Varfarin (Kumadin) dozaşımı ve intoksikasyonuna yönelik daha önce de bazı yazılarımız olmuştu. Bu yazılara aşağıdaki linklerden ulaşabilirsiniz. Bu yazıda ise özel klinik durumlarda tedavi yaklaşımı algoritmalarını özetleyip günlük kullanım için sizlere bir liste sunmaya çalışacağız.

• Varfarin (Coumadin) Dozaşımı
• Varfarin ile ilişkili intrakraniyal kanama korkusu gerçek mi?
• Varfarin Dozaşımı Rehber Güncellemesi (Mart 2013)
• DVT’de NOAC vs K vitamini antagonistleri – Chest ve NICE Önerileri
• Antidotlar: K vitamini

Varfarin kullanan hastalarda kanama için risk faktörleri

• İleri yaş (>60, >65, >75, ya da >80)
• Kadın
• Geçirilmiş inme İKK
• INR terapötik aralıktayken geçirilmiş herhangi bir ciddi kanama
• Diabetes mellitus
• Hipertansiyon
• KC Bozuklukları
• Renal disfonksiyon

• Malignite
• Anemi
• Kötü ilaç ya da takip uyumu
• Kanama bozuklukları
• Beraber aspirin, NSAID, antiplatelet, antibiyotik, amiodarone, statin, fibrat kullanmak
• INR kontrolünün bozuk olması
• Tedavi öncesinde INR’nin >1.2 olması

Herhangi bir sebeple varfarin kullanan ve acil servisimize kanama ile açıklanabilecek herhangi bir semptom ile başvuran her hastada, ayrıca başka bir sebeple başvurmuş, tedavi edilmiş ve taburcu etmeyi düşündüğümüz hastalarda, yukarıdaki risk faktörlerinin olup olmadığını değerlendirmeliyiz. Eğer risk faktörü kanama yönünden incelemelerimizi arttırmalı, gözlem süresini uzatmalı ve taburculuk sonra dönme önerilerini daha kuvvetle dile getirmeliyiz.¹

Supraterapötik INR sebepleri

Normal tedavi altında ve takipteki hastalarda INR’nin >= 6 olması ile en ilişkili komorbiditeler aşağıdaki gibidir:

• Diyare  – Odds ratio (OR) 12.8
• Ateş – OR 2.9
• Anstabil DKKY – OR 3.0
• Stabil KCFT bozukluğu – OR 2.8
• Stabil KKY – OR 1.6

Herhangi başka bir sebeple acilimize başvurmuş, tedavi edilmiş ve taburcu etmeyi düşündüğümüz varfarin kullanan hastalarda ishal varsa bir kez daha düşünün. Bu hastaların INR’sinin normal düzeylerin üstüne çıkma ihtimali 12 kat daha fazladır. Ateş, KKY, KCFT bozan hastalıklar gibi durumlarda INR’nin yükselebileceğini unutmayın.

Kanama öngördürücü risk skorları

En az 3 yıl tecrübesi olan hekimin öngörüsünden daha üstün değiller

• ATRIA
• HAS-BLED
• OBRI
• HEMORR2HAGES

Hepsi daha önce verilen risk faktörlerini içeriyor.

Bu risk faktörlerini azaltmak en önemli kanama önleyici yaklaşım.

Şimdi farklı senaryolarda tedavi seçeneklerini sıralayalım:

Hayatı Tehdit Edici Kanama

• Varfarin stoplanır.
• K Vitamini: 10 mg yavaş IV infüzyon (20-60 dk). Lab sonuçlarını beklemeye gerek yok.
  • Antikoagülasyon şartsa heparin verilir.
  • INR hala yüksekse K vitamini 12 saat arayla tekrarlanır.
  • Pıhtılaşma faktörlerini düzeltmesi 4-6 saat sürer.
  • IM asla verilmez.
• Ciddi kanaması olan ve INR >2 hastalarda: TDP yerine 4-faktörlü aktive olmayan PCC’ler önerilir.
  • Sebebi benzer etkinlik ve daha düşük advers etki insidansına ship olmaları.
  • Doz hastanın kilosu ve geliş INR’sine göre yapılır.
  • INR >6 için klasik doz 50 ünite/kg
• Takip: PCC bittikten 30 dk sonra PT/INR bakılır. Kanama şiddetine göre aynı aralıkta devam edilir.
• Diğer ajanlar:
  • Traneksamik asit veya epsilon-aminokaproik asit oral/mukozal kanamalarda kullanılabilir.
  • Desmopressin (DDAVP) platelet disfonksiyonu düşünülüyorsa verilebilir.
  • Rekombinan aktif faktör VII (rFVIIa) kullanılmaz.
• Transfüzyon:
  • TS – Trombositopeni varsa ya da antitrombositer tedavi alıyorsa (ASA, clopidogrel, prasugrel, tiklopidin).
    • Hedef trombosit sayısı >50,000/microL ila >100,000/microL.
  • ES – Hemoglobin düzeyi ve devam eden kanamanın hızına göre.
  • TDP – PCC yoksa ya da hastaya kanama yüzünden masif transfüzyon yapılıyorsa.

Hafif Kanama Var – INR > 5

• Bu hastalarda kanıtlar net değil.
• Varfarin stoplanır.
• K vitamini verilir.
• Kanamanın miktarına göre PCC verilebilir ya da takip edilebilir.
• Klinik gidişat ile ilgili öngörü, kanama yeri, daha önce kanayıp kanamadığı, komorbiditeler, INR düzeyi karar vermede yardımcı.

Hafif burun kanaması olan ve yüksek tromboemboli riski olan bir hasta lokal önlemlerle tedavi edilebilir (varfarin stop, transamin emdirilmiş spanç, düşük doz K vitamini).

Hafif bir GİS kanaması olan düşük tromboemboli riski olan hasta KAH hastasına PCC de verilebilir.

Kanama olmayan INR yükseklikleri

Kanama yok – INR < 5

• 1 doz varfarin atlanır ya da idame varfarin dozu azaltılır (her ikisi birden de yapılabilir).
• K vitamini endike değildir.
• Bu dönemde haftada 1-2 kez INR bakmak gerekir.

Kanama yok – INR 5-9 arası

• Varfarin 1-2 doz atlanır.
• Oral K vitamini düşük dozda verilebilir ya da verilmeyebilir (1 – 2.5 mg).
• Kanama riski daha fazla olan, tromboemboli riski düşük hastalarda:
  • Düşük doz oral K vitamini tercih edilebilir (yaşlı, daha önceden kanama hikayesi olan, hastaneye gelemeyecek olan, yakını olmayan).
  • INR düşüşünün yavaş olacağı malignite ve DKKY hastalarında da K vitamini verilebilir.

INR>6 olan 633 hastanın retrospektif kohort çalışmasında, varfarin stoplandıktan 2 gün sonra bile INR’nin hala supraterapötik olmasına katkı sağlayan faktörler:

• Yaşlılık (Her 10 yıl için OR 1.2)
• Yüksek INR (Her birim yükseklik için OR 1.25)
• İdame varfarin dozunun zaten düşük olması (Haftalık dozdaki her 10 mg artış OR 0.87)
• DKKY (OR 2.79; 95% GA 1.30-5.98)
• Aktif kanser (OR 2.48; 95% GA 1.11-5.57)

Kanama yok – INR > 9

• Varfarin stoplanır.
• Oral K vitamini 2,5-5 mg.
  • INR 24-48 saat içinde ciddi derecede düşer.
  • INR günlük ya da günaşırı takip edilir.
  • Gerekirse tekrarlanır.
  • K vitaminini daha yüksek dozda ya da IV vermenin çalışmaların hiçbirinde ek faydası olduğu gösterilmemiş (hastanın oral alamaması hariç).
  • IV K vitamini verilen hastalarda INR daha uzun süre yükseltilemiyor, ve az da olsa hızlı verilen IV K vitamininin anafilaksi riski var.
• INR terapötik aralığa düşer düşmez daha düşük dozdan varfarine tekrar başlanır.
• Kanamayan hastalara PCC ya da TDP verilmez (tromboemboli ve transfüzyon reaksiyonu riski var, fayda gösterdiğine dair de kanıt yok). 

Kanaması olmayan ve INR 4-10 arası bulunan hastalarda varfarin stoplanıp K vitamini verildikten 24 saat sonra INR 1-4 arasında olma oranları:

• Plasebo – %20 (95% GA 0-47)
• Subkütan – %31 (95% GA 7-55)
• IV – %77 (95% GA 60-95)
• Oral – %82 (95% GA 70-93)

Kanamayan ama Acil Cerrahiye gidecek olan Varfarin kullanıcısı INR>5 olan hasta

• Hemen cerrahiye gidecekse:
  • K vitamini ve
  • 4 faktörlü PCC verilir.
• 24 saat bekleyebilecekse:
  • Sadece K vitamini (1-2 mg) verilir ve takip edilir.
  • PCC ve TDP gerekmez.

181 hastada TDP ve PCC karşılaştırılmış. Tüm hastalara K vitamini de verilmiş. PCC alanlarda yeterli hemostaz (%90 – %75) ve 30 dk’da yeterli INR düşüşü (%55 – %10 daha fazla sağlanmış.  Advers olay sıklıkları aynı (%56 – %60), tromboembolik komplikasyon oranı denk (%7 – %8), hacim yüklenmesi PCC ile daha az (%3 – %13).²

Kanamayan ama Hafif Kafa travması olan hastası

• CT’de kanama yoksa: Hastanın antikoagülasyon düzeyi ve izlem olanaklarına göre karar verilir.
• Örnek: AF hastası, düşük tromboemboli riski (CHA2DS2-VASc skoru 2), önemli bir yükseklikten düşme, INR 4. Bu hastada risk analizi K vitamini verilmesini gerektirir.
• Örnek: Geçirilmiş yeni pulmoner emboli (<1 ay), az bir kat yükseklikten düşme (5-6 basamak merdivenden yuvarlanma), INR 2. Risk fayda analizi herhangi bir tedavi vermeden yakın takip gerektirir. Gerektiğinde hızlı düzeltme için hazır olunmalı.

Varfarin kullanan kanama hastaları

İntrakranyal Kanama Hastası

• Hedef INR < 1,4’dür.
• K vitamini IV 10 mg 10 dk’da infüzyon verilir. K vitamini etkisi 12-24 saatte oluşur, o zamana kadar kanama ilerlemesini engellemek için mutlaka ek tedavilere gerek var. INR yüksekse 12 saatte bir devam edilir.
• 4-faktörlü PCC 1500-2000 Ünite 100 IU/dk infüzyon. İkinci tercih aynı dozda 3-faktörlü PCC. Alternatif tercih hemen 4 Ünite TDP. TDP dozu INR yüksekliğine göre değerlendirilir, genelde tam dönüşüm için 8 ünite gerekir. Isıtma, cross-match ve infüzyon 8 ünite için 8 saate kadar uzayabilir. İnfüzyonlar bitince 30 dk sonra INR kontrolü. Eğer hala uzunsa TDP ya da PCC verilir. (AHA bu endikasyonda 6 saat beklenmesi gerekliliğinden bahsetmemiş).
• PCC’lerin bu endikasyonda %3-10 tromboemboli riski vardır.

GİS Kanama hastası

• Kanama sadece varfarine bağlı değildir, lokal bir lezyon söz konusudur.
• INR hedefi 2.5’dir. Endoskopik girişim için daha düşük INR değerlerinin daha az riskli olduğu gösterilememiş.
• TDP ile INR 1,5-2,5 aralığına indirildiğinde hastaların %91’inde başarılı endoskopik tedavi sağlanabilmekte.
• K vitamini geç etkisi yüzünden bu endikasyonda faydalı değil. Eğer hasta endoskopiye gidecek ve ardından LMWH başlanması gerecekse K vitamini verilmeyebilir.
• Dabigatran, rivaroxaban, ve apixaban’ın geri döndürülmesi mümkün değil. Yarı ömürleri kısa olduğundan ilaç bırakıldığında bu ajanlara bağlı kanama 12-24 saatte durur.

Hematüri Hastası

• Antikoagüle hastalarda hematüri genelde başka sebeplere bağlıdır (lezyon, enfeksiyon).
  • 2 yıl takip edilen 243 hastalık bir varfarin alan hasta serisinde, hastaların %28’inde en az 1 kere mşikroskopik hematüri saptanmış ve çoğu antibiyotik tedavisiyle düzelen İYE olarak belirlenmiş. Sebepsiz yere en az 2 kez hematüri atağı geçiren hastaların (%14) %84’ünde anatomik ya da enfeksiyöz odak belirlenmiş (mesane kanseri, nefrolithiazis, kist, enfeksiyon). Bu oranlar antikoagüle olan ve olmayanlarda benzer.
• Tedavi, kanamanın hayatı tehdit edici olup olmamasına göre diğer önerilerle aynı.
• Hematüri + renal fonksiyonlarda bozulma (varfarin-ilişkili nefropati):
  • Glomerüler kanama ve RBC ile renal tübüler obstrüksiyon sebebiyle. INR >3’ün üzerine çıkan 4000 hastalık bir seride, KBY hastalarının %33’ünde KBY olmayanların da %17’sinde kreatinin değerleri akut olarak yükselmiş (≥0.3 mg/dL). Aspirin ve antiHT ajan alanlarda, yaşlılarda, DM veya KKY olanlarda bu yükselme daha fazla. Kanama düzeldiğinde 3 ay içerisinde kreatinin değerleri normale dönüyor.

Protez kapak hastaları

Protez Kapak Hastası, Kanama Yok, INR>=6

• Varfarin stoplanır.
• Düşük doz oral K vitamini başlanır (1-2 mg).
• INR sık aralıkla kontrol edilir.

Protez Kapak Hastası, Kanama Yok, INR>10

• Varfarin stoplanır.
• Düşük doz oral K vitamini başlanır (2-5 mg).
• INR sık aralıkla kontrol edilir.

Protez Kapak Hastası, Kanama Var

• Majör kanama riski (lokal kontrol mümkün değil, hayatı tehdit edici, hemodinamik instabiliteye neden olan) ile kapak trombozu arasında denge sağlanmalı.
• Tedavi:
  • Protrombin Kompleks Konsantresi (PCC) ve düşük doz oral/IV K vitamini (parsiyel düzeltme için 1 mg, tam düzeltme için 2.5-5 mg).
• Takip:
  • INR PCC’den 30 dk sonra tekrarlanır, kanama devem ettiği sürece sık aralıkla kontrol edilir.
• İdame:
  • K vitamini 12 saat arayla tekrarlanır.
  • PCC tekrarı test edilmediğinden önerilmez.
  • PCC tekrarı sadece hayatı tehdit edici kanama olan, kanamasının sebebi varfarin etkisi olan vakalarda yapılır, bu durumda en az 6 saat arayla tekrarlanır.
  • Rekombinan aktif faktör VII’nin etkinlik kanıtı yoktur.

Protez Kapak Hastası, İntrakranyal Kanama Var

• Devam eden kanama ve lokal kontrolü mümkün olmayan (özellikle intraserebral kanama) kanamanın riski kapak trombozundan fazlaysa:
  • K Vitamini 2,5-5 mg IV
  • PCC, yoksa TDP 4-8 Ünite. PCC tekrarı önerilmez.
  • İnfüzyonlar bitince 30 dk sonra INR kontrolü.
  • Eğer INR hala uzunsa TDP verilir, PCC çok riskli.

Oral K vitaminini nereden bulayım?

• IV K vitamini oral olarak verilebilir.
• Konakion MM ampul: 1 ml ampülde 10 mg.
• Libavit-K: 2 ml Ampulde 20 mg
• Vi-Plex K: 1 ml Ampulde 10, 2 ml ampulde 20 mg
• mg kadar cc’ye tamamlayın, her cc’de 1 mg ilaç olsun.

Süpervarfarin Zehirlenmesi

• Rodentisitler: brodifacoum, bromadiolone, coumafuryl, difenacoum
• Varfarinden 100 kat daha potentler.
• Yarı-ömürleri haftalar ile aylar arasında.
• Ciddi ve uzun süreli koagülopati yapar.

Tedavi

• Oral masif K vitamini tedavisi 50 – 800 mg/gün, aylar-yıllar süresince.
• Ara ara ilaç ve INR düzeyi bakılarak tedaviye ne kadar devam edileceğine karar verilir.
• 2 günden daha uzun süre tekrar K vitamini ihtiyacı varsa Süpervarfarin zehirlenmesi akla gelmeli.