Bu konuyu her ne kadar TATKON2015 sırasında Cenker Eken hocayla karşılıklı atışmış olsak da, o anda var olan dinleyici sayısı 100-200 civarında olduğu için, önemli olan noktaları daha geniş kitlelere iletmek açısından burada bir kez daha ele almanın yararlı olacağını düşünüyorum.
Aranızda yazıyı baştan sona okuyamayacaklar var ise konuyla ilgili benim vardığım sonuç şudur:
-
Septik şok mortalitesi yüksek bir problem
-
Hemodinamiği düzeltmek için kullandığımız ajanlar masum değil, hatta mortaliteye negatif etkileri olabilir
-
Levosimendan bu ajanlarla kıyaslandığında septik şok hastalarında daha yararlı görünüyor ama araştırmaların kalitesi yetersiz, meta-analizlerin sonuçları acil servis hastalarına uyarlanamayabilir.
-
Elimizde olan ve acil servis ile birebir ilişkilendirilebilecek araştırmaların olgu sayısı ve kalitesi ilacı septik şokta şiddetle savunmamızı engellese de bu konudaki en net cümleleri LeoPARDS (http://leopards-trial.org) çalışmasının açıklanmasıyla söylemek mümkün olacak.
Sepsis öldürür
Ciddi enfeksiyona bağlı akut organ yetmezliği olguları yüksek mortaliteye sahip (1). Bunu sizlerde hergün karşılaştığınız ve yatırdığınız sepsis olguları için gözlemleyebilirsiniz. Sizlerden bunların kaçının taburcu olduğuna bakmanızı rica ediyorum. 21. yüzyılda olmamıza rağmen, ciddi sepsis ve septik şok olgularının mortalitesinin %30-50’lerde seyretmesi cidden çok rahatsız edici.
Sepsiste görülen vazodilatasyon ve sonucunda görülen periferik vasküler direnç azalması (PVDA) karşımıza çıkan hipotansiyonun nedeniymiş gibi öngörülse de, PVDA’na neden olan mediatörlerin miyokardiyal dokuda yarattığı hasar karşımıza yeni başlangıçlı bir kardiyak disfonksiyon olarak çıkmakta (2-4). Bu durum uzamış sepsis olgularının %40-50’sinde ortaya çıkıyor ve yüksek bir mortalite ile seyrediyor. Aslında kardiyak disfonksiyonun arkasında bir çok neden söz konusu:
- Miyokardiyal iskemi, mikrovasküler yetersizlik
- Miyokardiyal depresan madde
- Endotoksin
- Sitokinler
- Nitrik oksid
- Sistolde hücresel kalsiyum azalması
- Katekolaminlere beta adrenerjik yanıtın azalması
Sepsiste gelişen hipotansiyon durumlarında vasopressör etkilerinden yararlanılabilecek ajanlar genelde Norepinefrin, dopamin, vasopressin ve fenilefrin iken, kardiyak olarak inotropi ve kronotropilerinden yararlanabileceğimiz ajanlar Norepinefrin, dobutamin ve dopamin. Bu ajanlara karşı septik şoklu hastaların verdikleri yanıtları hepimiz klinisyen olarak biliyoruz ve bildiğimiz yada yeni yeni algıladığımız şey ise bu ajanları kullanmamıza rağmen mortaliteyi çok da hatırı sayılır bir şekilde azaltamıyoruz. Early Goal Directed Therapy’nin (EGDT) sonlanıma katkısının olmadığını 2014 yılında öğrenmiştik hatırlarsanız (5).
O zaman sorun ne ki diyebilirsiniz…
Singer’ın araştırmasına atıfta bulunarak şöyle özetlemeye çalışayım (6).
- Adrenerjik stimülasyon
- Kardiyak işi artırıyor
- Oksijen ihtitacını artırıyor
- Kardiyomiyositlere hasar verebiliyor
Üstelik yıllardır elimizde ilah gibi tuttuğumuz Norepinefrinin daha önceden sol ventrikül disfonksiyonu olmayan septik şoklu hastalarda 24-48 saat infüzyon yapıldıktan sonra %34 oranında gelişen miyokardiyal depresyonun baş aktörü olarak gösterildiği çalışmalar artınca, konuya yakından hakim olan özellikle yoğun bakım uzmanlarının gözünden düşse de mevcut rehberlerin önerileri değişmediği için bir çok yerde yaygın olarak kullanılmaya devam etti ve ediyor (7). Sonucunda da EGDT’nin sonlanıma etkisinin olmadığı gibi yayınlarla karşılaşıyoruz.
Aslnda EGDT her ne kadar sonlanıma etki etmiyor olsada elimizde var olan en sistematik yaklaşımı içeriyor. Belki de sorun bu sitematik, organize yaklaşımda değil de, ciddi ve şok da olan sepsis hastaları için kullanılan vazoaktif ajanlardadır… Bir başka değişle, şu ana kadar kullanılan ajanların masumluğundan şüphe etmemiz hiç de yersiz olmaz.
O halde çözüm neden Levosimendan olmasın…
Levosimendan kardiak troponin C’nin kalsiyuma duyarlılığını artırıyor ve bu sayede biz inotropik etkilerini görüyoruz (8). Ek olarak ATP bağımlı potasyum kanallarını açıyor ve bu da karşımıza sistemik ve pulmoner vazodilatasyon etkisi olarak çıkıyor.
Ne kadar Levosimendan? (10)
- Bolus
- 4 – 24 mikrogram/kg
- İnfüzyon
- 0.05 – 0.4 mikrogram/kg/dk
Daha fazla lafı gezdirmeden elimizdeki bazı verilere göz atmak uygun olur.
Konuyla ilgili 2010’da bir Meta-analiz, 2012’de bir Sistematik Derleme ve Meta-analiz yayınlandı
- Levosimendan vs Placebo’nun incelendiği meta analizde bulunan 6 RCT çalışma toplamda 1578 hasta içeriyordu ve sonuç hayatta kalıma katkısı yok olarak açıklandı (11).
- Levosimendan vs Dobutamine’nin incelendiği sistematik derleme ve meta analizde bulunan 8 RCT, 1979 hastayı içeriyordu ve hastalarda daha iyi hemodinamik sonuçlar ve daha fazla hayatta kalımla ilişkili olduğu sonucuna varıldı (12).
Şimdi ben TATKON2015’de bunları dile getirirken, sırasını bekleyen Cenker hoca içinden gülümsüyor ve haklı olarak yapacağı eleştirilere neden olacak bu araştırmaları kullandığım için hafifçe tebessüm ediyordu. Çünkü elinde bu meta analiz ve sistematik derlemelerde kullanılan araştırmaların kalitesini eleştirmekten fazla başka da bir sonuç yoktu. Fakat araştırmaların gerek kalitesi gerekse bunlara meta-analiz denmesinin uygun olmayacağı konusundaki eleştirileri, ek olarak da bu araştırmaların çoğunun yoğun bakım ortamlarına dayanması ve acile uyarlanamayacağı konusundaki eleştirilerinde haklıydı.
Bununla birlikte Levosimendan ile ilgili 2015 yılında yayınlanan Meta-analiz (Ciddi Sepsis ve Septik Şok) hakkındaki sonuçları açıkladığımda da Cenker hocanın yüzündeki Levosimendana karşı olan ifadede pek bir değişiklik olmadı, sebep yine aynıydı.
Bu meta-analize göre Zangrillo 106 araştırma bulmuş, bunların içinden 7 araştırmanın değerli olduğuna karar vermiş ve toplamda 246 hastanın dahil olduğu bu meta-analizi şu şekilde sonuçlandırmıştı (13):
- Hepsi 24 saat infüzyon (0.17 ± 0.05 mcgr/kg/dk)
- Mortalitede belirgin azalma (47% vs 61%, RR:0.79 ) ve NNT: 7
- İkincil değerlendirma kriterleri
- Levosimendanda daha iyi
- Norepinefrin gereksinimi farkı yok
Sepsis ve Levosimendan ile ilgili kalitesi tartışmalı olan meta-analiz ve sistematik derlemelere rağmen, Levosimendanın kardiyoloji literatüründe kalp yetmezlikli hastalara sağladığını katkılar konusunda daha kaliteli araştırmalara rastlamak mümkün, ki etki mekanizması o hasta gruplarında da aynı…
Bugün halen daha septik şok ve Levosimendan hastalarında akıllarımızda bazı soru işaretleri netlik kazanmış değil
- Ne kadar dozda verelim?
- Diğer ajanlarla nasıl kombine edelim?
- Ne zaman başlayalım?
- Ne kadar devam edelim?
- Levosimendan kılavuza ne zaman girer?
İşte bu noktada LeoPARDS (Levosimendan for the Prevention of Acute ORgan Dysfunction in Sepsis) araştırması bu sorulara yanıt verecek dizaynı ve kaliteyi sağlayacak gibi duruyor. 19 Eylül 2013’de başlayan süreç halen devam ediyor .
- İngilterede 25 yoğun bakım
- Septik şok hastaları dahil edilecek
- 24 saat infüzyon teadavi olarak standardize edilmiş
- 0.05 – 0.2 mcgr/kg/dk
- Organ disfonksiyonuna etkisi araştırılıyor
- 516 hasta hedefleniyor (Şu ana kadar 512 hasta dahil edilmiş durumda, http://leopards-trial.org)
LeoPARDS araştırmasının sonuçları 2015 sonu – 2016 içinde yayınlanması bekleniyor. Umuyoruz ki potansiyel olarak faydası olabilecek gibi görülen bu ajan için çok daha sağlıklı karar verebileceğimiz sonuçlar yakında elimizde olacak.
Özet ve Sonuç
-
Septik şok mortalitesi yüksek bir problem
-
Hemodinamiği düzeltmek için kullandığımız ajanlar masum değil, hatta mortaliteye negatif etkileri olabilir
-
Levosimendan bu ajanlarla kıyaslandığında septik şok hastalarında daha yararlı görünüyor ama araştırmaların kalitesi yetersiz, meta-analizlerin sonuçları acil servis hastalarına uyarlanamayabilir.
-
Elimizde olan ve acil servis ile birebir ilişkilendirilebilecek araştırmaların olgu sayısı ve kalitesi ilacı septik şokta şiddetle savunmamızı engellese de bu konudaki en net cümleleri LeoPARDS (http://leopards-trial.org) çalışmasının açıklanmasıyla söylemek mümkün olacak.
Acilci.net’de daha önce çıkan sepsis ile ilgili bazı yazılara buradan ulaşabilirsiniz.
Kaynaklar
- Angus DC, Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001
- Spies C, Serum cardiac troponin T as a prognostic marker in early sepsis. Chest 1998
- Rudiger A, Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction. Crit Care Med 2007
- Charpentier J, Brain natriuretic peptide: a marker ofmyocardial dysfunction and prognosis during severe sepsis. Crit Care Med 2004
- Pro CI, A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med 2014
- Singer M. Catecholamine treatment for shock— equally good or bad? Lancet 2007
- Vieillard-Baron A, Actual incidence of global left ventricular hypokinesia in adult septic shock. Crit Care Med 2008
- Haikala H, Cardiac troponin C as a target protein for a novel calcium sensitizing drug, levosimendan. J Mol Cell Cardiol 1995
- Papp Z, et al. Pharmacological mechanisms contributing to the clinical efficacy of levosimendan. Cardiovasc Drug Rev 2005
- Charalampos P, et al. Levosimendan in Critical Illness: A Literature Review. J Clin Med Res. 2014
- Delaney A, et al. Levosimendan for the treatment of acute severe heart failure: a meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Card 2010
- Tacon CL, et al. Dobutamine for patients with severe heart failure: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Intensive Care Med. 2012
- Zangrillo A, et al. Levosimendan reduces mortality in patients with severe sepsis and septic shock: A meta-analysis of randomized trials. J Crit Care 2015
Bir Yanıt
levosimendan için yapılan leoPARD çalışması sonuçlandı sanırım. twitterdan duyurulduguna göre birincil sonuçlar, levosimendanın faydasız oldugunu göstermiş gibi gözüküyor.
yazı için teşekkürler.