Maruz kaldıktan sonra dakikalar içinde ölüme sebep olabilen siyanür, antik çağlardan günümüze kadar cinayet, suikast ve intihar aracı olarak kullanılmıştır^​1–8​.

Kaynama derecesi 26 C° olan siyanür çok uçucu bir maddedir. Gaz hali renksiz ve acı badem benzeri kokusu vardır. Gaz hali gibi sıvı hali de renksiz olan siyanürün katı formları ise potasyum siyanür ve sodyum siyanür şeklinde siyanür tuzları olarak bulunur, beyaz renklidir ve en sık rastlanan formudur.

Yakın zamanlı örneklere bakacak olursak 1920’lerin başında Almanya’da siyanür bazlı bir böcek ilacı olarak icat edilen “Zyklon-B”  Naziler tarafından amacından farklı olarak toplama kamplarında soykırım aracı olarak kullanıldı. Çoğunluğu Auschwitz-Birkenau ve Majdanek kamplarında olmak üzere yaklaşık 1 milyon insanın ölümüne sebep olduğu düşünülmektedir. Bununla birlikte Siyanür ikinci dünya savaşının son anlarında ise birçok üst düzey Nazi tarafından da intihar amaçlı kullanılmıştır. Bunlardan en çok bilinenleri Erwin Rommel, Eva Braun, Heinrich Himmler, Martin Bormann ve Nazi Almanyasının propaganda bakanı olan Joseph Goebbels’in yaşları 5 ile 13 arasında değişen altı çocuğudur.

Günümüzde siyanürün geniş kullanım alanı nedeniyle ve siyanür zehirlenmesi çok çeşitli maruziyetler sonrasında ortaya çıkabilir. Başta plastik, metal ve sentetik lastik sanayi olmak üzere birçok alanda(böcek ve fare ilaçları, gübre, dericilikte sertleştirmede, fotoğrafçılık vb.) siyanür kullanılmakla birlikte dünyada üretilen siyanürün yaklaşık %20 kadarı madencilikte kullanılmaktadır. 2000 yılında Romanya’da Baia Mare yakınında bir altın madeninden Someş nehrine gerçekleşen siyanür sızıntısı, Çernobil’den sonra Avrupa’nın gördüğü en büyük çevre felaketi olarak anılmaktadır.

İçeriğinde Karbon (C) ve Azot (N) bulunduran maddelerin (Örn. pamuk, yün, poliüretan, poliakrilonitril gibi) yanması sonucunda da serbestleşen siyanür ortaya çıkabilir. Yangın sırasında maruz kalınan duman nedeniyle karbon monoksit dışında siyanür zehirlenmesi de görülebilir ve akılda tutulmalıdır.

Batı ülkelerinde siyanür zehirlenmesinin en yaygın nedeni, yangınlarda duman maruziyetidir.

Erik, şeftali, kayısı, armut, elma, acı badem, kiraz gibi meyvelerin çekirdekleri içerdikleri Amigdalin nedeniyle doğada siyanür kaynağı olarak bulunmaktadır.

1950’lerde ABD’de antineoplastik ajan olarak piyasaya sürülen Leatrile® isimli ilacın içinde Amigdalin ekstresi bulunmaktadır. Amigdalinin selektif metaboliti hidrosiyanik asit aracılığıyla kanser hücresini öldürdüğü iddia edilmekle birlikte kanıtlanmış bir antineoplastik etkisi gösterilememiş ve ilaç olarak FDA onayı yoktur. Ancak aynı ticari isimle B17 vitamini olarak piyasada varlığını sürdürmektedir.

Hipertansif acillerde kullanılan sodyum nitroprussid’in de özellikle böbrek yetmezlikli hastalarda ve çocuk grubunda yüksek dozda ve uzun süreli kullanımı sonrası siyanid toksisitesi ortaya çıkabilir. Bunun önüne geçebilmek adına infüzyon hızı 2 mcg/kg/dk geçmemeli ve tedaviye sodyum tiyosülfat eklenmeli(1 mg sodyum nitroprussid’e 10 mg sodyum tiyosülfat)

Bunun dışında oje sökücü olarak kullanılan asetonitril yutulması veya sigara kullanımı da siyanür maruziyetine yol açar. (Sigara kullananlarda kandaki siyanür seviyesinin sigara kullanmayanlara göre 2.5 kat olduğu saptanmış)

Siyanür zehirlenmesi çoğunlukla oral yolla olmakla birlikte, inhalasyon ve deriden emilim yoluyla da olabilir. Bronşiyal mukoza ve alveollerden emilim çok hızlı  olduğu için bunlar içinde en tehlikelisi solunum yoluyla maruziyettir.

PATOFİZYOLOJİ

Siyanür toksik etkisini Ferrik (Fe+3) formdaki demir iyonuna bağlanarak gösterir.

Vücutta 40’tan fazla enzim sistemini inhibe eder ki bunların içinde en önemlisi Elektron Transport Zinciri olarak da bilinen, oksidatif metabolizmada görevli Sitokrom oksidaz sistemidir .

Oksijene benzeyen kimyasal bir yapıya sahip olan siyanür, sitokrom oksidazın ferrik (Fe+3) demir kısmına bağlanır. Siyanürün bağlanması, sitokrom oksidazın oksijen kullanmasını engeller ve böylece ATP üretimini azaltır. Aerobik yolların engellenmesi sonrasında hücre ATP üretimi için anaerobik yollara yönelir. Anaerobik yollar aerobik yollar kadar yüksek miktarda ATP üretemez bununla birlikte laktik asit oluşumuna ve metabolik asidoz gelişimine yol açar.

Hücrede ATP yıkımıyla ortaya çıkan Hidrojen iyonu aerobik yolla ATP üretiminde tekrar kullanılamadığı için bu asidozu derinleştirir. Serum bikarbonatı ise asidozu kompanze etmeye çalıştıkça azalır ve sonuçta anyon açığı artar.

Siyanür toksisitesi, oksijen yokluğuna benzer etkilerle kendini göstermektedir. Oksijen dokulara normal bir şekilde ulaştırılırken dokuların oksijeni kullanamaması nedeniyle histotoksik(fonksiyonel) hipoksi gelişir. Bunun sonucunda da hücresel disfonksiyon ve ölüm ortaya çıkar. Dokulara oksijen sunumunun yetersizliği sonucu hipoksi tablosu olan karbonmonoksit zehirlenmesinden bu özelliği ile ayrılmaktadır

Katalaz, Süperoksid Dismutaz, Glutatyon Redüktaz gibi antioksidan enzimlerin inhibisyonu sonucu biriken serbest oksijen radikalleri SSS hasarını şiddetlendirebilir.

Bunun yanı sıra glutamik asitten inhibitör nörotransmitter olan GABA oluşumunu sağlayan Glutamik Asit Dekarboksilazı (GAD) inhibe ederek GABA seviyesinde düşüşe ve dolayısıyla nöbet riskinde artışa yol açar. 

Vücuttan Siyanürün atılması ise birkaç farklı yolla olmaktadır. Bunlardan en önemlisi başta karaciğer ve kas doku olmak üzere birçok dokuda bulunan Sülfür transferaz (Rodenaz) enzimiyle siyanürün tiyosiyanata dönüştürülmesidir. Tiyosiyanat suda çözünebilir ve idrarla atılır. Tiyosülfat ise bu tepkimeye sülfür vericisi olarak katılır

Bir diğer yol ise B12 öncüsü olan hidroksikobalaminin siyanür ile birleşip idrarla atılabilen siyanokobalamin bileşiğini oluşturmasıdır.

Az miktarda siyanür ise metabolize olmadan idrar, ter ve solunum aracılığıyla atılır.

KLİNİK

Siyanür zehirlenmesinin klinik özellikleri maruz kalma yoluna, kaynağına ve şiddetine bağlıdır.

Hidrojen siyanür buharları en hızlı etki eden biçimdir ve belirtiler saniyeler içinde, ölüm ise dakikalar içinde olur. Siyanür tuzlarının ağız yoluyla alınmasında yavaş emilimleri nedeniyle zehirlenme nispeten yavaş oluşmakta, tedavi ile kişinin kurtarılması şansı vardır.

Temel olarak belirti ve bulguların ana nedeni hücresel hipoksi ve asfiksidir ve Santral Sinir Sistemi ile Kardiyovasküler sistem en çok etkilenen sistemlerdir

Hafif zehirlenmede bulantı, kusma, karın ağrısı, başağrısı, baş dönmesi, halsizlik gibi nonspesifik belirti ve bulgular vardır. GIS semptomları genelde gastrik irritasyona bağlı görülür.

Kan basıncı ve nabızdaki geçici artışlar, hiperventilasyon, nefes darlığı, çarpıntı ve baş ağrısı gibi akut siyanür zehirlenmesinin erken belirtileri ve semptomları doku hipoksisinin üstesinden gelmek için solunum, nörolojik ve kardiyovasküler sistemlerin refleks girişimlerini yansıtır

Stupor, koma, nöbet, hemodinamik şok ve kardiyorespiratuvar arrest gibi geç semptomlar veya şiddetli zehirlenme belirtileri ise dokular oksijen kullanamama durumlarını telafi edemediklerinden nörolojik, solunum ve kardiyovasküler depresyonu yansıtır.

Dokularda oksijen kullanımı bozulduğu için venöz oksijen konsantrasyonunda artış ve dolayısıyla ciltte parlak kırmız renk gözlenebilir ancak tanı için şart değildir.

İnhalasyonla maruziyet sonrasında kişiden acıbadem kokusu benzer koku alınabilir.(Genetik olarak populasyonun yaklaşık %60’ı tarafından bu koku alınabileceğinden, kokunun olmaması tanıyı dışlatmaz.)

Santral Sinir Sistemi: Baş ağrısı, anksiyete, bilinç bozukluğu ve bilinç kaybı, nöbet, baş dönmesi

Kardiyovasküler Sistem: Başlangıçta taşikardi ve hipertansiyon, ardından bradikardi, hipotansiyon ve aritmiler

Solunum Sistemi: başlangıçta takipne, ardından bradipne ve akciğer ödemi

GIS: Kusma, karın ağrısı

Cilt: Kiraz kırmızısı cilt, siyanoz, irritan dermatit(cilt teması olduysa

Diğer: Böbrek yetmezliği, Karaciğer yetmezliği, Rabdomiyoliz, Göz dibi bakısında parlak kırmızı retinal venler, acıbadem kokusu

Olası Siyanür zehirlenmesinde faydalı olabilecek belli başlı laboratuar bulguları:

Artmış anyon açıklı metabolik asidoz;

Artmış Serum Laktat Seviyesi: (>10mmol/L)

Yüksek Venöz oksijen konsantrasyonu (dokularda oksijen kullanımının azalması nedeniyle arteriovenöz oksijen satürasyon farkı <10 mmHg)

Kan Siyanür seviyesi: Her ne kadar kan siyanür seviyesi ilk anda yaklaşım konusunda yardımcı olmasa da toksisiteyi doğrulamak için kullanılırSiyanür için toksisite eşiği 0.5 ila 1.0 mg/L arasındadır ve > 3.0 mg/L ölümle ilişkili olduğu gösterilmiştir

Siyanür zehirlenmesinin nadiren görülen bir durum olması yanında, spesifik bulgusunun olmaması ve ilk yaklaşımı yönlendirecek hızlı tanısal testi olmaması tanıyı zorlaştırmaktadır. Öykü, ilk değerlendirme ve klinik şüphe ardından klinisyenin aklına gelmesiyle koyulabilen bir tanıdır.

Siyanüre maruz kalma potansiyeli olan meslekler arasında laboratuar çalışanları, metal işçileri, madenciler, uçak işçileri, itfaiyeciler, böcek-haşere ilaçlama işiyle uğraşanlar sayılabilir.

Özellikle yangın dumanına maruz kalmak, siyanür zehirlenmesi açısından klinik şüpheyi arttırır. Yangın sırasında kapalı alanda dumana maruz kalmış kişilerde özellikle ağızda ve çevresinde is, bilinç değişikliği ve hipotansiyon varlığında eşlik eden metabolik asidoz ve artmış laktat seviyesi saptanırsa, akut siyanür zehirlenmesinden şüphelenilmelidir. Yangın dumanına maruz kalan kişilerin eşzamanlı siyanür ve karbon monoksit zehirlenmesi geçirmesi olasıdır. Karbon monoksit ve siyanür zehirlenmesi benzer bir tablo ile kendilerini gösterirler ve klinisyenler kolayca elde edilen karboksihemoglobin seviyelerine odaklanarak eşlik edebilecek olan siyanür toksisitesini gözden kaçırarak yönetmeyi ihmal edebilir

Karbon monoksit zehirlenmesi siyanür zehirlenmesi ile birlikte görülebildiği gibi, Siyanür zehirlenmesinin ayırıcı tanısında da yer alır.

Bilinç değişikliği, nöbet, hipotansiyon, laktik asidoz ile gelen hastalarda olası diğer toksik ajanlar: Trisiklik antidepresanlar, izoniazid, organofosfat, Salisilat, Striknin vb olabilir.

Akut Siyanür zehirlenmesine yaklaşım maruziyetin sonlandırılması, destek tedavisi ve antidot tedavisi olarak sınıflandırılabilir.

Maruziyetin sonlandırılması

Maruziyet solunum ya da deri yoluyla gerçekleşmişse kişi ortamdan uzaklaştırılmalı, giysiler çıkarılmalı ve cilt sabunlu su ile yıkanmalıdır.

Oral alım ile maruziyet gerçekleşmişse kontrendikasyonlar da dışlanarak mide lavajı ve aktif kömür hızlıca uygulanmalıdır

• Her ne kadar laboratuar çalışmaları siyanürün aktif kömüre zayıf bir şekilde bağlandığını göstermiş olsa da, hayvan çalışmaları ölümcül potasyum siyanid alımlarından sonra aktif kömür verilen sıçanlar arasında mortalitenin azaldığını bildirmiştir.
• Aktif kömür dozu erişkinde 50 gr, çocuklarda 1gr/kg(max. 50 gr) olacak şekilde bir kez verilebilir. Tekrarlayan dozların etkinliği kanıtlanmamıştır

Destek Tedavisi

Hastanın havayolunu, solunumunu ve dolaşımını korumak ilk hedeftir. Gerektiğinde havayolunu korumak için hızlı entübe edilmeli ve nabız oksimetre değerine bakılmaksızın bir an önce %100 oksijen verilmelidir.

Siyanür zehirlenmesinde asıl problem yetersiz oksijen sunumundan ziyade dokuların yetersiz oksijen kullanımı olmasına rağmen % 100 oksijenin uygulanması destekleyici bakımın önemli bir bileşeni olarak görülmektedir. Oksijen iletiminin artmasının, siyanürün solunum atılımını artırabileceği, siyanür tarafından inhibe edilen mitokondriyal enzimleri yeniden aktive edebileceği ve mitokondriyal sitokrom oksidaz dışındaki oksidatif sistemleri aktive edebileceği varsayılmaktadır.

Aynı zamanda eşlik edebilecek Karbon monoksit maruziyetinin tedavisi için de %100 oksijen etkilidir.

KPR gerekliliği halinde İKYD protokolüne uygun olarak yapılmalı ancak kurtarıcının maruziyet riski olduğu için kurtarıcı soluk verilmesi bu hastalarda kontrendikedir.

Hipotansiyon, gerektiğinde sıvılar ve vazopressörler ile tedavi edilir.

Bilinç bozukluğu olan hastada kan şekeri bakılması unutulmamalıdır, hipoglisemi saptanması halinde dekstroz verilmeli.

Opioid toksisitesinden şüpheleniliyorsa, naloksan uygulanmalıdır.

Siyanür zehirlenmesiyle ilişkili nöbetlerde öncelikle benzodiazepinler tercih edilir.

Metrabolik asidoz için gereklilik halinde bikarbonat verilebilir.

Antidot tedavisi

Tedavi edilmemiş siyanür zehirlenmesi hızlı öldürücü etki gösterir. Bu nedenle klinik öykü ve değerlendirme siyanür zehirlenmesini düşündürüyorsa, siyanür seviyesi değerlendirilmesi vb. beklenmeden kontrendikasyonlar dışlanarak hızla antidot tedavisi uygulanmalıdır

Siyanür zehirlenmesinde uygulanan antidot tedavisi üç farklı yol üzerinden etki göstermektedir; Siyanürün direkt bağlanması, methemoglobinemi oluşturulması ve Sülfür vericilerinin kullanılması.

Direkt Siyanür Bağlanması için kullanılan başlıca ajanlar Hidroksikobalamin ve dikobalt edetattır

Hidroksikobalamin:

B12 öncüsü olan hidroksikobalamin içerdiği Kobalt sayesinde hücre içindeki siyanüre sitokrom oksidazdan daha yüksek afiniteyle bağlanır ve idrarla atılabilen siyanokobalamin bileşiğini oluşturur.

Hidroksikobalamin doku hipoksisini bozmadığı ve diğer ajanlara göre daha güvenilir yan etki profiline sahip olduğu için siyanür zehirlenmesi tedavisinde ilk sıra ajan olarak tercih edilmesi gerektiği bildirilmiştir.

Erişkin dozu 70 mg/kg (5 gr) , çocuklarda ise 70mg/kg (maks. 5gr) , 0.9% Salin ile dilüe edilip iv 15 dakikada infüzyon şeklinde verilir.

Hidroksokobalamin kullanılan hastada yan etki olarak cilt, mukoza, plasma ve idrar kırmızıya boyanabilir. 2-3 gün içinde kendiliğinden geçebilen bu durum klinik olarak çok önemli olmasa da bazı laboratuar tetkiklerinin(Kreatinin, laktat, ALT, AST, karboksihemoglobin, methemoglobin, oksihemoglobin vb.) hatalı ölçümüne yol açtığı bildirilmiş.

Dikobalt edetat:

Anafilaksi, hipotansiyon, kardiyak disritmiler, nöbet gibi ciddi yan etkileri nedeniyle sadece tanısı kesinleşmiş ciddi zehirlenmelerde tercih edilmesi önerilir. 300 mg iv yavaş puşe olarak kullanılır.

Methemoglobinemi oluşturulması için kullanılan ajanlar ise Amil Nitrit ve Sodyum Nitrittir.

Hemoglobin içindeki Ferröz (Fe+2) formdaki demirin Ferrik (Fe+3) forma dönüşmesi methemoglobin oluşmasına yol açar. Oluşan methemoglobin sitokrom oksidazdan daha yüksek afiniteyle Siyanüre bağlanarak Siyanomethemoglobin bileşiğini oluşturup Sitokrom oksidazın dolayısıyla da Oksidatif yolakların tekrar aktive olmasını sağlar. Oluşan Siyanomethemoglobin ise tiyosülfat ile tepkimeye girerek daha az zararlı ve idrarla atılabilen Tiyosiyanat bileşiğini oluşturur

Amil Nitrit:

İntravenöz yol sağlanana kadar inhalasyon yoluyla kullanılabilir, 0.3 ml Amil nitrit ampulu kırılıp bir beze dökülür ve dakikada yaklaşık 30 sn olacak şekilde 3 dakika kadar hastaya koklatılır. Amil nitrit kullanımı sonrası %5 lik bir methemoglobinemi oluşumu sağlanır.

Sodyum Nitrit:

300 mg/10 ml %3lük flakonları bulunur ve 300 mg iv uygulanması sonrasında %15-20lik bir methemoglobinemi oluşumu sağlanır.

Ferrik formda demir içeren methemoglobin oksijeni bağlayamaz, kalan hemoglobinin ise oksijene afinitesi arttığı için oksijen-hemoglobin disosiasyon eğrisi sola kayar ve dokuya oksijen sunumu zorlaşır. Dolayısıyla fonksiyonel anemi ve doku hipoksisi gelişebilir.

Siyanür zehirlenmesinde Methemoglobinemi tedavi hedefi %30 civarında iken fonksiyonel anemi ve doku hipoksisi riskinden dolayı rezervi düşük olan çocuklarda ve anemik hastalarda bu hedef öldürücü olabilir. Bu yüzden anemik hastalarda ve çocuklarda hemoglobin seviyesine göre doz ayarlanması yapılmalıdır.

Methemoglobinemi oluşturmasının yanı sıra nitritler vazodilatasyona yol açarak da faydalı olabilir. Nitritler tarafından salınan nitröz oksit vazodilatasyon ile karaciğere kan akımında artış ve dolayısıyla siyanür metabolizmasında da artış sağlar

Siyanürle beraber karbon monoksit toksisitesi varsa Karboksihemoglobin de dokuya oksijen sunumunu azalttığından methemoglobini indüksiyonu ölümcül olabilir, bu yüzden bu hastalarda amil nitrit ve sodyum nitrit kullanımı kontrendikedir.

Üçüncü yol ise Sülfür transferaz (Rodenaz) enzimiyle siyanürün tiyosiyanata dönüştürülmesi sırasında gerekli sülfürün sülfür vericileri aracılığıyla sağlanmasıdır. Ve bunun için de seçilecek ajan Sodyum Tiyosülfattır.

Sodyum tiyosülfatın erişkin ve çocuk dozu %25lik çözeltiden 1.65mL/kg (50ml maks. veya 12.5 gramdır.)

Klasik Siyanür Antidot Kiti içinde;

12 adet amil nitrit 0.3 ml amp.

2 adet Sodyum nitrit 300mg/10 ml amp.

2 adet Sodyum tiyosülfat 12.5 gr/50 ml amp. bulunur.

Eşlik eden karbonmonoksit toksisitesi varsa amil nitrit ve sodyum nitrit kontrendikedir

Anemik hastalarda methemoglobinemi oluşturan ajanlarda doz ayarlaması yapılmalıdır

Siyanür zehirlenmelerinde antidot seçimi, elde hangi ilaçların mevcut olduğu, hastada siyanür toksisitesi için mevcut klinik şüphenin şiddeti ile eşlik eden diğer klinik tablolara(Karbonmonoksit toksistesi gibi) kadar birçok etmene bağlı değişiklik gösterebilir

Kaynaklar