Bu ay 3 makaleden bahsedeceğim. Lipid emulsiyon tedavisiyle ilgili negatif bir çalışma, troponin pozitifliğinin infekte hastalardaki sonlanımı etkileme durumuyla ilgili bir araştırma ve ülkemiz acil tıbbında ilk defa yazılan bir metaanaliz. İyi okumalar..

ÖNEMLİ NOT: Aşağıdaki metinde, konuyla ilgili yazının yayınlanma tarihinde güncel literatürde olan ve yazarın dikkatini çeken önemli noktalara yer verilmiştir. Yazı, herhangi bir makale veya kılavuzun birebir çevirisi olmayıp yazarın yorumlarını içermektedir ve sağlık profesyonellerine yöneliktir. Tıp sürekli gelişen ve değişen bir alandır; tıbbi uygulamalarınızda güncel literatürü esas almanız tavsiye edilir.

1. Bir trisiklik antidepresan zehirlenmesi modelinde sodyum bikarbonat vs lipid emulsiyon tedavisi

Trisiklik antidepresan overdozu görüyor musunuz hala? SSRI’ların artık yaygın şekilde reçete edilmeleri, TAD zehirlenmelerinin sıklığını azalttı gibi geliyor bana, ama yine de varlar, yine de ucuzlar ve kolay ulaşılabilir durumdalar. Lipofilik toksinler için bir umut ışığı gibi görülmeye başlanan lipid emulsiyon tedavisinin (LET) etkisi lokal anesteziklere bağlı toksisitede daha net bir şekilde tanımlansa da, klinik pratiğimizin içindeki TAD zehirlenmeleri ve benzer durumlarda da bu tedaviyi uygulamaya istekliyiz. Varney ve arkadaşları; bu çalışmada bir domuz modelinde amitriptilin eşliğinde kardiyovasküler depresyona yol açarak (hipotansiyon), LET ve sodyum bikarbonatın etkilerini karşılaştırmayı amaçlamışlar.

• Problem / Klinik soru: Domuzlar üzerinde oluşturulan bir amitriptilin zehirlenmesi modelinde, hipotansiyonun düzeltilmesi için (bazal MAP’ın <%60’ı) uygulanan sodyum bikarbonat mı yoksa LET mi daha etkindir?
• Dizayn: Prospektif, randomize, paralel grup hayvan çalışması.
• Protokol: 24 sağlıklı domuz iki gruba randomize edilmiş ve gruplara 0.5 cc/kg/s amitriptilin infuzyonu başlanmış ve hipotansiyon geliştiği anda uygulanan dozun %10’u kadarı da, devam eden ilaç absorbsiyonunu taklit etmek için uygulanmış. LET grubuna, insanlardaki doza benzer şekilde 1.5 cc/kg puşe, 0.25 cc/kg/s infüzyon şeklinde LET başlanmış, etki izlenmezse doz 7 cc/kg doza kadar artırılmış. Standart tedavi grubuna ise %8.4’lük NaHCO3 2 mEq/kg puşe şeklinde uygulanmış.
• Primer sonlanım noktası: Antidot uygulanmasını takiben MAP değerinde %50 düzelme. İkincil sonlanım noktası ise, hipotansiyonun düzelmesini takiben QRS genişliğindeki düzelme (ölçüm belirtilmemiş) olarak belirlenmiş.
• Sonuçlar: Her iki gruba atanan hayvanların, invaziv monitorizasyonla ölçülen kan basıncı, nabız, kardiyak output, oksijen saturasyonu ve QRS genişlikleri gibi bazal değerleri arasında anlamlı fark saptanmamış. Yine her iki grup arasında, istenen hipotansif epizoda ulaşmak için gereken amitriptilin dozları (ortalama 14.4 vs 12.9) ve süreleri (28 vs 26 dk) arasında da fark saptanmamış. Hipotansiyonun 9. dakikasında ILE domuzlarının 11/12’si, NaHCO3 domuzlarının ise 6/12’si ölmüş. Antidot uygulamasının 15. dakikasında her iki grup arasında hipotansiyonun düzelme durumu açısından fark saptanmamış. Mortalite için çizilen Kaplan-Meier eğrisine göre, hipotansiyon gelişimi sonrası ölümlerde ILE uygulanan hayvanların zaman göz önüne alınarak bikarbonat uygulananlara göre daha hızlı öldükleri gösterilmiş (log rank, p=0.003). Her iki grubun QRS genişliklerindeki düzelme açısından ise fark yok.
• Yorum: Çalışmanın net sonucu hipotansiyonun düzeltilmesinde her iki grup arasında fark olmadığı yönünde. Bu araştırmanın yazarların da gayet net bir şekilde tarif ettikleri bazı sınırlılıkları mevcut. Bunlardan bana göre en önemli olanı; çalışmanın başında yapılan power analizinde hedefledikleri sayıya, hızlı hayvan ölümleri nedeniyle ulaşamamış olmaları. Bunun dışında yazarların limitasyon olarak belirtmedikleri, benim de sonuçlar kısmında bahsetmediğim; LET grubundaki hayvanların kan amitriptilin düzeylerinin daha yüksek çıkması meselesi var. Bu durum şüphesiz araştırmacıların girişimlerinden bağımsız; fakat denek sayısının artırılmasıyla muhtemelen üstesinden gelinebilecek bir problem. Bunların yanı sıra, bu hayvan çalışmasınının insanlara uyarlanabilirliği, dolayısıyla kanıt düzeyi dikkate alındığında, LET’in hala umut vaat ettiğini ve insanlarda yapılacak çalışmalara ihtiyaç olduğunu söylemek mümkün.

2. İnfeksiyon şüphesi olan hastalarda troponin pozitifliği öldürür mü?

Avrupa sinemasını sever misiniz bilmem, ben bazı sevdiğim yönetmenlerin filmleri dışında oldukça sıkıcı bulurum, fakat yine de filmi sonuna kadar izlemeye çalışırım. Avrupa kökenli araştırmalar da aslında biraz filmlerine benziyor, bu çalışmayı da bu yüzden sonuna kadar okumaya çalıştım. Bu Hollanda kökenli araştırmada yazarlar, “infeksiyonu olan hastalarda” hsTropT’nin risk değerlendirmesinde kullanılıp kullanılamayacağını araştırmışlar, evet Hollanda gerçekten tehlikeli bir yer.

• Problem / Klinik Soru: Acil servise başvuran ve şüpheli infeksiyonu olan hastalarda hsTropT risk sınıflaması için kullanılabilir mi?
• Dizayn: Prospektif gözlemsel, Mayıs 2011 – Temmuz 2012 arasında gerçekleştirilmiş.
• Protokol: Araştırma için inanması çok güç bir protokol yazılmış. Sizlere çalışma protokolünü elimden geldiğince objektif ve yorum yapmadan aktarmaya çalışacağım: Araştırmada üç farklı triaj kategorisine sahip olan hasta (sarı, turuncu ve kırmızı) triajda hekim veya hemşire tarafından belirlenmiş. Bu hastalardan “infeksiyon benzeri” semptom verenler çalışmaya dahil edilmiş (yazarların ifadesiyle: “mesela ateş, öksürük, eritem”). Diğer iki triaj kategorisindeki hastalar (bize göre muhtemelen yeşil alan hastaları), basit semptomlar verdikleri için dışlanmış (yazarların ifadesiyle: “mesela basit bir farenjit”). İnfeksiyon kanıtı veya klinik şüphesiyle ilgili hiçbir objektif veri yok. Bir tıp öğrencisi de kaydedilen dataları, Surviving Sepsis Campaign ilkelerine uygunluk açısından değerlendirerek veri girişlerini yapmış. Hastalık ciddiyetleri daha sonra MEDS (Mortality in ED Sepsis) ve PIRO (Predisposition, Infection, Response and Organ-failure) skorlarına göre de değerlendirilmiş.
• Primer sonlanım noktası: Hastane içi mortalite (süresi belirtilmemiş). Sekonder sonlanım noktası ise hastaların hsTropT değerlerine göre yatış durumları (taburculuk veya yataklı servis-YBÜ’ye yatış).
• Sonuçlar: Toplam 292 hastanın hsTropT değeri ölçülmüş. Ölen 23 hastanın median hsTropT değerleri 57 iken, yaşayan hastalardaki median değer 15 olarak gelmiş (p<0.001). Aynı zamanda PIRO, MEDS, sepsis kategorisi (infeksiyon, sepsis, ağır sepsis, septik şok olarak ayrılan) ve yatış durumu açısından da Trop değerlerinin anlamlı yüksekliği gösterilmiş. 4 çeyreklik dilime ayrılan hsTropT değerleri açısından en küçük dilimin (<7 ng/L) sağkalımın en net belirleyicisi olduğu belirtiliyor. İkinci çeyreklik aralık referans alınarak kurulan lojistik regresyon modeline göre, üçüncü ve dördüncü aralığın odds oranları sırasıyla 2.2 (0.4-12.1) ve 5.8 (1.2-27.3) olarak gelmiş.
• Yorum:
  • Yazarların kurmuş oldukları başarılı hipotez, kötü bir metodolojiyle bir felakete dönüşmüş durumda. Felaketler, makalenin başındaki seçim biası (selection bias) ile başlıyor. İlk sorulması gereken soru, infeksiyon nedir, kimler infektedir sorusu. Çalışmaya alınan hastalar net olarak tanımlanmamış, örneğin “ateş” dediğiniz yakınma veya bulgu infeksiyona bağlı olmayabilirken, çalışmaya dahil etmediğiniz “farenjit”, teorik olarak sepsise girerek ölebilir. Bu nedenle ilk yapılması gereken şey bu hastaların netleştirilmesiydi. Sepsis, ağır sepsis ve septik şok tanıları literatürde gayet net bir şekilde tanımlanmışken, “acile başvuran infekte hasta” tanımı için daha çok veriye ihtiyacımız var.
  • Bunun dışında, hsTrop değerlerinin sepsiste yükseldiğini öngörebiliriz, burada sepsiste dolaşıma giren sitokinlerin ve myokard depresan faktörlerin etkisi de mutlaka vardır. Fakat “infeksiyon” gibi muğlak bir tanım yaptığınızda, örneğin bacak üzerinde selluliti olan bir hastada, bunun neden Troponin pozitifliğine neden olabileceğini de açıklamanız gerekiyor.
  • Troponin değerlerini 4 çeyreklik dilime ayırarak, bir çeyreklik dilimin referans alınması ve diğerlerine göre karşılaştırılması da pek uygun bir yol değil.
  • Sonuç olarak, Troponin veya hsTroponin bazı infeksiyonlarda gerçekten yükseliyor olabilir. Bu yükselme, muhtemelen sitokinler aracılıdır ve hemodinami bozulmadan hemen öncedir. Bununla birlikte yüksek saptanan bir Troponin değeri, aynı kreatinin değerlerindeki artış gibi çoklu organ disfonksiyonunun bir öncül belirtisi de sayılabilir. Fakat bunu ortaya koymak için yapılacak çalışmalarda, öncelikle “acilde infeksiyon” teriminin netleştirilmesi gerekiyor.

3. Türkiye acil tıbbından bir metaanaliz: Migrende metoklopramid

• Acil tıbbın ülkemizdeki evrimi sürdükçe, artık yavaş yavaş kanıt düzeyi daha yüksek olan araştırmalara yer açılmaya başlandı. Bu ay, Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Tıp Anabilim Dalı’ndan Dr. Cenker Eken, migren ataklarının abortif tedavisinde ülkemizde de sıkça kullanılan metoklopramidle ilgili bir sistematik derleme ve metaanaliz yayınladı. Aşağıda kendi yorumlarımla bulguları incelemeye çalıştım.
• Araştırmanın bize derleme ve açıklamalarında hatırlattığı ve metaanalizde çıkan temel sonuçlar şunlar:
  • En temel sorudan başlayalım: Migren hastalarında metoklopramid (plaseboya karşı) işe yarıyor mu? Bu sorunun cevabını gerçekten bilmiyorum. Önceki metaanalizde (Colman, BMJ, 2004) metoklopramid vs placeboyu karşılaştıran toplam 3 randomize kontrollü çalışma var, bunların toplam etki değerlendirmesinde metoklopramid lehine ). Yine kurtarıcı analjezik açısından yapılan ikinci metaanalizde heterojenite daha da artmış durumda (I2:%77) ve random etki büyüklüğü yine anlamsız, yani diğer karşılaştırılan ilaçlarla arasında kurtarıcı analjezik ihtiyacı açısından fark yok.
• Yorum: Her ne kadar kitaplarda migren atak tedavisiyle ilgili birçok tedavi modalitesi bulunsa da, biz bu hastalara aslında metoklopramid uyguluyoruz, üstelik antiemetik etkisi de olan, yan etki profiline de iyi hakim olduğumuz bir ilaç. Bu araştırma sonrası, Colman’ın metaanalizine de tekrar göz gezdirince vardığım sonuç şu oldu: Bu kadar rutin kullanılan bir ilaçla ilgili elimizde oldukça zayıf kanıtlar var, her ne kadar Kanada’lıların yakın zamanda acilci.net’te yayınlanan kılavuzu aksini söylese de. Dirençli kusan hastalar dışındaki hastaların acil serviste sakin, ışıktan uzak, gürültüsüz bir ortamda sadece takip edilmeleri; bütün ilaç tedavilerinden daha uygun olabilir. Tıp, en sonunda hiçbir şey yapmasanız daha iyi olur noktasına doğru gidiyor.

Referanslar

1. Varney SM, Bebarta VS, Vargas TE, Boudreau S, Castaneda M. Intravenous Lipid Emulsion Therapy Does Not Improve Hypotension Compared to Sodium Bicarbonate for Tricyclic Antidepressant Toxicity: A Randomized, Controlled Pilot Study in a Swine Model. Acad Emerg Med 2014;21(11):1212-1219.

2. de Groot B, Verdoorn RC, Lameijer J, van der Velden J. High-sensitivity cardiac troponin T is an independent predictor of inhospital mortality in emergency department patients with suspected infection: a prospective observational derivation study. Emerg Med J 2014;31(11):882-8.

3. Eken C. Critical Reappraisal of Intravenous Metoclopramide in Migraine Attack: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Emerg Med 2014 , DOI: 10.1016/j.ajem.2014.11.013