Merhabalar…

Sevdiğim çömezimin isteği üzerine bu yazımızda sizlere The Journal of Emergency Medicine’ da Eylül 2021 yayınlanan derleme aracılığıyla Acil Serviste Trombotik Trombositopenik Purpuranın Değerlendirilmesi ve Yönetimi’nden bahsedeceğim. Derleme’nin tamamına buradan ulaşabilirsiniz.

Trombotik trombositopenik purpura (TTP), acil serviste teşhis edilmesi güç lakin yüksek mortalite ve morbitidesi olmasından ötürü erken teşhisin elzem olduğu bir hastalıktır. TTP; mikroanjiyopatik hemolitik anemi, şiddetli trombositopeni ve multiorgan iskemik hasarı ile seyreden bir hastalıktır .Edinilmiş veya kalıtsal olabilir. Spesifik bir metalloproteaz olan ADAMTS-13 ile ilişkilendirilmiştir.

TTP’de beklediğimiz klinik ateş, nörolojik anormallikler, purpuralı trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve akut böbrek hasarından oluşmaktadır. Ancak sadece <%7’sinde bu bulguların tümü mevcuttur. Acil hekimlerinin bu konuda farkındalığı, teşhis ve tedavi hakkında bilgisi olmalıdır.

Trombotik trombositopenik purpura (TTP), yılda bir milyon erişkinde 2 ile 4  vaka insidansı olan nadir bir hematolojik bozukluktur.

Faktör ilişkili TTP’nin en sık nedenleri hamilelik, otoimmün bozukluklar, insan immün yetmezlik virüsü (HIV), kanser ve ilaçlardır.

Trombotik Trombositopenik Purpura ile İlişkili Faktörler

• Otoimmün hastalıklar (ör., sistemik lupus eritamatozus, romatiod artrit)
• Siroz
• ADAMTS13 aktivite eksikliği
• Genetik (ör., Upshaw-Schulman sendromu, HLA-DRB1 ∗11)
• İmmün yetmezlik durumları (ör., kemik iliği transplantasyonu, insan immün yetmezlik virüsü enfeksiyonu, solid organ transplantasyonu)
• Malignensi
• İlaçlar
  • Antiviral ilaçlar (ör., asiklovir)
  • Kemoterapotikler
  • Östrojenler
  • İmmünsüprese ajanlar
  • Oksimorfon
  • Platelet agregasyon inhibitörleri (tiklopidin, klopidogrel, prasugrel)
  • Ketiapin
  • Kinin
• Obezite
• Pankreatit
• Cerrahi sonrası
• Gebelik
• Sepsis

TTP etkili tedaviden önce, %90’lara varan ölüm oranına sahipti. Yeni tedavi seçenekleri ile özellikle de plazma değişiminin kullanılmasıyla TTP’nin ölüm oranı önemli oranda azaldı. TTP’li hastalar arasındaki ortalama ölüm oranı artık %4 ila %31 aralığındadır.

Mortaliteye ek olarak, TTP’nin morbitide üzerinde de önemli bir etkisi vardır. TTP’li hastalarda hipertansiyon, majör depresyon, bilişsel anormallikler ve sistemik lupus eritematozus gelişme riski daha yüksektir.

TTP’li olanların yaklaşık üçte biri bir nüks yaşayacaktır (nüks; tedavi ile elde edilen 30 günlük sağlıklı dönemden sonra hastalığın tekrarlaması).

Patofizyoloji

TTP’nin patofizyolojisi, spesifik bir metalloproteaz olan ADAMTS-13 (trombospondin tip 1 motifli bir disintegrin ve metaloproteinaz, üye13, ayrıca von Willebrand faktör kesici proteaz olarak da bilinir) ile ilişkilendirilmiştir. vWF, hem faktör VIII’i taşıyan hem de doğrudan trombosit reseptörlerine bağlanan, damar yaralanma bölgelerinde trombosit yapışmasına ve agregasyonuna aracılık eden büyük bir plazma glikoproteinidir. Trombozu önlemek için en az %10 ADAMTS13 aktivitesi gereklidir. ADAMTS13’ün ciddi bir eksikliği (< %10 aktivite olarak tanımlanır) TTP’yi oldukça düşündürür ve artık hastalığın tanımına dahil edilmiştir.

Bu eksikliğin arkasındaki mekanizmalar üç kategoride toplanmıştır:

• En yaygın şekli edinilmiş anti-ADAMTS13 antikorlarıdır.
• Kalıtsal TTP (Upshaw-Schulman sendromu olarak da bilinir), ADAMTS13’te ya homozigot ya da bileşik heterozigot mutasyonları içerir ve vakaların %3’ünü temsil eder.
• Son olarak, daha da küçük bir alt küme, edinilmiş antikor aracılı olmayan TTP.

Örneğin, akut karaciğer yetmezliği ADAMTS13 metalloproteinazın sentezini veya salgılanmasını azaltabilirken, sepsiste yükselen enzimler onu bozabilir.

ADAMTS-13’ün işlevi, arteriollerin ve kapiller damarların mikro damar yapısı içindeki kayma gerilimi ile ortaya çıkan von Willebrant multimerlerini kesmektir. Bu kesme fonksiyonu olmadan katlanmamış von Willebrant monomerleri, intravasküler mikrotrombi oluşumuna yol açan büyük multimerler oluşturabilir. Büyük vWF multimerleri hem kapillerlerin tıkanmasına hem de mikroanjiyopatik hemolitik anemi oluşumuna yol açar. Bu mekanizma ile uyumlu olarak, TTP’deki trombüs, vWF ve trombositler içerirken çok az fibrin içerir ve bu nedenle pıhtılaşma kaskadını aktive etmez.

Öykü ve Fizik Muayene

TTP’nin klasik sunumu, bir dizi nörolojik anormallik, purpuralı trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi, ateş ve akut böbrek hasarını içerir. Ancak bu pentad nadirdir ve vakaların <%7’sinde görülür. Klinik özellikler değişkenlik gösterir ve hastalık seyrinin erken dönemlerindeki ilk semptomlar, nefes darlığı, baş dönmesi, baş ağrısı, karın ağrısı, bulantı, kusma, yorgunluk, peteşi veya kanamayı içerebilir. Hemolitik aneminin semptomları yorgunluk, solgunluk ve sarılığı içerebilirken peteşi, mukozal kanama ve purpurik lezyonlar trombositopeniyi daha fazla düşündürür. Bir çalışma, TTP’li hastaların %54’ünde peteşi ve purpura bulunduğunu, ancak aşikar kanama veya kanamanın nadir olduğunu göstermektedir. Nörolojik belirtiler baş ağrısından mental durumdaki ciddi değişikliklere kadar farklılık gösterir ve sıklıkla geçicidir. Bir çalışmada hastaların %41’inde majör nörolojik bulgular (koma, inme, nöbet veya geçici fokal anormallik olarak tanımlanmaktadır) ve %26’sında minör nörolojik bulgular (baş ağrısı veya konfüzyon olarak tanımlanmaktadır) bulunmuştur. Bu çalışmada en sık görülen majör bulgu fokal nörolojik anormalliklerdir ve hastaların %33’ünde nörolojik bulgu saptanmamıştır.

Ateş ve titreme vakaların sadece %10’unda mevcuttur. Gastrointestinal semptomlar, edinsel TTP’li hastalarda sıktır ve bir çalışma, vakaların %69’unda meydana gelen en yaygın bulgu olduğunu bildirmiştir. Bu semptomlar karın ağrısı, bulantı, kusma veya ishali içerebilir. Karın ağrısı fokal iskemiye bağlı akut pankreatiti taklit edebilir veya mezenterik iskemi şeklinde ortaya çıkabilir.

Bir çalışmada, hastaların %47.5’inin normal böbrek fonksiyonuna sahip olduğu, %47.5’inde kreatinin seviyesinin arttığı ve sadece %5’inin böbrek yetmezliğine sahip olduğu bulunmuştur. Başka bir çalışmada ise, hastaların %58,7’sinde akut böbrek hasarı olduğu, buna karşın hastaların %25,9’unda renal replasman tedavisinin gerekli olduğu görülmektedir.

Tanı

Önerilen laboratuvar testleri arasında; tam kan hücresi sayımı, serum böbrek fonksiyonu, elektrolitler, pıhtılaşma paneli, fibrinojen, D-dimer, laktat dehidrogenaz (LDH), periferik yayma, HIV değerlendirmesi, ADAMTS13 aktivitesi, troponin, idrar tahlili, gebelik testi bulunur. Klinisyenler, anemi (tipik olarak < 10 g/dL) ve trombositopeni ile başvuran hastalarda TTP’yi düşünmelidir. Klinisyenler ayrıca yüksek indirek bilirubin, retikülositoz ve azalmış serum haptoglobin tespit edebilirler. Laktat dehidrojenaz, hemoliz ve organ iskemisi nedeniyle tipik olarak önemli ölçüde yükselir. Periferik  kan yaymasında eritrositlerin mikrotrombiden geçerken parçalanması nedeniyle şistositler bulunabilir. Periferik yaymada  %1’den fazla  şistosit bulunması TTP’yi düşündürür. TTP’de  troponin yükselmesi, tedavi etkinliğinin azalması ve mortalitenin artmasıyla ilişkilidir. Çoğu hastada normal veya hafif yüksek kreatinin olacaktır. Kreatinin düzeyi > 2 mg/dL ise daha çok hemolitik üremik sendromu düşündürür. İdrar tahlilinde proteinürinin olmadığı veya hafif düzeyde (günde 1-2 gram) olduğu görülebilir. Pıhtılaşma paneli testi genellikle normaldir, ancak hastalığın şiddetli formlarında yayılmış intravasküler pıhtılaşma mevcut olabilir.

ADAMTS13 aktivite testi, nihai tanıya yardımcı olabilir ve mümkünse alınmalıdır. Ancak, acil serviste bulunmayabilir ve testler tedaviyi geciktirmemelidir. %10’un altındaki ADAMTS13 seviyeleri, sepsis ve kanser gibi inflamatuar bozuklukların yanı sıra TTP ile de görülür. Bununla birlikte, bir inhibitörün varlığı ile birlikte <%10’luk bir seviye, TTP için %99’a özgüdür. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, <20 IU/dL’lik bir ADAMTS13 seviyesinin TTP tanısı için %100 duyarlı ve spesifik olduğunu bulunmuştur. Diğer trombotik mikroanjiyopatiler tipik olarak %10’un üzerinde ADAMTS13 aktivitesi seviyeleri gösterecektir.

Ayırıcı Tanıda Düşünülmesi Gerekenler

PLASMIC skoru, geçmiş ve laboratuvar analizlerinden elde edilen çeşitli bulguları birleştirir; her kriter için bir puan üzerinden hesaplanır:

PLASMIC Score

13 çalışmayı içeren bir metaanaliz, ≥ 5 puanın, %57 özgüllükle tanı için %99 duyarlılığa sahip olduğunu gösterirken, ≥6 puanın %85 duyarlılığa ve %89 özgüllüğe sahip olduğunu ortaya koymaktadır.

French skoru, trombosit sayısını ve serum kreatininini kullanır. Trombosit < 30 × 10⁹/ L ve kreatinin < 2,25 mg/dL olması TTP’yi yüksek oranda düşündürür. Şu anda Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği (ISTH) belirli bir puanlama sistemi önermemektedir; bununla birlikte, bu puanların tedaviye ihtiyaç duyan TTP’li hastaları hızla tanımlayabileceğine dikkat etmek önemlidir.

Nörolojik semptomları olan hastalar (örn., fokal nörolojik anormallikler, nöbet, ensefalopati, mental durum değişikliği) acil serviste bilgisayarlı beyin tomografisi (BBT) ile görüntülenmelidir. BBT genellikle ilk değerlendirme sırasında elde edilirken, beyin iskemisini değerlendirmek için TTP’li hastalarda manyetik rezonans görüntüleme önerilir.

Daha önce TTP’si olan 27 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, 17’sinin bir tür nörobilişsel bozukluk olduğu ve 9’unun manyetik rezonans görüntülemede bir anormallik gösterdiği bulunmuştur.

Yönetim

Organ disfonksiyonunun tanı ve tedavisine, hematolojik yaklaşıma ve TTP için kesin tedaviye odaklanılır. Plazma değişim tedavisi (PEX) ve kortikosteroidler mortaliteyi önemli ölçüde azaltabilir ve TTP tedavisinin temel taşı olmaya devam edebilir.

Plazma Değişim Tedavisi (PEX)

Geniş çaplı bir santral venöz kateter yerleştirilmesini gerektirir ve işlevsiz ADAMTS13’ü donör plazmasından işlevsel ADAMTS13 ile değiştirirken inhibitör antikorların çıkarılmasını sağlar. PEX, izole edilmiş taze donmuş plazma infüzyonları ile karşılaştırıldığında çok daha düşük ölüm oranları ile ilişkilidir. TTP hastaları 1 plazma hacmi ile PEX almalıdır; bu tedavi, yanıt alınana kadar günlük olarak tekrarlanmalıdır. Bununla birlikte, PEX > 6 saat geciktirilecekse, plazma infüzyonu geçici bir önlem olarak kullanılabilir.

Kortikosteroidler

Kortikosteroidler, ADAMTS13 oto-antikor üretimini baskılar ve aynı zamanda Amerikan Aferez Derneği kılavuzları ve ISTH 2020 kılavuzları tarafından da desteklenen PEX ile aynı anda başlatılmalıdır. Amerikan Aferez Derneği, metilprednizolonu 1 mg/kg ve klinik olarak kötüleşenler için 3 gün boyunca günde 1 g önermektedir. Bununla birlikte, bir çalışmada standart 1 mg/kg ile karşılaştırıldığında daha düşük remisyon oranları bildirildiği için, bazı klinisyenler 3 gün boyunca günde 10 mg/kg’lık yüksek doz metilprednizolon kullanımını savunmaktadır.

Mevcut kılavuzlar kortikosteroidlerin PEX ile birlikte uygulanmasını önerdiğinden, acil klinisyeni  hematolog önerilmedikçe kortikosteroid uygulamamalıdır.

Diğer Tedaviler

Diğer tedaviler, bir anti-CD20 hümanize monoklonal antikor olan rituksimab ve bir monoklonal vWF-glikoprotein 1b inhibitörü olan caplacizumab’ı içerir.

Çalışmalar, rituksimabın tedavi süresini kısaltabileceğini, alevlenmenin şiddetini azaltabileceğini ve özellikle diğer tedavilere dirençli olan vakalarda nüks riskini azaltabileceğini düşündürmektedir.

Ancak, acil servis şartlarında değil , yoğun bakım şartlarında önerilir. ISTH kılavuzları, rituksimabın PEX ve kortikosteroidlere ek olarak düşünülmesi gerektiğini belirtir. ADAMTS13 aktivitesi < 10 IU/dL (normalin < %10’u) olan hastalarda ve aynı zamanda TTP nüksü yaşayan hastalarda da mümkün olduğunca erken tavsiye edilir. Caplacizumab, PEX ve diğer ajanlara dirençli TTP için Şubat 2019’da ABD Gıda ve İlaç Dairesi tarafından onaylanmıştır. Bu ilaç tipik olarak sadece yoğun bakım ünitesi ortamında uygulansa da, kritik hastalığı, nörolojik bulguları ve troponin yüksekliği olan hastalarda da düşünülebilir.

TTP’li hastalarda anemi, trombositopeni ve koagülopati nedeniyle transfüzyon gerekebilir. Bununla birlikte, TTP’de klinik olarak önemli kanama nadirdir. Trombosit transfüzyonunun daha önce klinik sonuçları kötüleştirdiği düşünülse de; mevcut literatür, trombosit transfüzyonu alanlarda ölüm dahil hiçbir olumsuz kanıt bulundurmamaktadır. TTP’li hastalarda trombosit transfüzyonlarını değerlendiren çalışmalardaki metodolojik sorunlar nedeni ile, trombositopenisi olan tüm hastalar için trombosit transfüzyonu önerilmemektedir. TTP’si olan ve klinik olarak önemli kanaması olan veya invaziv bir prosedür uygulanan hastalarda trombosit transfüzyonu önerilir. Mevcut kılavuzlara göre, kritik hastalığı olan hastalar için 7 g/dL’lik bir eşik değer eritrosit transfüzyonu için önerilmektedir.

TTP’de  derin koagulopati nedeniyle antitrombotik tedavi yapılırken tedaviyi dengelemekte zorluklar yaşanabilir.

Trombosit sayısı > 50.000/uL olan hastalarda aspirin verilmesi erken sağkalım oranlarında iyileşmelerle ilişkilendirilmiştir.

Bu nedenle, antiplatelet tedavisi TTP hastalarında bir fayda gösterebilir, riskler ve faydalar tartılmalı ve hematoloji uzmanı ile tartışılmalıdır. Antiplatelet tedaviye başlanması, kritik trombositopeni düzeldiğinde yapılmalıdır. TTP’li hastaların yaklaşık %14’ü venöz tromboembolik olay yaşar. Tromboembolizm profilaksisine, düşük moleküler ağırlıklı heparin veya fraksiyone olmayan heparin ile başlanmalıdır.

Ancak trombosit sayısı 50.000/uL’nin üzerine çıkmadan bu tedaviye başlanmamalıdır. Bu eşikten önce, kademeli kompresyon çorapları daha az yan etki riski ile daha kullanışlıdır.

Hızlandırılmış eritropoez ve megakaryopoez oranları nedeniyle folik asit ihtiyacı artmaktadır ve uygulanmalıdır. Önerilen doz ağızdan günde 5 mg’dır.

TTP’li hastalar, yüksek olumsuz sonlanım riskine sahiptir ve özel tedavi gerektirir. Bu nedenle, TTP’li tüm hastalar hastaneye yatırılmalıdır ve tipik olarak yakın izleme için yoğun bakım ünitesine kabul edilmeleri gerekir.

Özet

• Trombotik trombositopenik purpura, ADAMTS13’ün düşük seviyeleri veya işlevinden kaynaklanır. Klasik sunum ateş, nörolojik anormallikler, purpuralı trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve akut böbrek hasarını içerir.
• Testler, tam kan sayımı, tam metabolik panel, periferik yayma, pıhtılaşma paneli, fibrinojen, D-dimer, LDH, ADAMTS13 seviyesi, troponin, HIV değerlendirmesi, idrar tahlili, uygun şekilde hamilelik testi ve EKG’den oluşmalıdır.
• Tedavinin temel dayanakları plazma değişimi ve kortikosteroidlerdir.
• Organ hasarı komplikasyonları görülebilir.
• Hematologlar ile konsülte edilmelidir.
• Tüm hastalar için tedavi ve yakın izlem gerekir.
• Morbidite ve mortalite için önemli potansiyel göz önüne alındığında, acil klinisyenlerin bu bozukluğu nasıl teşhis edip tedavi edeceklerini bilmeleri esastır.
• Plasmıc skoru tanı koymada yardımcıdır. Ancak Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği (ISTH) belirli bir puanlama sistemi önermemektedir.

Sorularınıza cevap olan bir yazı olması umuduyla…