Geçtiğimiz günlerde, yetmiş yaşlarında bir kadın hasta ateş, bulantı/kusma, karın ağrısı, burun kanaması ve bunlara eşlik eden ve bir hafta boyunca giderek artan mukozit ile acil servise başvurdu. Kliniği birçok ayırıcı tanıya gidilebilecek bir noktadaydı ancak sorumlunun aslında romatoid artriti için kontrolsüz kullandığı bir ilacın komplikasyonu olduğunu gördük: Metotreksat.

Metotreksat (MTX), DNA sentezi için gerekli folik asidi antagonize ederek mitozu inhibe eder. Ana etkisini, dihidrofolatı tetrahidrofolata dönüştüren dihidrofolat redüktazı inhibe ederek gösterir. Sonuç olarak, timidilat ve pürin sentezini azaltır. Metotreksatın poliglutaminasyonu, hücre içi varlığını uzatır. Bu nedenle, lösemik miyeloblastlar, sinovyal makrofajlar, lenfoblastlar ve epitel gibi etkili poliglutaminasyon kapasitesine sahip hücreler MTX’in etkisine daha duyarlıdır. ^​1​

Metotreksatın anti-proliferatif dolayısıyla anti-tümör aktivitesine ek olarak, antienflamatuar ve immünmodülatör özelliğinin de olması, pek çok alanda, geniş bir terapötik endikasyon aralığında kullanılmasını sağlar. Bu yazıda ön planda kronik ve düşük doz MTX kullanımına bağlı gelişen toksisitenin ve yan etkilerin kliniği ve yönetiminden bahsedilmiştir. İyi okumalar.

MTX dozları nasıl sınıflandırılır? ^​2​

SSS lenfoması, osteosarkom, lösemi ve yüksek riskli lenfomaların SSS profilaksisi ve leptomeningeal metastazların tedavisinde ≥ 500 mg/m² dozda MTX kullanılabilir. Bu rejimler, saatlik infüzyonlarla uygulanır ve iki ila üç günlük bir çoklu lökovorin (folinik asit) kurtarma dozu gerektirir. Tedavi öncesi hidrasyon ve idrar alkalizasyonunun yanı sıra yakın serum transaminaz takibi ve böbrek fonksiyon testlerinin takibini gerektiren önemli bir durumdur.

Malign gestasyonel trofoblastik hastalıkta kullanılan 50 ila 500 mg/m² arasındaki dozlar, orta doz MTX olarak kabul edilir. Genel olarak, bu hastalar agresif hidrasyon veya idrar alkalinizasyonu gerektirmez. Beklenmedik toksisite ile karşılaşılmadıkça, lökovorin kurtarma dozuna 250 mg/m² altındaki dozlarda nadiren ihtiyaç duyulur.

Düşük doz MTX (<50 mg/m²) ise mesane, meme ve desmoid tümörlerin tedavisi için intravenöz olarak, T hücreli büyük granüler lenfositer lösemi, ALL, akut promyelositik lösemi, mikozis fungoides ve malignite ile ilişkisi olmayan immun aracılı bozuklukların (romatoid artrit, sistemik lupus eritemetozus, vaskülitler, psöriazis, Crohn hastalığı vb..) tedavisinde oral olarak tercih edilir.

Metotreksat, immun aracılı bozukluklarda uzun süreli, düşük dozlu, genellikle haftalık 7.5 ila 25 mg arasında uygulanır. Düşük dozlarda en sık gözlenen yan etkileri nadiren yaşamı tehdit edicidir. Tedaviye başlamadan önce, tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi, akciğer grafisi ve doğurganlık çağındaki kadınlarda beta hCG görülmesi gerekmektedir. Tam kan sayımı, kreatinin ve karaciğer fonksiyon testleri ilk 3 ay boyunca her 2-4 haftada bir, sonraki 3-6 ay boyunca her 8 haftada bir ve 12 hafta sonra ve sonrasında 12 haftada bir değerlendirilmelidir. ^​3​

Olası yan etkiler ve toksisite bulguları:

• Dispepsi, bulantı, ishal
• Stomatit ve oral aftlar
• Baş ağrısı, yorgunluk, halsizlik
• Genellikle ekstremiteleri tutan maküler, punktat deri erüpsiyonları
• Enfeksiyonlara ya da ilaca bağlı ateş
• Transaminazlarda minör yükseklik
• Hematolojik anormallikler, özellikle makrositoz ve miyelosupresyon
• Akciğer hasarı

Miyelosupresyon yüksek doz MTX’in majör sınırlayıcı yan etkisidir, ancak düşük doz tedavi alan hastalarda seyrek görülür. Hematolojik anormallik olarak genellikle folat eksikliğine bağlı makrositoz görülürken, daha ciddi seyreden pansitopeni tablosu ise hastaların % 1’inden azında izlenir. ^​4​ Hepatotoksisite, hepatositler üzerine direkt hasar sonucu ortaya çıkar ve klinik, hafif hepatosteatozdan şiddetli karaciğer fibrozisi ve siroza dek değişebilir. İlacın uzun süreli kullanımı, obezite, diyabet ve alkol kullanımı karaciğer hasarı sürecini hızlandırır. ^​5​ Pulmoner hasar, ciddi bir yan etki olarak hastaların %0.3 ila 8’inde, genellikle tedavinin ilk yılında ortaya çıkar. Alveolar hasar ve perivasküler inflamasyonun neden olduğu pnömonit tablosu ve immunsupresyon zemininde gelişen akciğer enfeksiyonları görülebilir. ^​6​ Metabolitleri böbreklerden hem glomerüler filtrasyon hem de tubüler sekresyon yoluyla itrah edilen metotreksat, asidik koşullar altında böbrek tübüllerinde çökebilir ve bu da akut tübüler nekroza bağlı böbrek yetmezliğine yol açabilir. ^​7​

Metotreksat düzeyleri bazı merkezlerde ölçülebilse de çalıştığımız yerlerde bunu görmek mümkün olmayabilir ve ilaç düzeyine doğrudan bağlı bir ilk tedavi şekli yoktur. Ön planda MTX toksisitesine bağlı bir klinik düşünmek, ampirik olarak da tedaviye başlamamızı sağlar ve ilk müdahaleler nispeten basit, güvenli ve neredeyse tüm hastanelerde erişilebilirdir.

Tedavi için 3 temel strateji vardır: IV sıvılar ve idrar alkalinizasyonuyla renal eliminasyonu arttırmak, lökovorin kurtarma ile dihidrofolat redüktaz üzerindeki blokajı bypass etmek ve MTX’ı metabolitlerine ayırarak etkisiz hale getirmek için glukarpidaz eklemek. ^​8​

%90’ından fazlası renal eliminasyona uğrayan metotreksat, tedavi amaçlı yüksek dozlarda kullanıldığında, ön tedavi olarak hidrasyon başlanır. Aynı şekilde, toksik etkiler de görüldüğünde 1 ml/kg/sa üzerinde idrar çıkışı hedeflenir. ^​7​ Üriner alkalinizasyon da eliminasyonu artırır çünkü MTX metabolitleri alkali pH’da daha kolay çözülür, idrar pH’ını 6.0’dan 7.0’a çıkarmak dahi MTX metabolitlerinin çözünürlüğünü 5 ila 8 kat arttırır. ^​9​ Sodyum bikarbonatlı mayiler ile intravenöz yoldan (40 mEq/L sodyum bikarbonat içeren) veya oral yoldan (her 4 saatte 1300 mg) uygulanabilir. Hemodiyaliz ve hemoperfüzyon, özellikle persistan böbrek yetmezliği olan hastalarda düşünülebilir.

Bir sonraki önemli adım, MTX tarafından bloke edilen folat bağımlı yolları geri yüklemektir, bunu da lökovorin (folinik asit) ile sağlayabiliriz. Lökovorin, erişkinlerde 1 mg/kg dozunda (50-70 mg) IV yoldan 4-6 saatte bir uygulanır. ^​8​

Glukarpidaz (diğer adıyla karboksipeptidaz G2), MTX toksisitesi için kullanılan en yeni tedavidir. Psödomonas RS-16 suşundan üretilmiş bir rekombinant enzimdir. ^​10​ MTX’i toksik olmayan iki metabolit olarak böler ve böylece böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda metotreksatı hızlı bir şekilde çıkarmak için enzimatik bir yöntem sunar. Diğer yöntemlerin etkili olmadığı ve MTX düzeylerinin düşürülemediği durumlarda kullanılabilir. ^​11​

MTX toksisitesinde gözlenen diğer komplikasyonların yönetimi, çoğunlukla semptoma yöneliktir. Nötropenik ve enfeksiyonu olan hastalarda granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (G-CSF) ve antibiyotikler tedaviye eklenir. Dehidratasyon ve elektrolit bozukluğu olan hastalarda uygun sıvılar, replasman ihtiyacı olan hastalarda kan ürünleri kullanılabilir. Steroidler, lökovorine yeterli cevap vermeyen akciğer hasarında tercih edilebilir. ^​8​

Özet olarak, MTX toksisitesi ilacın düşük dozda kullanımında da ortaya çıkabilen, hastaların çeşitli semptomlarla başvurabileceği, komplikasyonlara açık bir durumdur. Özellikle ileri yaştaki olgularda renal fonksiyonları etkileyebilecek ve MTX klirensini azaltabilecek ilaç kullanımından kaçınılmalı, hematolojik ve biyokimyasal parametreler yakından takip edilerek, toksisiteden süphelenilen durumlarda derhal uygun tedavi başlanmalıdır.

Kaynaklar