Skip to content

Molnupiravir Hakkında Bilmemiz Gerekenler

blank
Reklam

Molnupiravir Nedir?

Bir ribonükleozid olan beta-D-N4-hydroksi sitidinin (NHC) oral öncülü ilaçtır. Bu nükleozid RNA virüslerine karşı geniş antiviral aktiviteye sahiptir. NHC’nin viral RNA bağımlı RNA polimeraz tarafından hücre içine alınımı, viral mutasyonlara ve ölümcül mutageneze neden olmaktadır. Bu şekilde molnupiravir SARS-CoV-2’ ye karşı potent antiviral aktivite göstermektedir.

Mutajenik bir ribonükleozid olduğundan molnupiravirin insan konak hücreleri tarafından metabolize edilerek konak DNA’sına dahil olmak sureti ile mutasyonlara neden olması gibi teorik bir risk bulunmaktadır. Literatürde bu konuda yer alan iki in vivo mutajenisite çalışmasının sonucunda FDA (Food and Drug Administration) mevcut olan genotoksisite bilgileri ve tedavinin 5 günlük süreci dahilinde molnupiravirin genotoksisite açısından düşük risk taşıdığı sonucuna varmıştır (1).

Bu risk aynı şekilde COVID-19 virüsünün kendisi için de mevcut olduğundan, bu ilacın kullanımı COVID-19 mutasyon oranlarında bir değişikliğe neden olabilir. Bu nedenle FDA üretici firmaya, COVID-19 varyantlarının ortaya çıkması açısından genomik veri tabanlarının takibini şart koşmaktadır.

Peki ya Kullanım Onayı?

2021 yılı 22 ve 23 aralıkta FDA’in, yüksek riskli olan, hastaneye yatışı gerekli olmayan, hafif ve orta şiddetli COVID-19 hastalarında kullanılmak üzere acil kullanım onayı verdiği iki antiviral ajandan biri molnupiravirdir.

Bu Onay Kimler İçin Geçerlidir?

Molnupiravir:

  • SARS-CoV-2 için doğrudan viral testi pozitif olan,
  • Hastaneye yatış ve ölüm açısından, ağır COVID-19 klinik süreci gelişimi için yüksek riske sahip olan,
  • FDA tarafından yetkilendirilen veya onaylanan alternatif COVID-19 tedavi seçeneklerine ulaşılamadığında veya bu seçenekler klinik olarak uygun olmadığında,
  • Sadece hafif-orta şiddette COVID-19 kliniğine sahip erişkinlerin tedavisinde kullanılmalıdır.

Molnupiravir Kimlerde Kullanılmamalıdır?

Molnupiravir:

  • 18 yaş altındaki hasta popülasyonu için: 18 yaş altındaki çocuklarda kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır, bu nedenle bu yaş grubu çocuklarda olası kemik ve kartilaj gelişimi üzerine olası etkileri nedeni ile yetkilendirilmemektedir.
  • COVID-19 nedeni ile hastane yatışı gereken hastalarda başlangıç tedavisi olarak ya da
  • 5 ardışık günden daha uzun süre kullanımı konusunda onaya sahip değildir.

FDA Yüksek Riskli Hasta Grubunu Nasıl Tanımlamaktadır?

  • Aşılanmayan,
  • Aşılanan ancak çeşitli nedenlerle aşıya karşı yeterli bağışıklık yanıtı oluşturması beklenmeyen hastalar yüksek riskli olarak tanımlanmaktadır.

Neden Molnupiravir? Güncel Literatür Ne Demektedir?

            Çok uluslu Faz 3, randomize bir çalışma olan MOVe-OUT (2) çalışmasında, molnupiravirin 12 saatte bir 800 mg oral olarak 5 gün boyunca kullanımı plasebo ile karşılaştırılmıştır.

Çalışmaya:

  • Hastaneye yatışı gerekmeyen,
  • Aşılı olmayan,
  • Gebe olmayan,
  • Hafif-orta şiddette COVID-19 enfeksiyonuna sahip,
  • COVID-19 açısından ağır klinik progresyon için yüksek riske sahip olan ve
  • Semptom başlangıcının ilk 5 günü içinde olan hastalar dahil edilmiştir.

Çalışmanın primer sonlanım noktası 29. gündeki mortalite ve tüm nedenlere bağlı hastane yatışları olarak belirlenmiştir (yatışlar 24 saatten uzun süren hastanede kalış olarak tanımlanmaktadır).

blank
MOVe-OUT Çalışması
blank
MOVe-OUT Çalışması

MOVe-OUT çalışmasında molnupiravir, plasebo ile kıyaslandığında hastaneye yatış ve ölüm oranını %30 oranında azaltmıştır.

Molnupiravir, NIH (National Institute of Health) Kılavuzu Önerileri Arasında Yer Almakta Mıdır?

Hastaneye yatışı gerekmeyen hafif-orta şiddetli hastalık progresyonu açısından yüksek riske sahip  hastalar için NIH kılavuzları tercih sırasına göre aşağıdaki tedavileri önermektedir:

  1. Nirmatrelvir 300 mg+ ritonavir 100 mg
  2. Sotrovimab 500 mg
  3. Remdesivir 200 mg
  4. Molnupiravir 800 mg

Yukarıdaki diğer tedavi seçenekleri mevcut olmadığında molnupiravirin, 18 yaş ve üzeri erişkinlerde semptom başlangıcının ilk 5 günü içerisinde, mümkün olan en kısa sürede, günde iki kez olmak üzere, 5 gün süresince alınması NIH tarafından önerilmektedir.

Gebelerde Kullanılabilir Mi?

FDA, hayvan çalışmaları sırasında gözlenen fetal toksisite olayları nedeni ile gebe hastalarda kullanımını önermemektedir. Ancak bu konuda diğer tedaviler mevcut olmadığında embriyogenez zamanının ötesinde (10 haftadan sonra), gebe hastalar riskler hakkında tam anlamıyla bilgilendirildikten ve bu bilgiler hekim tarafıından kayda alındıktan sonra, şiddetli hastalığa progrese olma riskine sahip iseler, molnupiravir seçimi düşünülebilir denmektedir (3).

Hastam Tüm Aşılarını Olmuş. MOVE -OUT Çalışması Aşılanmamış Bireyler ile Gerçekleştirilmiş. Bu Durumda Hastama Molnupiravir Önermeli Miyim?

COVID-19 aşılarını olan hastalar hakkında molnupiravirin kullanımı konusunda veri bulunmamaktadır ve bu ilacın düşük etkinliği göz önüne alındığında NIH (National Institutes of Health) bu ilaç için risk fayda oranını göz önüne aldığında, kullanımını daha az avantajlı olarak değerlendirmektedir (3).

İlaca Başlayan Bir Hastamızın Hastaneye Yatması Gerekti. İlaç Kullanımını Kesmeli Miyiz?

Tedaviye başlandıktan sonra hastaneye yatışı gereken hastalar için molnupiravir tedavisinin sağlık hizmeti sağlayan kişilerin kanaati doğrultusunda tamamlanabileceğini ifade edilmektedir (3).

Mutajenik Etkileri Olan Bir İlaç Söz Konusu. Hastalarımızın Daha Kısa Süre Kullanmalarını Önerilebilir Mi?

Daha kısa süre kullanımın daha az etkin olduğuna veya molnupiravire dirençli mutasyonların ortaya çıkışı ile ilgili olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Doğurganlık Çağındaki Kadın Hastama Uyarılarım Neler Olmalı?

Doğurganlık çağındaki kadınlar, bu ilacın kullanımı süresince ve ilacın son dozunu aldıktan 4 gün sonrasına kadar sırasında cinsel ilişkiye girmekten kaçınmalı veya güvenilir bir kontrasepsiyon metodu kullanmalıdır.

Peki Ya Erkek Hastama?

Üreme çağındaki, seksüel olarak aktif erkekler tedavi süresince ve molnupiravirin son dozunun alımından en az 3 ay sonrasına kadar cinsel ilişkiye girmekten sakınmalı veya güvenilir bir kontrasepsiyon metodu kullanmalıdır.

Emziren Hastama Uyarılarım Neler Olmalı?

Emziren kişilerde ve molnupiravir maruziyetine bağlı infantlarda gerçekleşebilecek olası yan etkiler konusunda bilgiler sınırlıdır. Güncel öneri molnupiravir tedavisi süresince ve son doz alımından 4 gün sonrasına kadar anne sütü ile infantın beslenmesinden sakınılmasıdır. Bu süre zarfında sütün pompa yardımıyla sağılmaya devam edilmesi, sütün sürekliliğinin sağlanması açısından önemlidir.

Peki Ya İlaç Etkileşimleri?

İn vitro çalışmalara dayanılarak molnupiravir veya aktif metaboliti olan NHC, major ilaç metabolize eden enzimlerin inhibitör veya aktivatörleri olmadıkları gibi majör ilaç tranporterlarının inhibitörleri değildirler. Acil kullanım onayı sırasında bu ilaç için herhangi bir ilaç-ilaç etkileşimi tespit edilmemiştir.

Molnupiravirin En Sık Yan Etkileri Nelerdir?

  • İshal,
  • Bulantı ve
  • Baş dönmesi.
  • İlaç kullanımına bağlı anaflaksi gibi hipersensitivite reaksiyonları rapor edilmektedir. Bu durumlarda ilaç kullanımı bırakılmalıdır.
blank
MOVe-OUT Çalışması

Molnupiravir Temas Öncesi veya Temas Sonrası Kullanılabilir Mi?

Molnupiravirin temas öncesi ya da temas sonrası profilaksi için kullanım yetkilendirmesi mevcut değildir.

Molnupiravir Ne Şekilde Kullanılmalıdır?

200 mg’lık kapsüllerden her 12 saatte bir 4’er adet 5 gün boyunca alınmalıdır (2*800 mg olarak). Yemeklerle alınmasında bir sakınca bulunmamaktadır.

Bakanlığımızın Önerisi Ne Şekildedir?

12 Şubat 2022 tarihli T.C. Sağlık Bakanlığı Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü’nün COVID-19 Erişkin Hasta Tedavisi Kılavuzunda:

Molnupiravirin:

  • Tanısı PCR ile doğrulanmış,
  • Hafif-orta seyirli,
  • Semptomlarının ilk 5 gününde olan ve
  • Ağır COVID-19’a ilerleme açısından yüksek riskli,
  • Aşağıda verilmiş gruplarda yer alan erişkin (≥18 yaş) COVID-19 hastalarında, aşılama durumuna bakılmaksızın kullanılması önerilmektedir:
    • ≥65 yaş olanlar,
    • Primer immün yetmezliğe sahip olanlar,
    • Son 1 yılda kemoterapi almış, solid veya hematolojik kanser hastaları,
    • Son 6 ayda radyoterapi almış kişiler,
    • Solid organ nakli yapılmış kişiler,
    • Kemik iliği nakli yapılmış kişiler,
    • AIDS (CD4 <200/mikrolitre olanlar ) hastaları,
    • Son bir yıl içerisinde rituksimab tedavisi alan ve halen tedavisi devam eden kişiler.

Kullanım dozu ve süresi 2*800 mg/gün olacak şekilde toplam 5 gün olarak önerilmektedir.

Pandemisiz günlerde buluşabilmek ümidiyle…

Kaynaklar

  1. Food and Drug Administration. Fact sheet for healthcare providers: emergency use authorization for molnupiravir. 2021.
  2. Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB, Kovalchuk E, Gonzalez A, et al. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):509-520. doi: 10.1056/NEJMoa2116044. Epub 2021 Dec 16.
  3. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/. Erişim: 20 Şubat 2022.
close

ABONE OLUN

ABONE OLUN, HEM BEĞENDİĞİNİZ YAZILARI FAVORİLERİNİZE EKLEYİN, HEM YENİ YAZILAR ÇIKAR ÇIKMAZ HABERDAR OLUN, HEM DE CANLI YAYINLAR GİBİ KAPALI ETKİNLİKLERİ TAKİP EDİN.

İstenmeyen posta göndermiyoruz! Daha fazla bilgi için [link]gizlilik politikamızı[/link] okuyun.

Acilcinin Sesi Podcast

blank

Yazar

Acil Tıp Uzmanı, Prof. Dr. Cemil Taşcıoğlu Şehir Hastanesi. Ayırıcı tanı için oradan oraya koşan, obsesif ve enerji dolu bünyesi ile arkadaş çevresinde tanınır. Bakırköy EAH’de acil tıp asistanı olmayı, Okmeydanı EAH’de acil tıp uzmanı olmayı sevmiştir. Kahvenin üçüncü nesilini, kebap ile başlayan cümleleri, içinde Antep olan tatlıları, türkünün duygulandıranını ve en çok da oğlunun gülüşünü sever.

3 Yorumlar

  1. Sevgili Barış M. Ayvacı,
    Molnupiravir hakkındaki bilgilendirici yazın için teşekkürler, ilgiyle okudum. Kişisel bir kaç yorumumu siz ve okuyucularla paylaşmak istiyorum. Öncelikle Covid-19 hastalığının gerek aşılarla gerek spesifik antiviral ajanlarla sağaltılmasına yönelik yapılan bilimsel çalışmaların hiç birinden bugüne kadar net sonuç alıcı veriler sunulamiyordu ki bu molnupiravir için de geçerli mi diye biraz daha araştırdım. Yani Molnupiravir bir “game-changer” ajan olabilir mi? Yanıtı bence hala biraz karışık.
    İlk olarak FDA tarafından verilen acil kullanım onayını (ruhsat değil) gerekçesine baktım. Bunun için yazıda da 2. sırada kaynak olarak verilen ilk ve tek Faz 3 MOVe-OUT çalışmasının verileri kullanılmış. Bu MOVe-OUT çalışmasının sonuçları ile ilgili benim bazı soru işaretlerim var. Daha başta Molnupiravir ilacının ABD’ deki üreticisi Merck Sharp and Dohme firmasının bu çalışmanın ana sponsoru olması can sıkıcı (ClinicalTrials.gov number, NCT04575597). İlaç firmalarının doğrudan taraf oldukları bilimsel çalışmaların sonuçları hakkında ne yazıkki geçmişte yaşanan kötü tecrübeler günümüzde de hala geçerliliğini korumaktadır.
    İkincisi çalışmanın yapıldığı dönem üzerine ki metod kısmında 2021 yılının eylül ve ekim aylarında çalışmanın tamamlandığı belirtiliyor. O tarihler çok kritik bir dönem çünkü tam da bir ay sonra pandeminin seyrini değiştiren “Omikron varyantı” ilk kez tespit ediliyor. Kısa süre içerisinde dünya da baskın varyant olan ve bir çok tedavi, izlem, izolasyon, yatış hatta aşılama programlarının değişmesine yol açan varyantın olmadığı bir dönemde yapılan bir çalışmanın sonuçlarını okuyoruz. Zaten yazarlar sonuçlar kısmında yaptıkları analizde hangi varyantları çalışmada yer aldığını açıklamışlar “…SARS-CoV-2 variants were B.1.617.2 (delta; 58.1%), B.1.621 (mu; 20.5%), and P.1 (gamma; 10.7%)…” ne yazık ki bu çalışma kendi açısından şanssız bir döneme denk geliyor ve bu yüzden “out-of-date” oluyor. Ancak anlaşılmaz bir şeklide FDA sadece bu çalışmanın sonucuna bakarak Kasım 2021 de alelacele (Omikron keşfedildikten hemen sonra) bu ilaca acil kullanım onayı veriyor.
    Bunlar yanında MOVe-OUT çalışmasının sonuçları, molnupiravirin mortalite üzerinde etkisinde ayakta tedavi gören bu popülasyonda bu olayların çok az sayıda olması nedeniyle (tüm nedenlere bağlı mortalite: 1 [%0,1] vs 9 [%1,3] vaka), bu tahminin kesinliği düşüktür (RR, 0.11; %95 GA, 0,01-0,86; tedavi etmek için gereken sayı [NNT], 88; %95 CI, 50-376).
    Ayrıca tedavinin etkin olabilmesi için enfeksiyonun ilk 5 gününde başlanması gerektiği belirtilmekte ki bu da tedavi aralığının oldukça daraltan sıkıntılı bir süreç.
    Okuyuculara daha detaylı bir analiz için “Will molnupiravir be a game changer in our efforts to safe COVID-19 outpatients?” (https://www.mp.pl/paim/issue/article/16183/) başlıklı bir yorumu tavsiye ederim.
    Ancak bence daha da ilginci Molnupiravir Sağlık Bakanlığının ‘Kovid-19’ rehberinin güncellemesine 12 Şubat 2022 tarihinde alınması; yani Omikronun tüm dünya gibi Türkiye’yi sardığı bir ortamda Omikron’a karşı etkinliği gösterilmemiş bir ilaca izin veriliyor.
    Pandemi başladığından beri bilim dünyasında bir akıl tutulması yaşanıyor, Yıllardır temel alınan bilimsel metodlar bir kenara bırakıldı ve muğlak sonuçlu bir-iki çalışma temel alınarak çok kritik kararlar alınmaya başlandı. Ben bunları anlayamadığım için alınan bazı kararlara katılmıyorum. Bilimin temeli sormak ve sorgulamaktan gelir, senin güzel toparlanmış yazın da Molnupiravir ile ilgili bunları bana sorgulattığı için teşekkür ederim.

  2. Saygıdeğer meslektaşlarıma emekleri için teşekkür ederim. Çok bilgilendirici bir yayın oldu. Sadece bir nokta dikkatimi çekti o konuda da bilgilendirme yapabilirseniz çok memnun olurum. Sorum şu; molnupiravir kullandıktan sonra kadınların 4 gün, erkeklerin ise 3 ay cinsel ilişkiden uzak durması gerektiği belirtilmiş. Bunun sebebi tam olarak nedir bir de süre olarak farklılık gostermesinin sebebi nedir? (Kaynaklardaki yayınları da kontrol ettim ama maalesef ingilizcem, anlamak için yeterli seviyede değil:( ilaç prospektusunu okuduğumda da bununla ilgili herhangi bir bilgiyle karşılaşmadım.


Bir Yorum Ekle

blank
blank
blank
Yükleniyor..