Giriş

Uzamış QT sendromu (UQS), elektrokardiyogramda (EKG) uzun bir QT aralığı ile karakterize miyokardiyal repolarizasyon bozukluğudur. Bu sendrom, torsades de pointes (TdP) olarak da bilinen karakteristik hayatı tehdit eden kalp aritmisi olan polimorfik ventriküler taşikardi riskinde artışla ilişkilidir. UQS’li hastalarda semptomlar çarpıntı, senkop, nöbetler ve ani kardiyak ölümdür.

UQS konjenital veya edinsel olabilir. Edinilmiş UQS genellikle ilaç tedavisinden kaynaklanır, ancak hipokalemi, hipomagnezemi ve bradikardi ilaca bağlı UQS riskini artırabilir^​1​.

Semptomlar

Aritmilerin yokluğunda, edinilmiş UQS’li hastalar asemptomatik olacaktır. Bir aritmi geliştiğinde, belirtilerin tipi ve yoğunluğu, varsa, TdP oranına, süresine ve önemli komorbid koşulların varlığına veya yokluğuna bağlı olarak değişecektir. Semptomları fark eden edinilmiş UQS’si olan hastalar tipik olarak aşağıdaki semptomlardan bir veya daha fazlası ile başvururlar:

• Çarpıntı
• Senkop veya presenkop
• Ani kardiyak arrest 

İnsidans

QT uzaması ile ilişkili birçok ilacın mutlak ve karşılaştırmalı riskini belirlemek zordur, çünkü mevcut verilerin çoğu olgu raporlarından veya küçük gözlem serilerinden gelir. Ek olarak, TdP olmadan QT uzaması insidansı muhtemelen TdP’nin insidansından çok daha yüksektir. Altı aylık süre içinde tek merkeze yapılan tüm hastaneye başvuruların geriye dönük gözden geçirilmesinde 41.649 hastanın 293’ünde (yüzde 0.7) QTc ≥ 500 milisaniye olduğu, ancak ciddi QT uzaması olanların yüzde 6’sından azında senkop veya hayatı tehdit eden bir aritminin yaşandığı kaydedilmiştir.

Hollanda’da, dokuz yıldan biraz daha az bir sürede 775 ani kardiyak ölüm (AKÖ) tespit edilen 500.000 kişiyle yapılan gözlemsel bir çalışmada, AKÖ’lü 775 hastanın 24’ünde (% 3.1) halihazırda QT uzatan ilaç mevcuttu. Kardiyak olmayan QT uzatan herhangi bir ilacın halihazırda kullanımı belirgin şekilde artmış AKÖ riskiyle (OR: 2.7) ve en yüksek risk antipsikotik ilaçlarla (OR: 5.0) ilişkiliydi.

Her ne kadar bu sonuçlar ilaca bağlı TdP’nin belgelenmiş vakalardan daha yaygın olabileceğini düşündürse de, mutlak olay sayısı hala düşüktür ve AKÖ olaylarının küçük bir kısmını temsil etmektedir (AKÖ’lü 775 hastanın 24’ü (%3.1) halihazırda bir QT uzatan ilaç kullanıyordu).

Risk Faktörleri

Birden fazla risk faktörü olan hastalar daha fazla riskle karşılaşabilir. Bu faktörler aşağıdaki gibi sınıflandırılabilir.

İlaç rejimi ile ilgili olarak:

• Yüksek ilaç dozları veya QT uzatan ilaç konsantrasyonları diğer kardiyak risklerin varlığında daha da riskli olabilir.
• QT uzatıcı ilacın hızlı intravenöz infüzyonu.
• QT aralığını uzatabilen birden fazla ilacın eş zamanlı kullanımı, hepatik sitokrom P450 enzimlerinin inhibisyonu nedeniyle ilaç metabolizmasını yavaşlatan bir ilaç ile QT uzatan bir ilacın kullanımı, CYP3A4’ü inhibe eden greyfurt suyunun eşzamanlı alımı gibi olası mekanizmalar ile QT aralığı artabilir.
• Diüretik tedavisi, elektrolit anormallikleri ile ilişkisi veya bazı diüretiklerin potasyum akımını doğrudan bloke etmesinden dolayı bir risk faktörü olabilir.

Çalışmalar

ABD’de 1995-2009 yılları arasında acil servise başvurulardaki QT’yi uzatan ilaçları içeren reçetelemelerin yıllık oranlarının incelendiği bir çalışmada bu ilaçların reçetelenme sıklığı, risk faktörleri ortaya konmuştur. Sonuç olarak yılda yaklaşık 16.5 milyon muayene (%15.0) QT uzatan bir ilacın reçetelenmesini ve 1.7 milyon (% 1.6) birden fazla reçetelemeyi içeriyordu. QT’yi uzatan ilaçlarla ilişkili muayeneler, çalışma süresi boyunca iki kattan fazla artmıştır (% 10.4 ila % 22.2). Difenhidramin, azitromisin ve ondansetron en sık reçete edilen ilaçlar olmuştur (vakaların% 46.1’i). En sık reçete edilen kombinasyon, her ikisi de QT’yi uzatan, reçetesiz satılan difenhidramin ve famotidin idi. Kadın cinsiyet ve ileri yaş, QT’yi uzatan ilaçlarla birlikte reçeteleme ile ilişkiliydi. QT’yi uzatan ilaç kombinasyonları ile ilişkili muayeneler arasında EKG taraması oranı düşüktü (% 20.9), ancak QT uzatan ilacı olmayan muayenelerden daha yaygındı (OR 1.3;% 95 CI 1.2-1.5). (Bkz: Şekil 1)

Şekil 1: QT’yi uzatan ilaçların uygulanması veya reçetelenmesi ile ilişkili ABD’de Acil Servisi ziyaretlerin yıllık yüzdesi, 1995-2009. (Not: Orjinalinden türetilmiştir.)

(A) Bir veya daha fazla QT uzatan ilacın ve iki veya daha fazla QT uzatan ilaç  ile yıllık ziyaret yüzdesinde önemli artışlar vardı.
(B) Tüm risk kategorilerindeki ilaçlarla ilişkili Acil Servis ziyaretlerinin yıllık yüzdesinde önemli artışlar vardı.
(C) En sık reçete edilen beş QT uzatıcı ilaçla ilişkili ziyaretlerin yıllık yüzdesi, ilaçların her biri için önemli ölçüde artmıştır^{​​​4​}.

Hastaneye başvuruda ve hastaneden taburculukta QT uzatan ilaçların reçetelenmesini ve bunların yaşlı hastalarda kullanımındaki risk faktörlerinin incelenmesini amaçlayan 2008-2012 yılları arasında bir çalışma yapılmıştır. Başvuruda en az bir ilaç reçete edilen 3906 hastadan 2156’sı (% 55.2) QT’yi uzatan en az bir ilaç kullanıyordu. Herhangi bir QT-uzatıcı ilacın kullanımı ile bağımsız olarak ilişkili risk faktörleri; yaşın artması (olasılık oranı 1.02,% 95 CI 1.01-1.03), multimorbidite (OR 2.69,% 95 CI 2.33-3.10), hipokalemi (OR 2.79, % 95 CI 1.32-5.89), atriyal fibrilasyon (OR 1.66,% 95 CI 1.40-1.98) ve kalp yetmezliği (OR 3.17,% 95 CI 2.49-4.05). Amiodaron, kesin bir TdP riski olan en çok reçete edilen ilaçtı. Hem mutlak QT uzatan ilaç sayısı (2890’a karşı 3549) hem de onlarla tedavi edilen hasta sayısı (2456’ya karşı 2156) taburculuk sırasında artmıştır. Başvuru sırasında QT uzatan ilaçlar reçete edilmeyen 1808 hastadan % 35.8’i taburcu edildiğinde bu ilaçlar reçete edilmiştir^​5​.

QT Uzatan İlaçlar

İlaçlar; İlaçlar edinilmiş UQS ve torsades de pointes (TdP) ‘nin yaygın bir nedenidir. Birçok ilaç listeye dahil edilmiştir ve ek ilaçlar tanımlanmaya devam etmektedir. QT aralığını uzatan ilaç sınıfları;

Antiaritmik ilaçlar; Quinidine, procainamide, disopyramide, Flecainide, pilsicainide, Propafenone, Amiodarone, Dronedarone, Vernakalant, Sotalol, Dofetilide, ibutilide

Antianjinal ilaçlar; Ranolazine, İvabradine

Antikolinerjik ilaçlar (antimuskarinikler); Solifenacin, Tolterodine

Anti-infektif ilaçlar;

• Antimalaryal: Yüksek risk: Delamanid, Quinidine, Quinine
  Orta risk: Chloroquine, Halofantrine, Piperaquine
• Antitüberküloz: Yüksek risk: Bedaquiline
• Azol antifungaller:   Orta risk: Fluconazole, Voriconazole
  Düşük-Orta risk: Itraconazole
• Florokinolonlar (sistemik): Orta risk: Gemifloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Sparfloxacin
  Düşük-Orta risk: Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin
• Foscarnet (Düşük-Orta risk)
• HIV antiretroviraller: Orta risk: Saquinavir
  Düşük-Orta risk: Efavirenz, Lopinavir-ritonavir, Rilpivirine
• Makrolid grubu antibiyotikler: Orta risk: Azithromycin, Erythromycin, Clarithromycin
  Düşük-Orta risk: Roxithromycin, Telithromycin

Antihistaminikler; Astemizole, Bilastine, Hydroxyzine, Terfenadine

Antineoplastik ilaçlar;  Yüksek risk: Arsenic trioxide, Ivosidenib, Lenvatinib, Vandetani
Orta risk: Ceritinib, Crizotinib, Dasatinib, Encorafenib, Gilteritinib, Inotuzumab, Ozogamicin, Midostaurin, Nilotinib, Osimertinib, Ribociclib, Toremifene, Vemurafenib

Analjezik, Anestezik ve Sedatif İlaçlar;

• Anestezik/sedatif: Chloral hydrate, Propofol
• Opioidler: Buprenorphine, Hydrocodone, Loperamide(yüksek dozda), Methadone

Bronkodilatörler (beta-2 agonistler); Arformoterol, Albuterol, Formoterol, Levalbuterol, Indacaterol, Olodaterol, Salmeterol, Terbutaline, Vilanterol

Diüretikler; Elektrolit dengesizliği ile (özellikle hipokalemi veya hipomagnezemi)

Gastrointestinal ilaçlar;

• Antiemetikler: Orta risk: Droperidol, Ondansetron (IV kullanım ile risk, oral kullanımdan daha büyüktür)
  Düşük-Orta risk: Granisetron, Dolasetron, Hydroxyzine, Tropisetron
• Prokinetik:Orta risk: Domperidone
  Düşük-Orta risk (nadiren rapor edilmiş): Metoclopramide
• Proton pompa inhibitörleri: Kronik kullanımı hipomagnezemiye neden olur (nadir)

Nörolojik ilaçlar; Apomorphine, Deutetrabenazine, Donepezil, Ezogabine, Fingolimod, Pimavanserin, Tetrabenazine

Psikotropik ilaçlar;

• Antipsikotikler; Yüksek risk: Chlorpromazine, IV haloperidol, ziprasidone
  Orta risk: Amisulpride, Klozapine, Flupentixol, Haloperidol (oral), Olanzapine, Quetiapine, Risperidone, Thioridazine
  Düşük-Orta risk: Asenapine, Iloperidone, Paliperidone, Periciazine, pimavanserin
• Trisiklik ve Tetrasiklik antidepresanlar (Doxepin dahil);
• SSRI’lar (Trisiklik antidepresanlardan daha az): Citalopram, Escitalopram, Fluoxetine (sitalopramdan daha az)
• Diğerleri; Atomoxetine, Trazodone, Valbenazine

Vazodilatör ilaçlar; Bepridil, Cilostazol

Çeşitli;  Anagrelide, Alfuzosin, Cocaine, Eliglustat, Gadobenate dimeglumine, Lofexidine, Mifepristone, Papaverine (intrakoroner), Pasireotide, Probucol, Terlipressin

(Ayrıca bkz: https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList.pdf)

Kaynaklar