CoronaVac, Çin menşeili Sinovac şirketi tarafından geliştirilen inaktif, tüm virionu içeren bir COVID-19 aşısıdır. İlk olarak Brezilya’da 23 Ekim 2020’de acil kullanım iznini alarak kullanılmaya başlanmıştır. Daha sonrasında da 13 Ocak’ta Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu aşıya kullanım onayı vermiş ve ülkemizde de uygulanmaya başlanan ilk aşı olmuştur.

1 Haziran 2021’de ise Dünya Sağlık Örgütü tarafından acil kullanım onayı verilmiştir.

Aşılar hakkındaki detaylı bilgi için bu yazıyı inceleyebilirsiniz.

Bu yazımızda CoronaVac aşısının ülkemizde tamamlanan faz 3 çalışmasının sonuçlarından bahsedeceğim. Çalışma Lancet’te 8 Temmuz 2021’de yayımlandı^​1​. Keyifli okumalar diliyorum.

Metodoloji

Çalışma çift kör, randomize, plasebo kontrollü olarak planlanmış. 18-59 yaşları arasındaki Covid-19 hastalığı geçirme öyküsü olmayan gönüllü kişiler çalışmaya dahil edilmiş. 15 Eylül 2020 ile 6 Ocak 2021 arasında Türkiye’deki 24 merkezde katılımcılar çalışmaya alınmış. PCR ve/veya antikor testleri pozitif olan, son 6 ay içinde immünsüpresif tedavi alan (steroid dahil), kanama bozukluğu olan, asplenik, herhangi bir kan ürünü ya da immünoglobün kullananlar, gebelik veya emzirme döneminde olanlar, alkol veya madde bağımlılığı olanlar çalışmadan dışlanmış. Sağlık çalışanı olanlar (K1) ve sağlık çalışanı olmayanlar (K2) olarak iki grup oluşturulmuş. Sağlık çalışanlarında 1:1 oranında randomizasyon yapılırken, sağlık çalışanı olmayan grupta ise 2:1 oranında randomizasyon yapılmış.

Birincil sonlanım noktası ikinci aşı dozundan 14 gün sonrasında PCR ile doğrulanmış semptomatik COVID-19 hastalığından korunma olarak belirlenmiş.

İkincil sonlanım noktaları ise; ilk dozdan 14 gün geçtikten sonra PCR ile doğrulanmış semptomatik COVID-19 hastalığı insidansı, ikinci dozdan 14 gün geçtikten sonra hastaneye yatış, mortalite insidansları, ikinci dozdan 14 gün geçtikten sonra PCR ile tanı koyulmuş COVID-19 vakalarının insidansı, serokonversiyon oranı, seropozitiflik oranı, her dozdan 14 ve 28 gün geçtikten sonra nötralizan IgG antikorlarının geometrik ortalamaları ve geometrik artış ortalamaları, her dozdan sonraki 7 günde görülen yan etkiler, ilk doz aşıdan sonra başlayıp ikinci dozdan bir yıl sonrasına kadar gelişen ciddi yan etkiler olarak belirlenmiş.

Prosedürler

Çalışmaya alınan her katılımcıdan başlangıçta nazofaringeal ve orofaringeal PCR testi ve serum total SARS-CoV-2 antikorları bakılmış. Sonuçları pozitif olan kişiler çalışmadan dışlanmış.

Aşı uygulanacak grupta olan kişilere 0.3 mikrogram inaktive SARS-CoV-2 virionu içeren alüminyum hidroksid solüsyonu uygulanırken, kontrol grubuna ise inaktif virüsü içermeyecek şekilde aynı solüsyon uygulanmış. Bu uygulamalar 0. ve 14. Günde olmak üzere çift doz olarak yapılmış.

Katılımcılar COVİD-19 açısından gözlem altına alınmış. Ateş veya titreme, öksürük, nefes darlığı, halsizlik, kas veya vücut ağrısı, baş ağrısı, yeni gelişen koku veya tat alma kaybı, boğaz ağrısı, nazal konjesyon, rinore, bulantı veya kusma, ishal belirtilerinden herhangi birine sahip olanlar semptomatik olarak kabul edilmiş. 2 gün veya daha uzun süre boyunca semptomatik olan kişilere PCR testi yapılmış.

Çalışmaya katılan kişilerin bazılarında immüniteyi değerlendirmek için antikor analizleri yapılmış. Bununla ilgili olarak immüjenite ve T hücre yanıt analizleri hala devam etmekteymiş. Sonuçlanmış olan reseptör bağlayıcı alan (reseptör binding domain-RBD) antikor düzeyi incelemeleri ve nötralize edici antikor düzeyleri bu yazıda paylaşılmış. RBD antikor incelemeleri için her iki gruptan da katılımcılar seçerek ikinci doz enjeksiyondan 14 gün sonra serumda RBD antikor ölçümleri yapılmış. Nötralize edici antikor analizi için ise aşı olan grupta RBD antikoru açısından seropozitif olan gruptan kişiler seçilmiş. Nötralize edici antikorları değerlendirmek için alınan serum örnekleri 1:5 oranından başlayarak kademeli olarak dilüye edilmiş ve sonrasında SARS-CoV-2 virüsü ile enfekte kültür hücreleri ile birleştirilmiş. Bu birleşim 1 saat boyunca 37 derecede inkübasyona bırakılarak nötralizasyon incelenmiş. Örnek mikroskop altında incelenerek sitopatik efektlere göre değerlendirilmiş. Virüslerde %50 inefektiviteye sebep olan dilüsyon kademesi (SN₅₀) analizlerde kullanılmış.

Çalışma devam ederken 13 Ocak’ta Sağlık Bakanlığı’nın CoronaVac aşısının Türkiye’de acil kullanımına onay vermesiyle birlikte plasebo grubundaki kişilerin çalışmadan olumsuz etkilenmemesi amacıyla gizlilik kaldırılmış ve maskelenme bozulmuştur. Yani kişilere hangi grupta oldukları söylenmiş ve plasebo grubunda olan kişilerden aşılanmak isteyenlere aşı teklif edilmiştir.

CoronaVac’ın etkililiğini görmek adına “COVID-19 free person-years” hesaplamaları yapılmış. Bunun için iki grupta da kişilerin izlem süresince COVID-19 olmadan geçirdiği günler toplanmış ve kişi sayısına bölünerek hesaplanmış. İzlem süresinin başlangıcı olarak koruyuculuğun başladığı kabul edilen ikinci doz enjeksiyondan 14 gün sonrası kabul edilmiş. Sonlanma noktası olarak ise kişilerin COVID-19 tanısı aldığı gün ya da maskelenmenin kalktığı gün kabul edilmiştir. Bazı yerlerde yorumlar bu sayılar üzerinden yapılmıştır.

Sonuçlar

Randomizasyondan itibaren maskelenmenin kalktığı zamana kadar hastalar izlendiğinde 10 214 katılımcı arasında 150 adet COVID-19 vakası görülmüş. (katılımcıların izlem ortancası 43 gün interkuartiller aralık 36-48), insidans hızı 122,5 vaka .

Aşının koruyuculuğunun ikinci dozun uygulanışından itibaren 14 gün geçmesiyle başladığı kabul edildiği için bütün popülasyondaki katılımcılar (n=10 029) iki dozu (aşı veya plasebo) tamamlayıp 14 günü geçirdikten sonraki COVID-19 insidansları incelenmiş ve toplam 41 kişide semptomatik COVID-19 tanısı konmuştur. Bunların 9 tanesi aşı grubundayken (n=6559; 31,7 vaka her 1000 kişi-yıl) 32 tanesi plasebo grubundadır (n=3470; 192,3 vaka her 1000 kişi-yıl). Buna bağlı olarak PCR pozitif semptomatik COVID-19’dan korumada aşı efikasitesi %83,5 (%95 GA 65,4-92,1; p<0,001) olarak hesaplanmıştır. Kümülatif insidans eğrileri şekil-2’de gösterilmiştir. Bu hastalar arasında ölümcül COVID-19 vakası görülmemiştir. Aşı grubunda hastane yatışı gereken katılımcı olmazken, plasebo grubundaki 6 kişi için hastane yatışı gerekmiştir (36,4 hastane yatışı her 1000 kişi-yıl). Buna bağlı olarak COVID-19 ilişkili hastane yatışını engellemede aşı efikasitesi %100 (20,4-100,0 ; p=0,034) olarak hesaplanmıştır.

Her iki grupta da ilk doz sonrasındaki 14 ile 27. günler arasında 20 PCR pozitif semptomatik COVID-19 vaka saptanmış (efikasite %46,4 , p=0,048).

1413 katılımcı (981 aşı grubu ve 432 plasebo grubundan) immünite açısından incelenmiştir. Aşı olan grupta 880 (%89,7), plasebo grubunda 19 (%4,4) kişi RBD-spesifik total antikor açısından seropozitif olarak saptanmış (p<0,001). Seropozitifite yaşla birlikte hem kadınlarda (p=0,0003) hem erkeklerde (p=0,0084) azalmıştır (bkz. Şekil-3).

Aşılı, seropozitif bireylerin bazılarında virüs nötralizan antikor incelemeleri yapılmış (n=387). 356 örnekte (%92) SN₅₀ 1/15’den küçük olarak saptanmış. Yani serumun 15 kat dilüsyonunda bile virüsü inaktive edebilecek titrede antikor olduğu bulunmuş (bkz. Şekil-4).

Aşının yan etki profiline bakıldığında 10 214 kişide herhangi bir Seviye 4 yan etki ya da ölüm izlenmemiş. Aşı grubunda 6 (%0,1), plasebo grubunda 1 (<%0,1) kişi yan etkilerden dolayı çalışmadan çekilmiştir. 1862 kişi tarafından toplamda 3845 yan etki bildirilmiştir (aşı grubunda 1259 (%18,9), plasebo grupta 603 (%16,9) p=0,0108). Bütün yan etkilere bakıldığında 3469 tanesi (%90,2) seviye 1 yan etki olarak ve 3365 tanesi (%87,5) enjeksiyondan 7 gün içinde görülmüştür. Aşı grubunda lokal yan etkiler (p<0,001) ve sistemik yan etkiler (p=0,026) daha fazla görülmüştür (bkz. Şekil-5).

11 katılımcı ciddi yan etkiyle karşılamıştır. Bunların 6’sı aşı grubundayken 5 tanesi plasebo gruptadır. İlk olarak 2 katılımcıdaki ciddi yan etki aşıya bağlanmıştır. Birincisinde aşı olduktan 24 saatten fazla süre geçtikten sonrasında ortaya çıkan seviye 3 sistemik alerjik reaksiyon olup izleminin yirmidördüncü saatinde tamamen iyileşmiştir. İkinci katılımcı ise ikinci doz aşıdan 43 gün sonra nöbet ile başvurmuş. Hastaya yapılan ileri incelemede hasta infiltratif glial neoplazi tanısı almış ve bu durum aşı yan etkisiyle bağdaştırılmamıştır.

Tartışma

Veriler doğrultusunda CoronaVac ikinci dozdan 14 gün sonra semptomatik COVID-19 enfeksiyonundan (plaseboya göre %83,5)  ve hastaneye yatıştan korumada (%100) yüksek efikasiteye sahip olduğu görülmüş.

İmmünite açısından değerlendirilen grubun aşı uygulanmış olanlarının %89,7’sinde RBD antikor oluştuğu ve incelenen örneklerin %92’sinde koruyucu seviyede nötralize antikorların oluştuğu saptanmış. 

Hedeflenen örneklem boyutuna (13 000) ulaşılamayışın aşının acil kullanıma girmesiyle protokolün etik nedenlerden dolayı ihlal edilmesi vurgulanmış.

Çalışmadaki katılımcıların çekilme oranlarının düşük oluşu, aşının yan etki profilinin az olması ve kolay tolere edilebilmesi yönünde yorumlanmış. Farklı risk gruplarının (sağlık çalışanı ve olmayan) çalışmaya dahil edilebilmiş olmasının çalışmanın tüm dünyaya daha kolay genellenebileceği belirtilmiş.

Çalışmanın kısıtlılıklarında ise ilk olarak takip süresinin kısa (ortanca: 43 gün) olmasından ötürü aşının uzun dönemde koruyuculuğu hakkında yorum yapılamayacağı belirtilmiş. İkinci olarak ise çalışmaya dahil edilen grubun rölatif olarak genç ve kronik hastalığı az olan kişilerden oluştuğu ayrıca bütün örneklemler incelendiğinde hastalık, hastaneye yatış oranının az olduğu vurgulanmış. Popülasyonun çoğunluğunun sağlıklı kişilerden oluşması ağır veya kritik COVID-19 açısından bu kişilerin düşük riskte gruplanmasına neden olmakta ve bu da verilerin tüm dünyaya genellenebilmesine engel oluşturmaktadır. Üçüncü olarak ise çalışmada aşılama şemasında 0 ve 14. günler kullanılmış olup toplum aşılamasında 0. ve 28. gün aşılama şeması kullanılmaktadır. Ayrıca güncel sorunlarımızdan biri olan virüs varyantları çalışmanın yapıldığı dönemde gündemde olmadığı için bu konuyla ilgili yorum yapılamayacağı belirtilmiştir.

Dünya sağlık örgütünün aşı konusundaki politikası incelendiğinde güvenlik, etkinlik ve üretim konusunda uluslararası standartlara uygunluk aranmaktadır. Efikasite eşiği olarak %50 gibi düşük bir koruyuculuk standartı mevcuttur. Bu çalışmada CoronaVac’ın bunun çok üzerinde (%83,5) olduğu gösterilmiştir. Benzer dizaynda yapılan Brezilya’daki faz 3 çalışmasında bu oran %50,7 (%95 GA 36,0-62,0) olarak saptanmıştır^​2​. Çalışmada benzer şekilde orta ve ağır vakalardan ise sırasıyla %83,7 (%95 GA 58,0-93,7) ve %100 (%95 GA 56,4-100,0) koruduğu gösterilmiştir. Ayrıca bu çalışmadaki katılımcıların %55,9’luk bir kesimi komorbiditeye sahiptir. Katılımcıların yüksek oranının altta yatan bir hastalığa sahip olmasının ülkemizdeki çalışmanın bu kısıtlılığını bir nebze de olsa açıklayıcı olduğu düşünülmüştür.

COVID-19 hastalığı ve beraberinde aşılar coğrafi koşullar, etnik köken, sosyoekonomik düzeyler gibi birçok faktörden etkilenmektedir. Bu çalışma, aşının ülkemizdeki etkinliği hakkında daha doğru yorum yapabilmemiz adına yerel verilere sahip olmamızı sağlamıştır. Uzun dönem koruyuculuk ya da yan etkiler, varyantlara olan etkinlik gibi cevapsız sorular da zamanla netlik kazanacaktır.