlisi mevcuttu. Bu nedenle, hastalar arasından en uygunlarını(akut ajitasyon+tedavi gören), araştırma görevlerinin çabaları sayesinde çalışmaya dahil etmeye odaklandık. Her 3 haftalık tedavi bloklarının sonunda, tarama ve kayıt süreçlerinin kaçırdığı hasta sayısını belirlemek için ajitasyon tedavisi alan toplam hasta sayısı (tüm ilaç uygulamalarını aratarak) için elektronik tıbbi kayıtları sorguladık.

Ölçüm yöntemleri

Eğitimli araştırma görevlileri, tüm uygun hastalar için veri topladı. Bu çalışmada kullanılan ajitasyon şiddeti ölçeği, puanlaması –4 (en fazla sedasyon) ile +4 (en çok çalkalanan) arasında değişen, onaylanmış bir ajitasyon ölçeği olan Bozulmuş Mental Durum Skalasıydı. Bu skala, “Observer’s Assessment of Alertness Scale and the Behavioral Activity Rating Skala”sının modifiye edilmiş versiyonu olup önceki çalışmalarda kullanılmıştır. Araştırma görevlileri, bu ölçeklerin yorumlanması ve kullanımı konusunda eğitim almıştır.

Hasta çalışmaya uygun olup dahil edildiyse, yaş, cinsiyet, hastaneye varış şekli, hastane dışı kullanılan ilaçlar (varsa) ve başlangıç Bozulmuş Zihinsel Durum Ölçeği puanı dahil olmak üzere demografik ve hasta bilgileri toplandı. Çalışma ilaçları ve dozlarıyla birlikte uygulama zamanları kaydedildi. İlaç tedavisinden sonra araştırma görevlileri, 15, 30, 45, 60, 90 ve 120. dakikalarda Bozulmuş Ruhsal Durum Ölçeği puanları dahil, prospektif sonuç verilerini topladı. Ayrıca uygulanan tüm ek sedasyonlarla ilgili verileri de kaydettik. Yeterli sedasyona kadar geçen süre (Bozulmuş Zihinsel Durum Ölçeği puanı <1 olarak tanımlanan) bir kronometre ile kaydedildi. Her vaka sonunda, tedavi eden kişi(uzman veya asistan), aşağıdaki olayların meydana gelip gelmediğine dair yazılı bir veri toplama formu doldurmuştur: hipotansiyon (sistolik kan basıncı <90 mm Hg), bradikardi (nabız sayısı <60 atım / dk), herhangi bir disritmi, ekstrapiramidal yan etki (akatizi veya distoni), alerjik reaksiyonlar (döküntü, hışıltılı solunum veya anafilaksi), hipoksemi (oksijen saturasyonu <% 93) veya entübasyon. Tedavi sağlayıcı ayrıca hastanın ajitasyonunun nedenini de(alkol zehirlenmesi, ilaç zehirlenmesi, psikiyatrik, tıbbi veya birkaçı şeklinde) değerlendirip belirtmiştir. Tıbbi ajitasyon, madde zehirlenmesi veya psikiyatrik hastalık dışındaki herhangi bir fizyolojik sürecin neden olduğu ajitasyon anlamına gelmektedir.

Sonuç Ölçütleri

Bu çalışmadaki primer sonuç, ilaç uygulamasından 15 dakika sonraki hastanın Bozulmuş Zihinsel Durum Ölçeği skoru olup, hastaların yeterli şekilde sedate edilme(Bozulmuş Zihinsel Durum Ölçeği puanı <1) oranı olarak tanımlanmıştır.  İkincil sonuçlar, Bozulmuş Zihinsel Durum Ölçeği skorunun başlangıç ile 15. dakika arasındaki medyan farkı, uygulanan kurtarma ilaçları (yeterli sedasyon elde edilmeden önce ve sonra), yeterli sedasyon elde edilene kadar geçen süre ve yan etkiler olarak belirlendi.  Bu primer sonuç, ClinicalTrials.gov’da belirttiğimiz ilk analiz planından daha farklıdır. İlk plan, Bozulmuş Ruhsal Durum Ölçeği skorlarını başlangıçta ve 15. dakikada analiz ederek, tedaviler arasındaki ortalama farkları hesaplamaktı.  Çalışmaya başlamadan önce bu yöntemi değiştirmeye karar verdik ve bu yöntemin yerine ‘15. dakikada yeterli sedasyon sağlanan hastaların oranını’ araştırdık; çünkü Bozulmuş Mental Durum skorunu sürekli, normal dağılımlı bir değişken(ortalama fark ile analiz edilerek) olarak tedavi etmenin yöntemsel olarak uygun olmayacağını, zira bu skalanın sıralı bir değişken olduğunu belirledik. Yine de, nihayetinde çalışmanın orijinal analiz planı olduğu için, puanlardaki ortalama değişim farklılıklarına da ek bir sekonder sonuç olarak yer verilmiştir.

Primer Veri Analizleri

Mevcut ön verileri kullanarak, ilaç uygulamasından 15 dakika sonra yeterli sedasyon sağlanan hasta sayısına göre örneklem büyüklüğü hesaplamaları gerçekleştirdik.  Kurumumuzda yapılan önceki çalışmada, 15 dakika içinde midazolam ile yeterince sedasyon sağlanan hastaların oranı % 68 iken, antipsikotiklerde (ziprasidon ve droperidol) bu oran % 50’de kalmıştı. Bu farklılıklar diğer çalışmalarla da tutarlı görünüyordu. Bu rakamlara göre % 18’lik farkı % 80 güç ile saptamak için her grupta 127, toplamda 635 hastaya ihtiyacımız olacaktı. Örnek boyutu hesaplamasında çoklu karşılaştırmaları hesaba katmadık çünkü bu sonuçlar için primer analiz planı tanımlayıcıydı.

Tüm hasta demografileri ve klinik verileri medyanlar, %25’lik aralıklar(interquartile) ve oranlar dahil olmak üzere tanımlayıcı istatistiklere uygun olarak analiz edildi. Primer etkinlik sonucu (15. Dakikadaki Bozulmuş Mental Durum Ölçeği skoru), her tedavi grubu arasında yeterince sedasyon yapılan hasta oranlarındaki farklılıkların çift yönlü karşılaştırılması ile değerlendirildi (% 95 güven aralıkları ile (CI)). Ayrıca, her bir tedavi grubu arasında, Bozulmuş Mental Durum Ölçeği skorlarının 0 ile 15. dakika arasındaki median değişimlerinin karşılaştırılmasına da yer verdik(% 95 CI). Medyanlardaki % 95 CI fark, genelleştirilmiş Hodges-Lehmann medyan farkları yöntemi ile hesaplandı.³³ Bozulmuş Mental Durum Ölçeği puan ortalamalarının 15. dakikadaki ortalama değişimlerinin karşılaştırıldığı ikili karşılaştırmalar ve ve % 95 CI’lar da hesaplanmıştır.

Her tedavi grubunda yeterli sedasyona kadar geçen süre, % 95 güven aralığı ile hazard oranlarını hesaplamak için bir düzeltilmemiş Cox orantısal risk regresyon modeli ile belirlendi. Çalışma ilacının etkisini belirlemek için bu model hem ‘genel kohorta’ hem de ‘ek kurtarma sedasyonuna gerek kalmadan yeterli sedasyon elde edilen bir hasta alt grubuna’ uygulanmıştır. Orantısal risk varsayımı, Schoenfeld rezidülerinin bir orantı testi ile değerlendirildi. Tüm istatistiksel analizler Stata (versiyon 15; StataCorp, College Station, TX) ile yapıldı.

SONUÇLAR

Çalışma periyodu olan Haziran-Ekim 2017 arasında, uygunluk için taranan 3,443 hasta vardı. Bu 3,443 hastanın 737’si analize dahil edildi.

Şekil 1’de, çalışmaya uygun olup dahil edilmemiş (gözden kaçırılan uygun katılımcılar) ve çalışmaya uygun olduğu halde taranmamış hastaların (çalışma dönemi sırasında elektronik veritabanı sorgulaması yapılmamış hastalar) ayrıntıları ve protokol ihlalleri (protokol dışı ilaç veya uygulama yolu) özetlenmektedir. Genel olarak, Şekil 1’de gösterildiği gibi, protokole uyum yüksekti ve gözden kaçırılan ‘çalışmaya uygun’ hastalar nadir görüldü.

Kayıtlı 737 hastanın medyan yaşı 40 (18-77 yaş) olup 527 tanesi (% 72) erkekti. Ajitasyon çoğunlukla alkol zehirlenmesine bağlıydı (650; % 88). Çalışma grubundaki ek demografik ve başlangıç klinik bilgileri Tablo 1’de açıklanmıştır.

Tablo 2’de, Bozulmuş Mental Durum Ölçeği puanları (Şekil 2’de de gösterilmiştir), yeterli derecede sedasyon sağlanan hastaların oranı, yeterli sedasyona erişilen süre ve kullanılan kurtarma sedasyonları dahil olmak üzere etkinlik sonuçları gösterilmektedir. Şekil 3, her hasta için başlangıç ve 15.dakikada Bozulmuş Mental Durum Ölçeği skorlarını paralel çizgi eğrisinde göstermektedir ve 15. Dakikadaki değişimi gösteren kutu eğrilerini barındırmaktadır.

Tablo 3, birincil sonuç analizimizin sonuçlarını göstermektedir. 15 dakika sonra midazolam, olanzapin hariç tüm antipsikotik kollara göre belirgin derecede yüksek etkinlik göstermiştir(olanzapin ile karşılaştırıldığında sedasyon sağlanan hastaların farkı  %-1 ila %20 arasında(%95CI) bulundu) ile anlamlı değildi. Advers olaylar nadirdi. Bu sonuçlar Tablo 4’te gösterilmiştir. Bu sonuçlar açısından gruplar arasında önemli bir fark yoktu. Cox orantısal risk modeli sonuçları Tablo 5’te gösterilmiştir. Midazolam grubu referans değeri olarak kullanıldı, çünkü bu ilaç yeterli sedasyonu en kısa sürede sağladı. Ziprasidon ve haloperidolün her iki dozu için ve ayrıca monoterapiyle yeterli sedasyon elde edilen hastaların kohortunda tehlike oranları ve % 95 CI üst sınırları tüm kohortta 1’den azdı.

Kısıtlılıklar

Bu çalışmanın primer kısıtlılığı gözlemsel tasarımıdır. Bilgilendirilmiş onam istisnasını kullanarak randomize bir klinik çalışma yapmayı planladık, ancak devam ettiremedik. FDA, ajite bireylerin klinik araştırma için anlamlı bilgilendirilmiş onam verebileceğini bildirmiş ve Deneysel Yeni İlaç Uygulamasını reddetmiştir; ancak önceden yapılan acil servis ajitasyon çalışmalarında bu durumun tersini görmekteyiz. Bu nedenle, bu araştırmayı 45 CFR 46.116 bilgilendirilmiş onamın feragatı uyarınca gözlemsel bir çalışma tasarımıyla sürdürdük. Randomizasyon ve körlemenin eksikliğini azaltmak için, herhangi bir örneklem kolaylığı sağlanmadan ve çalışmadan dışlamayı en aza indirerek her gün 24 saat boyunca büyük ve ardışık hasta bloklarını kaydettik. Protokolümüzde uyum yüksek ve çalışmadan hasta kaybı düşüktü, bu yüzden bu sınırlamalar göz önünde bulundurulduğunda kohortun tarafsız bir örneğe olabildiğince yaklaştığına inanıyoruz. Ancak gözlemsel bir tasarıma özgü biasların mevcut olması hala mümkündür.

Bir başka potansiyel kısıtlılık, çalışma grubumuzun eksternal(genel) geçerliliğidir.  Bizim popülasyonumuzda ajitasyon kaynağı büyük ölçüde alkol yüzündendi ve bu acil servisimizde ve yerel toplumumuzda en yaygın olan prezentasyondur. Diğer ajitasyon çalışmalarında, yasadışı uyuşturucu kullanımı ya da psikiyatrik nedenli ajitasyonun daha yüksek oranda olduğu bildirilmiştir, bu nedenle bizim bulgularımız genellenebilir nitelikte olmayabilir.

Sistematik olarak taşi-disritmiler ve diğer kardiyovasküler advers olaylar için tarama yaptığımız halde, ilaç kullanımı öncesi veya sonrası EKG’leri zorunlu kılmadık. Bu nedenle, karşılaştırmalı QTc intervali uzaması üzerine yorum yapamayız, torsades de pointes vakası görülmedi ve kardiyak arrest insidansı sıfırdı. Analitik sınırlamalarla ilgili olarak, bu çalışma, güvenlik sonuçlarındaki farklılıkları tespit etmek için yeterli güce sahip değildi. Ayrıca, çalışma kollarımızda 10 farklı ikili karşılaştırma gerçekleştirdiğimizi fark ettik ve bu da tip I hata potansiyelini arttırmaktadır. Bundan kaçınmaya yönelik olarak, metodolojimizi, ilişkili güvenlik aralıklarındaki oranlarda farklılıkları göstermeye odakladık ve herhangi bir resmi istatistiksel hipotez testinden kaçındık.

TARTIŞMA

Bu çalışmada, acil serviste ajitasyonu tedavi etmek için farklı parenteral ilaçların karşılaştırmalı etkisini ve güvenliğini tanımlamaya çalıştık. Biz 2 ayrı dozda (10 ve 5 mg) intramüsküler midazolam, olanzapin, ziprasidon ve haloperidolle çalıştık. Bu ilaçlar ve kullanım yolları, mevcut kılavuzlara göre, Amerika Birleşik Devletleri’nde yaygın olarak kullanılan ve mevcut olan standart tedavilerdir. Diğer çalışmalar, intravenöz droperidol veya intravenöz olanzapinin (veya bu ilaçların kombinasyonlarının) kullanımı için sağlam kanıtlar sunmasına rağmen, popülasyonumuz için geçerliliği sınırlıdır.  Çalışma grubumuzda midazolamın en etkili sedasyonu sağladığını tespit ettik. Haloperidol ve ziprasidon ile karşılaştırıldığında 5 mg intramüsküler midazolamın uygulaması, 15 dakika içinde en fazla sayıda hasta sedasyonunu sağlamıştır. Midazolam ile olanzapin arasındaki karşılaştırma neredeyse anlamlı idi, ancak bu CI’ler  sıfırı geçti. Bu önemsiz farklılık, midazolam ve olanzapin karşılaştırması için yeterince güç olmamasından kaynaklanmış olabilir; örneklem büyüklüğü hesaplamamız, önceki çalışmalardaki antipsikotiklerin (droperidol ve ziprasidone) performansına dayanmaktaydı; ancak intramüsküler olanzapinin beklenenden daha fazla etki gösterdiği görüldü. Etki büyüklüklerindeki beklenen farkın daha küçük olduğu göz önüne alınarak; bu populasyonda intramüsküler olanzapin ve intramüsküler midazolamın karşılaştırıldığı bir çalışma gerekmektedir.

Bu çalışmada, yeterli sedasyona ulaşılan süre ve kurtarma sedasyonu gerekliliği dahil olmak üzere diğer etkinlik sonuçları da ele alınmıştır. Bu sonuçların her ikisine ilişkin bulgularımız, bu ilaçları klinik pratikte kullanan acil hekimlere bilgiler sağlamaktadır. Midazolam farmakokinetik ve farmakodinamiği nedeniyle (pik etkiye ulaşma süresi kısa) daha hızlı sedasyon sağlamıştır. Ayrıca midazolam kısa bir yarı ömre (2 ila 7 saat) ve etki süresine sahiptir. Bu durum, bizim çalışmamızda yeterli sedasyon sağlandıktan sonra daha fazla hastada kurtarma sedasyonu gerekmesiyle(% 44) kendini göstermiştir.  Bu gözlem aynı zamanda midazolamın en kısa uyarılma (yeniden hiddetlenme) süresine sahip olduğunu belirten Nobay ve arkadaşları tarafından da belirtilmiştir(midazolam alan hastalar için 81.9 dakika; haloperidol ve lorazepam ile karşılaştırıldığında P <.05). Ayrıca Martel ve arkadaşları Bozulmuş Mental Durum Ölçeği puanlarının 60 dakika sonra tekrar yükseldiğini göstermiştir. Bu sonuçlara göre, midazolamın en hızlı etki ettiği ve 15 dakika boyunca etkili kaldığı görünmekle birlikte, tekrarlayan ajitasyon endişesi varsa, ikinci bir sedasyon dozu gerekli olabilir.  Bizim çalışmamızda görülen midazolamın üstün performansı genel olarak mevcut randomize çalışma literatüründeki sonuçlarla tutarlıdır ancak diğer çalışmalarda kullanılan sonuçlar farklılık gösterdiği için, doğrudan karşılaştırma imkanı sınırlıdır. Martel ve arkadaşları ve Knott ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmalara göre, sırasıyla midazolamın 15. dakikada (droperidol ve ziprasidone ile karşılaştırıldığında) ve 5. dakikada (droperidol ile karşılaştırıldığında) daha fazla sedasyon sağladığını göstermiştir. Bununla birlikte, primer sonuç olarak yeterli sedasyona kadar geçen süreyi inceleyen diğer çalışmalarda sonuçlar karışıktır; Nobay ve arkadaşları, midazolamın yeterli sedasyona (lorazepam ve haloperidol ile karşılaştırıldığında) daha kısa bir sürede ulaştığını, Knott ve arkadaşları ve ayrıca Isbister ve arkadaşları ise (davranışsal bozukluğun toplam süresini kullanmış) herhangi bir fark tespit etmediklerini belirtmişlerdir. Daha yakın zamanlarda, Chan ve arkadaşları, yeterli sedasyon için gereken zaman bakımından midazolamın daha yetersiz olduğunu bulmuşlardır, ancak bu çalışmada, midazolam + droperidol veya midazolam + olanzapinin kombinasyonları ile karşılaştırılmıştır. Son olarak, Taylor ve ark. tarafından yapılan randomize çalışma, tedavi kolu olarak midazolam monoterapisine yer vermemiştir. Acil serviste geçirilen zaman her ne kadar önemli bir ölçüt ve değere sahip olsa da, bulgularımızın yorumlarının, tedavi seçiminin kendisi ile ilgisi olmayan faktörler tarafından etkilenebileceğine dikkat çekmek isteriz. Genellikle sarhoş olmuş ya da akıl hastalığına sahip ajite hastalar, sonuçları etkileyebilecek diğer karmaşık psikolojik veya sosyal sorunlara sahip olabilirler. İlaveten, kullanılan ilacın acil serviste geçirilen toplam süreye etkisi, kurtarma sedasyonu ihtiyacına ve tedavi eden kişinin takdirine bağlı olan ikinci sedatifin seçimine de bağlıdır.

Bildiğimiz kadarıyla bu çalışma, acil serviste akut ajitasyon tedavisinde intramüsküler olanzapinin ilk prospektif karşılaştırmalı etkinlik araştırmasıdır. Bizim sonuçlarımıza göre, bu popülasyonda olanzapin haloperidolden daha etkili olabilir. İntramüsküler olanzapin, acil serviste özellikle droperidolün yokluğunda sedasyon için çekici bir antipsikotik seçenektir, çünkü ikisi bazı farmakolojik benzerliklere sahiptir. Her iki ilaç da güçlü dopamin D2 reseptör antagonizmi ve periferik a-1 reseptör antagonizmi göstermektedir; ancak olanzapin santral serotonin (5-HT2A), histamin (H1) ve muskarinik (M1) reseptörlerde belirgin olarak daha güçlü antagonist özelliklere sahiptir. Ek olarak, olanzapin, droperidolün aksine, miyokardiyal hERG gecikmeli-düzeltici potasyum kanalları için çok daha düşük bir afiniteye sahiptir ve bu da esasen göz ardı edilebilir bir torsades de pointes riski ile sonuçlanmaktadır.  İlk jenerasyon antipsikotiklerle karşılaştırıldığında olanzapinde ekstrapiramidal yan etkiler nadirdir(muhtemelen eşzamanlı muskarinik blokaj nedeniyle). Olanzapin kullanımıyla ilgili başlıca endişeler arasında antimuskarinik yan etkileri(demansı olan yaşlı hastalarda kullanımına karşı siyah kutu içerisinde bir uyarı vardır) ve benzodiazepinlerle eşzamanlı kullanımı (veya 60 dakika içinde uygulama) bulunmaktadır. Bununla birlikte, bu endişe, sağlam kanıtlarla desteklenmemektedir. Sedatif ajanlar için standart bir dönüşüm(ekivalan doz) olmamasına rağmen (opiat ekianaljezisi gibi), literatürde bu çalışmada kullanılan midazolam, olanzapin ve ziprasidon için kullanılacak dozlar konusunda makul bir fikir birliği vardır. Bununla birlikte, haloperidolün dozlanması ve bunun yanı sıra difenhidramin ile birlikte kullanımı bakımından daha fazla klinik uygulama varyasyonu vardır. Difenhidramin sıklıkla profilaksiye yardımcı olarak ekstrapiramidal yan etkilere karşı kullanılır, ancak rutin olarak bunu yapmamayı seçtik çünkü haloperidolün etkilerini izole etmek istedik. Bu uygulama varyasyonunu da dahil etmek için 2 doz haloperidol ile( 5 ve 10 mg ) çalıştık. 2 dozdan oluşan özel analizimizde, 10 mg haloperidolün ilaç uygulamasından 30 dakika sonra daha fazla etki gösterdiği görülmüştür, ancak bu sonuçlar anlamlı değildir. 10 mg Haloperidol, 5 mg ile karşılaştırıldığında daha az kurtarma ilacı gerektirdi. Herhangi bir ciddi advers olay farklılığının bulunmadığı göz önüne alındığında, 10 mg haloperidol, acil serviste ajitasyon tedavisinde 5 mg’dan daha yararlı olabilir.

Acil serviste akut ajitasyon tedavisinde ziprasidon kullanımı bazı önemli hususları beraberinde getirir.  Her ne kadar bu çalışma, özellikle haloperidol ile karşılaştırıldığında, makul bir etkinlik profili göstermişse de, bu ilacın bazı özellikleri kullanım için onu daha az ideal bir seçenek haline getirmektedir. 2016 yılında, Ulusal İş Güvenliği ve Sağlığı Enstitüsü ziprasidone’u teratojenik potansiyeli nedeniyle “Tehlikeli” listesine dahil etmiştir. Bu nedenle, Ulusal İş Güvenliği ve Sağlığı Enstitüsü, hastaya yönelik riski göz önünde bulundurmanın yanı sıra hamile veya hamile olabilecek herhangi bir çalışanın ziprasidonu karıştırırken veya uygularken bir önlük, nitril eldiven ve yüz koruması kullanmasını tavsiye eder; ne yazık ki, bu, ajite hastaya ilaç verilmesi gibi kaotik durumlarda zor olabilir. Ziprasidon ile ilgili bir başka husus, ilacın sulandırılmasıdır. Çalışılan diğer ilaçlarla karşılaştırıldığında, ziprasidone sulandırma işlemi toz halindeki ilacın steril su ile karıştırılmasını ve “tüm ilaç çözülene kadar kuvvetli bir şekilde çalkalanmasını” gerektirmektedir ve bu da birkaç dakika sürmektedir. Bu klinik senaryolarda bazı acil doktorları için bu ekstra birkaç dakika bulunamayabilir.  Amerika Birleşik Devletleri’nde, ziprasidone aynı zamanda en pahalı hızlı-salınımlı enjektabl antipsikotiktir.

Solunum yan etkileri bu çalışmada nadir görüldü. Önceki çalışmalara göre, özellikle de zehirlenmiş bireylerimizin prevalansı göz önüne alındığında, midazolam grubu daha yüksek oranda hipoksi ve diğer hava yolu müdahalelerine (örneğin entübasyona) sahip olabilirdi, ancak bunu gözlemlemedik. Düşük respiratuvar advers olay oranlarına ek olarak, kardiyovasküler advers olaylar da yaygın değildi. Spesifik olarak, torsades de pointes gibi taşi-disritmilere rastlamadık. Daha önce bahsedildiği gibi, olanzapin, torsades de pointes için anlamlı bir risk oluşturuyor gibi görünmemektedir. Bu durumu artan kanıtların göstermesinin yanında, mevcut çalışma ile daha da desteklenmiştir. Bizim sonuçlarımız genel olarak, her ajan için nispeten benzer bir karşılaştırmalı risk oranı olduğunu desteklemektedir, ancak yine de, bu çalışma bu sonuçları tespit etmek için yeterli güce sahip değildir.

Bu çalışmada, çalışma kollarımızda ilaç kombinasyonlarından ziyade monoterapi tedavisi seçeneklerine odaklanmayı seçtik. Kombinasyon terapisi güncel ajitasyon araştırmalarının konusu olmuştur, çünkü etkili sedasyon elde etmek için çoklu etki mekanizmalarını birleştirmenin teorik avantajını sunmaktadır. Yakın zamanda Taylor ve arkadaşları, droperidol + midazolam (intravenöz 5 mg + 5 mg) kombinasyonu’nun, intravenöz olanzapin ve intravenöz droperidolden (her biri 10 mg) daha üstün olduğunu bulmuştur.  Chan ve arkadaşları ayrıca, midazolama ek olarak intravenöz droperidol veya olanzapin kullanımının, tek başına midazolamdan daha etkili olduğunu bulmuşlardır. Intramüsküler ilaç kombinasyonları ile yapılan gelecekteki çalışmalar, intravenöz damar yolununun mümkün olmadığı senaryolarda faydalı olacaktır.

Özet

Akut ajitasyon tedavisinde haloperidol, ziprasidone ve olanzapine kıyasla intramüsküler midazolam uygulaması daha fazla hastayı 15. dakikada sedate edebilmiş ve Ortalama Bozulmuş Mental Durum Skala skorlarında 15. Dakikada daha fazla bir düşüş sağlamıştır.  Ancak olanzapinle olan karşılaştırma istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Olanzapin, haloperidolden daha etkili sedasyon sağladı. Her tedavide benzer advers olay sonuçları gözlendi.