Metoklopramid, bulantı-kusmanın kontrolünde yaygın olarak kullanılan, dopamin reseptör antagonisti bir ilaçtır. Kullanımında birçok hususu dikkat etmek gerekirken bu yazıda akatizi ile olan ilişkisine, bu yan etkinin önlenmesi için alınması gereken önlemlere ve kısaca da akatizinin yönetimine yer verilmiştir.  

Metoklopramid ve Etki Mekanizması

Bulantı ve kusma, migren ataklarında, ameliyat sonrasında, kanser kemoterapisi sırasında, tıbbi olarak açıklanamayan karın semptomları (“dispepsi”) veya diyabetik gastroparezi gibi durumlarda akut olarak ortaya çıkabilen şikayetlerdir.  Çözüm olarak, hem genel uygulamada hem de hastanede anti-emetik ilaçlar sıklıkla reçete edilmektedir. Bu anti-emetiklerden biri olan metoklopramid ile birkaç on yıl boyunca geniş tecrübe kazanılmış, bu süre zarfında, genel olarak etkili ve güvenli olarak kabul edilmiştir. Bununla birlikte, bazen ciddi psikomotor yan etkilerinin ortaya çıkması, metoklopramidin periferik ve merkezi olarak etkili bir dopamin antagonisti olması ile ilişkilidir (1).

Metoklopramid, prokinetik, serotonin 5-HT₄ reseptör agonisti, dopamin-2 reseptör antagonisti olarak görev yapan, apomorfinin santral ve periferik etkilerini inhibe eden ve sıklıkla kullanılan, etkili bir antiemetiktir (2).

Endikasyonları ve Yan etkileri

Kemoterapi kaynaklı bulantı ve kusmanın profilaksisi, diyabetik gastroperezi, bulantı kusma endikasyonları arasındadır (Tablo 1) ve akut gerilim tipi baş ağrısı, radyasyon tedavisi kaynaklı, gebelik, vertigo bulantı/kusmaları, akut şiddetli migren, hıçkırık gibi birçok endikasyon dışı kullanımı da mevcuttur (2). Etkisi intravenöz verildiğinde 1–3 dakikada, oral verildiğinde 30–60 dakikada ortaya çıkmaktadır. Yarılanma ömrü ise doza bağlı olarak 5-6 saattir.

10 mg’dan daha yüksek metoklopramid dozlarının hızlı IV uygulamaktan kaçınmak, her endikasyona özgü renal ve maksimum doz ayarlamalarına dikkat etmek gerekmektedir. Kanada’da, metoklopramid ürün bilgisi, sisplatin kemoterapisi ile bağlantılı gecikmiş emezis profilaksisi için kullanılması dışında toplam günlük metoklopramid dozunu 0,5 mg/kg ile sınırlandırmaktadır (2).

Parkinsonizm, tardif diskinezi (siyah kutu uyarısı), malign nöroleptik sendrom, akatizi ve akut distonik reaksiyon metoklopramid kullanımına bağlı en sık görülen ekstrapiramidal yan etkilerdir (2) (3). Ayrıca az sayıda olgu olsa da okulojirik kriz yan etkisi de vardır (4). Genellikle normal yetişkin dozunda (30 ila 40 mg / gün) kullanımın ilk 24 ila 48 saat içinde akut distonik reaksiyonlar olarak görülen ekstrapiramidal semptomlara neden olabilir (2).

2019 American Geriatrics Society Beers Criteria®  Yaşlılarda Olası Uygunsuz İlaç Kullanım Kılavuzuna göre; yaşlılarda metoklopramid kullanımı, “Ekstrapiramidal etkilere (Tardif diskinezi) neden olabilir.  Uzun süre maruz kalmış ve düşkün yaşlılarda risk daha yüksek olabilir. “Nadir olgular haricinde kullanım süresi 12 haftayı geçmeyen gastroparezi olmadıkça kullanımından kaçınınız“ uyarı ve önerileri bulunmaktadır (12).

Tablo 1: Metoklopramidin endikasyonları

Akatizi ve Akatiziye Neden Olan İlaçlar

Akatizi, eski Yunanca kökenli bir terimdir; oturmama veya oturamama anlamına gelmektedir. Akatizi içsel bir huzursuzluk duygusunun eşlik ettiği karşı konulamaz hareket etme ihtiyacı ile karakterizedir. Tedaviyi güçleştirmesi açısından önemli bir durumdur. Daha da önemlisi hastalarda saldırganlık ve intihar davranışlarına kadar gidebilecek sonuçlara yol açabilir. Akatizi genellikle tipik antipsikotiklere bağlı bir yan etki olarak kabul edilmekteyse de yeni kuşak antipsikotikler (prevalansı tipik antipsikotiklerden daha az), metoklopramide ve antidepresanlara bağlı olarak da akatizi görülebilmektedir (6) (7).

İntravenöz (IV) metoklopramid acil serviste sıklıkla reçete edilen bir ilaçtır. IV metoklopramid uygulanmasından sonra akut akatizi görülmesi daha az bilinen bir yan etki iken, tardif diskinezi gibi ekstrapiramidal yan etkilerin kronik metoklopramid kullanımıyla geliştiği genel olarak daha çok bilinmektedir (5).

Metoklopramid kısmen presinaptik dopamin reseptör antagonizması ile etki eder. Böylece beynin ve omuriliğin anahtar bölümlerinde presinaptik dopamin reseptör blokuna sekonder adrenerjik sistemi aşırı aktifleştirmesi ilaçla ilişkili akatizinin olası mekanizması olabilir. Metoklopramid birçok raporda akatizi ile ilişkilendirilmiştir ve IV uygulanmasından sonra bildirilen huzursuzluk insidansı % 20-25’tir. İlaçla ilişkili akatizi tanısı büyük ölçüde kliniktir. Tanı konmasına yardımcı olabilecek laboratuvar testleri yoktur, çünkü bu hastalar farklı şekillerde ortaya çıkabilir, durum başka klinik sendromları taklit edebilir veya semptomlar preoperatif olarak kullanılan ilaçlarla maskelenebilir. Tanı konduktan sonra, bu duruma neden olan ilacın kullanımı derhal durdurulmalıdır (8).

Metoklopramid ve Akatizi İlişkisine Dair Çalışmalar

Baş ağrısı ve/veya bulantı/kusma şikayetleriyle acil servise başvuran hastalar arasında akatizi şiddeti, semptomların başlangıcı ve süresi üzerine metoklopramidin infüzyon hızının etkisinin araştırıldığı bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada bir gruba 10 mg metoklopramid yavaş IV infüzyon ile 15 dakikaya kadar verilirken, diğer gruba 10 mg metoklopramid IV bolus infüzyon şeklinde 2 dakikaya kadar uygulanmıştır. Akatizi sırayla %5.8 ve %24.7 oranlarında görülmüştür. Bu çalışmaya göre metoklopramidin yavaş infüzyon hızı, akatizi insidansını azaltmada etkili bir yöntem olarak bulunmuştur (9).

Başka bir randomize, çift-kör ve kontrollü çalışmada ise metoklopramid ile indüklenen akatizi profilaksisinde, midazolam ile difenhidraminin etkisi arasındaki farkın araştırılması amaçlanmıştır. Acil servise bulantı ve/veya orta-şiddetli vasküler tip baş ağrısı şikayeti ile başvuran 18-65 yaş arası hastalar bu çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalar şu 3 gruptan birine randomize olarak atanmıştır; (1) metoklopramid 10 mg+midazolam 1.5 mg; (2) metoklopramid 10 mg+difenhidramin 20 mg; (3) metoklopramid 10 mg+plasebo. Metoklopramid 2 dakikalık bolus infüzyon olarak, midazolam, difenhidramin ve normal salin çözeltisi, 15 dakikalık bir yavaş infüzyon halinde uygulanmıştır. Akatizi ve sedasyon açısından gruplar arasında anlamlı fark bulunmuştur (P <.001). Midazolam grubu en düşük ortalama akatizi skorunu, en yüksek ortalama sedasyon skorunu göstermiştir. Difenhidramin grubunun akatizi skorları plasebodan farklı bulunmamıştır. 20 mg difenhidraminle birlikte uygulnmasıyla metoklopramide bağlı akatizi önlenememiştir (10).

Akatizinin Tedavisi

Beta blokerler, benztropin ve benzodiazepinlerin, küçük klinik denemelerde akatizinin tedavisinde etkili olduklarına dair bazı kanıtlar gösterilmiştir. Bu ajanlarla ilgili uzun klinik deneyimler, bu ajanların hastalar için yardımcı olabileceğini göstermektedir. Bu ajanlar arasında ilk tercih bir benzodiazepin iken, 2016’da iki çalışmanın yayınlanmasıyla şizofreni hastalarında benzodiazepin kullanımı ile mortalite arasında ilişki olduğu bildirilmiştir. Bu bulgular nedeniyle,  Uptodate, akatiziyi tedavi etmek için propranolol gibi bir beta blokerin ilk tercih ve benztropinin ikinci tercih olarak kullanıldığını ifade etmiştir.. Benzodiazepinler, özellikle bir beta bloker veya benztropine cevap vermeyen hastalarda diğer bir alternatif olabilir. Bir antidepresan olan mirtazapinin ufak çaplı çalışmalarda  etkinliği gösterilmiştir, ancak kullanımını değerlendirmek için klinik çalışmalar süre açısından yetersizdir (11).

Bu ajanların dışında, α2-agonistler, opioidler ve anti-kolinerjiklerin tümü akatizi tedavisinde kullanılır. Benzodiazepinler, akatizi semptomlarının hafifletilmesinde daha etkilidir, ancak daha yüksek oranda sedasyona neden olur (8).

Sonuç ve Öneriler

Akatizi, tanısal bir zorluk olarak ortaya çıkabilir ve acil serviste hastanın birincil durumunun yönetimini engelleyebilir (5).  Akatizinin tedavisinde ise beta blokerler ve benzodiazepinler ön plana çıkmakteyken hastanın özel durumları da göz önünde bulundurularak tedavinin düşünülmesi gerekmektedir.

Sonuç olarak; metoklopramidin yaygın olarak kullanımı da göz önünde bulundurulursa ilacın gereksiz kullanımlarının önüne geçilmesi gerekmektedir. Gerek hastanede gerekse ayaktan hastalarda metoklopramidin her bulantı/kusma durumunda kullanılamayacağı hususuna dikkat çekilmelidir. Özellikle yaşlı, nörolojik rahatsızlıkları olan ve ekstrapramidal yan etkilere yatkın durumda olan, antipsikotik kullanan hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır. Olası yan etkilerinin kontrolü açısından gerekli farkındalık oluşturulmalı ve yan etkilerin yönetimi için gerekli tedbirlerin alınması gereklidir. Bunlarla birlikte hastanın öyküsünün tam olarak alınması, metoklopramidin ilaç etkileşimleriyle ilgili hususların göz önünde bulundurulması, istenmeyen durumlarla karşılaşma olasılığını azaltacaktır.

1. Van Gool A. R., Doorduijn J. K., Seynaeve C. Severe akathisia as a side effect of metoclopramide. Pharmacy world & science. 2010, 32.6: 704-706
2. https://www.uptodate.com/contents/metoclopramide-drug-information?search=metoclopramid&source=panel_search_result&selectedTitle=1~148&usage_type=panel&kp_tab=drug_general&display_rank=1#F195561
3. Orak Y., Barçın T., Çetin M. Metoklopramid Kullanımına Bağlı Gelişen Akut Distoni Olgusu. Ankara Medical Journal. 2012. 12.3.
4. Akpınar Ç. K., Aygün D.  Metoklopramide bağlı okulojrik kriz: Üç olgu sunumu. Gaziantep Medical Journal. 2016. 22(2), 99-101.
5. Qiu L. M., Lim B. L. Case of acute akathisia from intravenous metoclopramide. Singapore medical journal. 2011. 52(1), e12-e14.
6. Yancar Demir E. , Özer F. Akathisia Related To Low Dose Risperidone. A Case Report. ODU Journal of Medicine. 2015:e48-e51.
7. Kumar R. Sachdev P. S. Akatizi ve ikinci kuşak antipsikotik ilaçlar. Current Opinion in Psychiatry. 2009. 5.3: 121.
8. Chauhan G., Nayar P., Kashyap C. Metoclopramide-induced akathisia. Journal of anaesthesiology, clinical pharmacology. 2012. 28(4), 548.
9. Parlak I., Atilla R., Cicek M., Parlak M., Erdur B., Guryay M., Karaduman S. Rate of metoclopramide infusion affects the severity and incidence of akathisia. Emergency Medicine Journal. 2005. 22(9), 621-624.
10. Erdur, B., Tura, P., Aydin, B., Ozen, M., Ergin, A., Parlak, I., & Kabay, B. A trial of midazolam vs diphenhydramine in prophylaxis of metoclopramide-induced akathisia. The American journal of emergency medicine. 2012. 30(1), 84-91.
11. https://www.uptodate.com/contents/pharmacotherapy-for-schizophrenia-side-effect-management?search=Extrapyramidal%20side%20effects&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
12. 2019 American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel, et al. American Geriatrics Society 2019 updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. Journal of the American Geriatrics Society, 2019, 67.4: 674-694.
13. RxMediaPharma 2019 İlaç Bilgisi