Avrupa Yoğun Bakım Derneği (ESICM) ve Kritik Bakım Derneği (SCCM) Sepsis 3 isimli toplantıda sepsis ile ilgili tanımları değiştirme kararı aldı. 23 Şubat 2016’da JAMA’da yayımlanan makalenin kısa bir özeti ve birkaç yorumla konuyu tartışmak istedim.

Sepsis tanımları 1991 ve 2001 yıllarında toplanan uluslararası konferanslarda yapılmıştı. Güncel patobiyoloji bilgileri ile durumun daha iyi anlaşılmış olması ve bazı tanımların çağdışı kalması ya da kafa karıştırıcı olması gibi sebeplerle tanımlamalarla ilgili üçüncü bir toplantı yapılmasını gerekli bulundu.

Tanımlamalarda altın standart olmadığından, klinik kriterlerin faydaları açıklık, güvenilirlik, içerik geçerliliği, yapı geçerliliği, ölçütsel geçerlilik, zamanlılık gibi özelliklerle belirlendi ve uzman görüşüne başvurulan önceki toplantılara kıyasla sistematik literatür taramaları ve ampirik veri analizleri kullanıldı.

Çalışma grubu buna göre artık sepsis sendromu, septisemi ve ciddi sepsis tanımlamaları yerine, sepsisi “Konağın infeksiyona karşı düzensiz yanıtına bağlı organ disfonksiyonu” şeklinde tanımlıyor. Enfeksiyonun tanımı yeniden yapılmamış. İnfeksiyon şüphesi olan veya infeksiyonu kanıtlanmış hastalarda sepsisi tanımlamak için kullanılması önerilen klinik kriterleri oluşturmak amaçlanmış.

Temel alınan araştırmanın yapısı

Kriterlerin belirlenmesi için retrospektif olarak 18 yaş üzeri infeksiyon şüphesi olan hastalar araştırılmış. Birincil kohorta 2010 – 2012 arasında Güney Pensilvanya’da toplam 12 hastaneye başvuran ve infeksiyon şüphesi olan tüm hastalar alınmış. Acil servis, yoğun bakım ve servislerdeki tüm dahili ve cerrahi hastalar dahil edilmiş. Bu kohort ikiye ayrılarak derivasyon ve validasyon kohortları oluşturulmuş.

Amerika ve Almanya’nın 4 farklı hastane grubundan da, çeşitli hastanelerden elde edilen dış veriler de incelemeye dahil edilmiş.

İnfeksiyon şüphesi olan kohortu tanımlamak için antibiyotik kullanımından sonraki ilk 24 saatte alınan vücut sıvısı kültürleri kullanılmış. Kültür önce alınmışsa 72 saat içinde antibiyotik başlananlar dahil edilmiş. Kültürün alınması veya antibiyotik başlanmasında, hangisi önceyse infeksiyonun başlangıcı olarak kabul edilmiş. Hastane infeksiyonları, yatıştan 48 saat sonra gelişen infeksiyonlar olarak tanımlanmış.

Hastalar infeksiyon tanısı almadan 48 saat önce ve 24 saat sonraki zaman diliminde SIRS kriterleri, SOFA (Sepsis related Organ Failure Assessment) skoru ve modifiye LODS (Logistic Organ Disfonksiyonu Sistemi) skoru hesaplanmış ve her geçen günde tekrar edilmiş. Bu kadar geniş bir zaman aralığının seçilmesinin sebebi, sepsiste organ disfonksiyonunun infeksiyon tanınmadan önce, o sırada veya sonrasında gelişebiliyor oluşu. Tüm değerlerin geçerliliği ROC analizinde eğri altında kalan alan ile belirtilmiş.

Araştırmada birincil sonlanım noktası olarak hastane içi mortalite ve ikincil sonlanım noktası olarak yoğun bakımda 3 günden uzun kalma belirlenmiş. Bu sonlanım noktaları objektif olduğundan ve komplike olmayan infeksiyon hastalarından ziyade sepsis hastalarının genelde bu şekilde sonlanacağı ön görüldüğünden seçilmiş. Irk ve etnik kökene bağlı farklılıklar da incelenmiş. Farklı laktat sınır değerlerine ve enfeksiyon başlangıcı ile ilgili farklı zaman aralıklarına göre de hesaplamalar yinelenmiş ve en uygun değerler bulunmuş.

Sonuçlar

1 milyon 300 bin hastadan 148.907 tanesi incelemeye dahil edilmiş. İki gruba ayrılarak 74 biner hastalık derivasyon ve validasyon kohortları oluşturulmuş. Hastaların  %11’i YBÜ hastalarından oluşmaktaymış. %86 hastanın ilk 48 saate infeksiyon tanısı koyulmuş ve %44’ü acil servise başvuran hastalarmış.

Yoğun bakımdaki kullanımı

Validasyon kohortunda YBÜ’deki infeksiyon şüphesi olan hastaların %88’i LODS’da , %91’i SOFA’da ve %84’ü de SIRS’da 2 ve üstü puan almaktaymış. YBÜ hastaları için uygulanan ROC analizine göre, SOFA skoru (AUC:0.74) ve LODS skoru (AUC:0.75); SIRS’a göre (AUC:0.66) primer sonlanımı çok daha iyi öngördürmüş. Kısaca YBÜ’de SOFA’nın hastane içi mortaliteyi öngördürme gücü LODS ile aynı ve SIRS’tan üstün bulunmuş.

Yoğun bakım dışında (ve acilde) kullanımı

Kohortun %89’unu (n=66 522) bu grup oluşturmakta.  Risk sınıflarına göre bölündükten sonra SIRS kriteri 2‘nin üzerinde olan grupta ve 2’nin altında olan gruba kıyasla  2-7 kat daha fazla hastane içi ölüm görülmüş. Bu oran SOFA için ise 80 kat artış olarak hesaplanmış. SOFA’nın ve SOFA’daki yükselmenin hastane içi mortaliteyi belirleme gücü SIRS’a göre anlamlı derecede daha yüksek olarak tespit edilmiş. Kaybedilen hastaların %68’inde SOFA 2 veya daha yüksek iken Yalnızca %55’i SIRS’ın 2 kriterini karşılamaktaymış.

Skorlama sistemleri yoğun bakım dışındaki hastalara modellendiğinde; aşağıda ayrıntısını sunduğumuz hızlı SOFA skorunun (quick SOFA – qSOFA) 3 kriterinden 2’sini hastanın taşıması primer sonlanımı güçlü bir şekilde öngördürmüş (AUC:0.81). Aynı hasta grubunda SOFA (AUC:0.79) ve SIRS (AUC:0.76) daha düşük prediktif değerlere sahipler.   Yoğun bakım ünitesi dışında ve acil serviste kullanılacak olan qSOFA skoru, diğer skorlama sistemlerine göre daha başarılı ve kolay uygulanabilirdir. 

Basitleştirilmiş yeni kriterler – qSOFA

Hastaların %73-90’ında qSOFA<2 olarak görülmüş ve bu aralıkta mortalite %1-24 olarak belirlenmiş.

YBÜ’de de SIRS’a göre hastane içi mortaliteyi öngördürmede daha başarılı olarak belirlenmiş.

YBÜ dışındaki grupta hastane içi mortalite; qSOFA>2 olan hastalarda qSOFA<2 olanlara göre 3-14 kat daha fazla olarak izlenmiş. 

Serum Laktat Seviyesi

Laktat ölçümü qSOFA için istatistiksel sınır değerlerin altında kalan bir parametre olduğundan bu skora dahil edilmemiş. Bununla birlikte laktat seviyesi 2 mmol/L üzerinde olan durumlar da analize eklendiğinde (qSOFA’ya dördüncü parametre olarak) mortalite öngörüsü anlamlı ölçüde artmış. Aynı analiz laktatın 3 ve 4 mmol/L olduğu durumlarda da yapılmış. Ancak hastane içi ölüm oranında değişiklik saptanmadığından klinik olarak anlamlı görülmemiş. qSOFA diğer stratifikasyonlarda da laktatın farklı seviyelerinin de dahil olduğu durumlardan daha üstün bulunmuş.

qSOFA değişkenleri ne zaman ölçülsün?

qSOFA’nın en geç infeksiyonun başlangıcından sonraki 24 saatte ölçülmesi, hastane içi mortaliteyi öngördürme açısından başarısını arttırmış.

Tartışma

Sepsis “infeksiyona düzensiz konak yanıtına bağlı yaşamı tehdit eden organ disfonksiyonu” olarak tanımlandı.

YBÜ’de şüpheli infeksiyonla karşılaşıldığında SOFA ve LODS’un SIRS’a göre mortaliteyi öngördürme gücü daha fazla.  YBÜ dışında, daha basit bir model olan qSOFA, SOFA’dan daha iyi bir öngördürücü.  qSOFA; ölçümlerin değişkenlik gösterebileceği uluslararası akademik veya hizmet hastanelerinde, hastane içi veya toplum kökenli enfeksiyonlarda güvenle kullanılabilir. YBÜ’de ise SOFA daha önde. Bu nedenle çalışma grubu sepsis tanısı için SOFA skorunun 2’nin üzerinde olmasını ve YBÜ dışında sepsis şüphesinin değerlendirilmesi için de qSOFA skorunun kullanılmasını öneriyor.

YBÜ dışındaki hastalarda sepsisin erken tanınması ön planda. SOFA ve LODS gibi sistemler yeterince çabuk ulaşılamayacak veya her yerde temin edilemeyecek klinik ve laboratuvar parametreleri içeriyor. Klinisyenin üzerinde yük olabilecek bu sistemler yerine daha basit olan qSOFA’nın kullanılması YBÜ dışında SOFA’dan daha başarılı görülmüş. Diğer durumlarda da SOFA ile uyumlu gözüküyor.

Bununla birlikte 3 tane potansiyel sorun mevcut. İlki qSOFA’nın infeksiyondan zaten şüphelenilen hastalarda bakılması. qSOFA enfeksiyonu olan ve olmayanları ayırt etmiyor. İkinci konu qSOFA’nın performansını biraz daha göreceli olan bilinç düzeyi belirlenmesi etkiliyor. Hastanın bazal GKS düzeyinin değişimi çalışılmamış. Üçüncü önemli nokta ise serum laktat seviyesi. Laktat seviyesinin ölçüldüğü yerlerdeki alt gruplarda yapılan analizlerde ön gördürme gücünü arttırsa da bu fark oldukça az. qSOFA 1 + yüksek laktat seviyesi puanlaması qSOFA’nın laktat dışında 2 ölçüldüğü durumlardan daha anlamlı sonuç vermemiş. Laktat ile ilgili daha çok araştırma yapılması gerekiyor.

YBÜ kriterleri

YBÜ’de sepsis tanısı başka sebeplerle olan organ disfonksiyonu ve yatıştan önceki tedaviler nedeniyle zorlu bir süreç olabiliyor. SIRS bu koşullarda başarısızken LODS ve SOFA daha etkili. Kaybedilen hastaların yalnızca %2‘sinde LODS ve SOFA skorları 2’nin altında. qSOFA ise daha kötü öngördürme gücüne sahip.

Bu araştırmanın sınırlılıkları

• Çalışmanın kohortunda yalnızca infeksiyondan şüphelenilen ya da infeksiyon tanısı almış popülasyon yer alıyor. Başlangıçta yaşamı tehdit eden organ disfonksiyonuna yol açan infeksiyon ile başvuran hastaların tanısının nasıl konulacağına değinilmiyor. Bu yüzden bu veriler hastaneye yatan hastalarda, infeksiyon varlığının SOFA veya qSOFA ile belirlenebileceği anlamına gelmiyor.
• Bu yazıda geliştirilen kriterler zamanın kısıtlı olduğu bir ortamda klinisyenin hızla, yatak başında uygulayabileceği şekilde tasarlanmış. Daha karmaşık modellerle öngördürme gücü arttırılabilir. SOFA’nın zaman içerisindeki değişimi faydalı olabilecek olsa da, bu konu henüz çalışılmamış.
• Kronik veya akut organ disfonksiyonunu ayırt etmek için herhangi bir skorlama kullanılmamış. Örnek olarak bazal bilinç düzeyi demansa bağlı bozuk olan bir hasta qSOFA’dan her zaman 1 puan almakta. Skorlama bunu değerlendirmiyor.
• Belirlenen sonlanım noktaları komplike olmayan infeksiyon ve sepsis için belirleyici olsa da alternatif sonlanım noktaları seçilebilir.
• Öngördürme güçlerinin hesaplanması örneklem boyutuna göre farklılık göstermekte.
• Sepsiste akut, yaşamı tehdit eden organ disfonksiyonu farklı hastalarda farklı zamanlarda ortaya çıkabilir (infeksiyon tanınmadan önce, sonra veya o sırada). Sonuçlar farklı zaman aralıklarında değişkenlik göstermemiş. Başka kohortlarda, düşük ve orta gelir seviyesine sahip ülkelerde, tekrarlayan ölçümlerde ve her qSOFA elemanının ayrı ayrı öngördürme etkinliğinin prospektif olarak hesaplanması gelecekteki önemli hedefler olarak konulabilir.

Sonuç

İnfeksiyon şüphesi nedeniyle olan YBÜ yatışlarında hastane içi mortaliteyi öngördürmek açısından SOFA, LODS’dan üstün olmasa da, qSOFA ve SIRS’tan daha iyi. Bu sepsis için klinik kriter olarak kullanımını destekliyor. YBÜ dışındaki infeksiyon şüphesinde ise qSOFA, SOFA ve SIRS’tan istatistiksel olarak daha üstün bir şekilde hastane içi mortaliteyi öngördürebildiğinden muhtemel sepsis tanısını desteklemek için kullanılması uygun olabilir.

JAMA’da yayımlanan yazının kısa özetinden sonra klinik pratiğe olan etkileri tartışalım.

Peki ne değişti?

Sepsis ile ilgili karmaşık tanımlar yerine artık daha basit ve objektif skorlama sistemleri kullanılacak gibi gözüküyor.

Artık septisemi ve ciddi sepsis tanımları terk edildi.  SIRS ise çağdışı kaldı!

Sepsisin, infeksiyona düzensiz konak yanıtına bağlı organ yetmezliği olduğunu söylemiştik.

Septik şok tanımı ise klinikte hipovoleminin olmadığı durumlarda MAP > 65 mmHg olması için vazopressör desteği gerektiren ve laktat seviyesi > 2mmol/L olan hastalar için kullanılabilir. Eski ve yeni kriterlere kabaca göz atarsak:

Hastane dışında, acil serviste veya serviste yatan normalde stabil hastada ise quick (hızlı) SOFA skorunun (hipotansiyon <100mmHg, GKS<13 ve takipne >22/dk) 2  ve üzeri olduğu durumlarda sonuçların kötü olacağı kolaylıkla öngörülebilir.

Klinik kullanım için çalışma grubunun önerdiği akış şeması Türk Yoğun Bakım Derneği tarafından Türkçeleştirilmiş:

Ancak unutulmamalı ki sepsisin yönetimi, erken tedavi hedefleri gibi halen tartışmalı olan konular üzerine henüz bir yorum yapılmadı. Yani yalnızca artık hastane içinde sepsis dediğimiz durum daha farklı tanımlanacak. Bu durum ileride yönetimi de etkileyecek objektif veri toplanmasına olanak sağlayabilir. Şöyle ki eski tanımlardan ciddi sepsis, SIRS, MODS gibi klinik durumlar birbirleriyle oldukça iç içe geçmiş olduğundan farklı hasta gruplarına yönelik yönetim planlaması yapmak çok mümkün görülmüyordu. Bu şekilde skorlanan bir organ yetmezliği seviyesi çeşitli tedavilerin farklı durumlardaki faydasını veya sınırlılıklarını daha iyi analiz edilmesine yardımcı olabilir.

Dünya ne diyor?

Yeni kriterleri belki de en kapsamlı eleştiren grup Dr. Favia Machado’nun da yöneticilerinden olduğu Latin Amerika Sepsis Enstitüsü (LASI) oldu.  Çocuklarda infeksiyon, sepsis ve sıvı resüsitasyonu konularında oldukça farklı görüşleriyle özellikle SMACC’de ve FOAM dünyasında sepsis tartışmalarının vazgeçilmez ismi olan Dr. Machado sepsisle ilgili konuşurken her zaman ülkemizin de içinde olduğu gelir seviyesi daha düşük bölgelerdeki sorunlara dikkat çeken bir klinisyen. Grubu ile yaptığı açıklamada da bu tanımlamaların faydasının olmayacağını savunuyor.

JAMA’ya bir mektup göndererek sebeplerini açıkladıklarını ifade eden grup aslında biraz da politik sebepleri öne sürüyor. Söylediklerinin özeti şu şekilde:

• SSCM ve EISCM’in aralarında düşük ve orta gelir seviyesindeki ülkelerden katılımcıların bulunmayışı üzüntü verici olarak nitelenmiş. Gerekçe olarak da böyle ülkelerde sepsis yönetimi ve kritik bakım şartları daha farklı olması ve derneklerin politik ilişkileri öne sürülmüş.
• Sepsis tanısı için SOFA’dan 2 puan veya qSOFA’dan 2 komponent kullanılması daha ciddi hastalığı olan bir grubu tanımlıyor. Daha zengin ülkelerde bu kabul edilebilse de, daha geride bulunan yerler için kabul edilemez. Hipotansiyonu olan veya bilinci bulanan hastalar sadece “komplike olmayan enfeksiyon” tanısı alıyor.
• Düşük gelir seviyeli ülkelerde sepsisin qSOFA ile tanınması tanı alan hastaların tanı aldıkları sırada çok hasta olmaları anlamına geldiği şeklinde yorumlanmış. SIRS kriterleri ve organ disfonksiyonunun erken bulguları ile sepsisin olabildiğince çabuk tanınması daha faydalı olduğu iddia edilmiş.
• Laktat seviyesindeki yükselme artık sepsisin organ disfonksiyonu kriterlerinden biri değil. Yeni konsepte göre laktat yalnızca septik şok tanımı için kullanılacak. Buna göre hiperlaktatemi olan normotansif hastaların ölüm riski yoktur anlamı çıkıyor. LASI laktatı 4mmol/L üzerindeki hastaların “komplike olmayan enfeksiyon” tanısı almasına karşı olduğunu bildirmiş.

Bu sebeplerle LASI grubu kriterlerin yeniden değerlendirilmesini talep ediyor.

FOAM camiasında da Avusturalya, İngiltere, Birleşik Devletler bu komünitede başı çektiğinden olacak,  Life in the Fast Lane başta olmak üzere, yeni kriterleri benimsemiş gibi gözüküyor.

Bununla birlikte qSOFA’nın henüz yeterli prospektif incelemesinin olmadığı unutulmamalı.

Klinik kullanıma girmeleriyle beraber, pratiklik ve doğruluk açısından hepimizin bu kriterleri tartma fırsatı olacak. Birçok yeni araştırmaya gebe olan bir konu eminim şimdiden birçok araştırmacını ağzını sulandırıyor. Özellikle laktat seviyeleri ve qSOFA’nın her öğesinin sonuçlara olan etkisi en bakir araştırma alanları gibi gözükmekte.

Editör Notu:

Konsensüs raporu dışında JAMA’da yayınlanan orjinal araştırmaya baktığımızda, yoğun bakım hastaları için SIRS kriterlerinin artık gerçekten çok geride kaldığını söylemek mümkün. Yoğun bakım hastalarında muhtemelen araya giren birçok karıştırıcı faktör, SIRS’ın prediktif gücünü de azaltıyor. Bu nedenle ne kadar karmaşık da olsa, yoğun bakım koşulları için SOFA kriterleri uygulanmalı. Acil servis için baktığımızda ise qSOFA skorunun diğerlerine fark attığını görebiliyoruz. Küçük bir farkla..

SOFA skoru ilk geliştirilme aşamalarından itibaren “hastalık yönetimi” için kullanılan bir skor değil, hastalığın durumunu karakterize etmek için kullanılan bir skor. Şu anda antrenmansız şekilde sahaya sürülen SOFA ve qSOFA skorları için en büyük felaket, bunların “infeksiyon tanısı için” kullanılmaları olacaktır. Ne yazık ki Sepsis 3.0’ın da bize söylediği şu: “Olası infeksiyon” tanısını koymak klinisyene ait; qSOFA sadece sepsis sonlanımını öngörüyor, ikisi farklı parametreler.

Son olarak qSOFA skorundaki GKS < 13 veya 13 olması tanımını esas makale destekleyemiyor, çünkü GKS < 15’e göre prediktif geçerliliği değişmemekte. Bu nedenle qSOFA’daki tanımı, herhangi bir şekilde bilinç değişikliği şeklinde (GKS<15) almakta fayda var.

Editör: Dr. Nurettin Özgür DOĞAN

Kaynaklar

• Singer M et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016; 315(8): 801 – 810.
• Jeremy Faust and Lauren Westafer at FOAMCast: Sepsis – Redefined
• Richard Carden and Natalie May at St. Emlyn’s Blog: Holy Smokes! Batman, the SOFA and the Latest Sepsis Definitions
• http://ilas.org.br/upfiles/arquivos/statement-en.pdf
• REBEL EM: Sepsis 3.0