Merhaba
Bu yazımızın konusu kolşisin. Ülkemizde özellikle FMF tedavisinde sıkça kullanılmasıyla günlük pratiğimizde sık sık karşılaştığımız bu ilaç şimdi de farklı bir başlıkta, COVİD tedavisinde, karşımıza çıktı. Kolşisinin hem etkilerini hem toksisitesini gözden geçireceğimiz bu yazımızda kolşisinin COVİD tedavisindeki olası yerinden ve Ocak 2021 sonunda yayınlanan klinik çalışmalardan da bahsedeceğiz.
İyi okumalar

Kolşisin Nedir Ne Değildir?

• Kolşisin, zambak ailesinden Colchicum autumnale ve Gloriosa superba isimli bitkilerden elde edilebiliyor ve aslında antik dönemlerden beri bilinen bir molekül. İlk olarak M.Ö. 3. yüzyılda zehir olarak sınıflandırılıyor; M.S. 6. yüzyılda eklem ağrılarında kullanılmaya başlanıyor. 1800’lerin başındaki medikal kayıtlarda gut artriti tedavisinde kullanıldığını görüyoruz. Günümüzdeki endikasyonları da aslında benzer; FMF ve gut atak tedavisi ve profilaksisi. Ruhsatlandırıldığı bu endikasyonlar dışında Behçet hastalığı, skleroderma, psödogut, sarkoidoz, amiloidoz, psöriazis, primer bilier siroz gibi özellikle otoimmun hastalık gruplarında öneriliyor. Yine inflamasyonun kötüleştirdiği perikardit, postperikardiyotomi sendromu, stabil iskemik kalp hastalığı gibi durumlarda kullanımına yönelik öneriler mevcut.
• Kolşisin temel olarak intrasellüler tübüline bağlanıyor, mikrotübül polimerizasyonunu inhibe ediyor. Mikrotübüller, hatırlayacağımız gibi aslında hücre iskeletinin çok önemli parçaları ve hücreiçi işleyişte çok önemli yer taşıyorlar. Hücrenin şekli, intrasellüler maddelerin transferi, sitokin ve kemokin salınımı, hücre migrasyonu, iyon kanallarının aktivitesinin düzenlenmesi ve hücre bölünmesi süreçlerinde görevliler. Kolşisin mikrotübül inhibisyonu ile mitozu metafaz evresinde durduruyor. Mitokondriyal aktiviteyi sınırlıyor. İnflamatuar hücrelerin kemotaksisini ve endozom ve eksozom transportunu inhibe ediyor. İnflamazom aktivasyonunu engelleyerek Kaspaz 1 aktivasyonunu ve IL-1 ve IL-8 salınımını engelliyor. Önemli bir adhezyon molekülü olan E-selektin ekspresyonunu da azaltarak monosit ve nötrofillerin etkisini azaltıyor. Nötrofillerin serbest oksijen radikali üretimini azaltıyor. Özetle inflamasyonu pek çok aşamada baskılıyor.
• Farmakokinetiğinde özellikle bilmemiz gereken noktalar; ilaç etkileşimleri açısından önemli olan CYP3A4 ve p-glikoproteine bağlandığı; karaciğer ve böbrek üzerinden atıldığı, bu sebeple de karaciğer ve böbrek yetmezliği durumlarında dikkatli kullanılması ya da doz ayarlaması gerektiği.

Kolşisin Toksisitesi

• Kolşisin intoksikasyonu, nadir görülmekle beraber, kolşisinin terapötik aralığının dar olması ve toksisitesi halinde gerek diyalizden fayda görmemesi gerekse antidotu olmaması sebebiyle mortalitesinin yüksekliği ile biz acilciler için ciddi önem taşımaktadır. Kolşisinin tedavide kullanılan dozları 0,5-1 mg/gün olup atak tedavilerinde saatlik dozlara bölünmüş olarak maksimum 6 mg/güne kadar çıkılabilir. Metabolizması; CYP3A4 ve böbrek fonksiyonlarına göre değişebildiği için, doz arttırımında özellikle gastrointestinal yan etkilerin başlaması toksik etki olarak görülür. Doz arttırımı bu etkilerin görülmesiyle sınırlandırılır. Genel olarak 0,8 mg/kg doz alımında toksik etkiler görülmeye başlanır, özellikle 1 mg/kg üstünde ciddi toksisite bildirilmiştir.  
• Toksisitesi, geniş sitotoksik etkisi sebebiyle, neredeyse tüm organ ve sistemleri etkiler. 4-12 saatlik latent periyot sonrası toksisite semptomları görülmeye başlar. Kliniğini temel olarak 3 faza ayırabiliriz (Tablo 1). İlk fazda bulantı kusma, ishal, karın ağrısı gibi gastrointestinal bulgular ortaya çıkar; resüsite edilmezse ciddi sıvı kaybı, elektrolit imbalansı ve hipovolemik şoka ilerleyebilir. 24-72 saat sonra hayatı tehdit edici komplikasyonların oluştuğu ikinci faz görülür. Bu dönemde miyokardiyal depresyon, aritmiler, kemik iliği depresyonu, böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği, solunum yetmezliği (ARDS), koagülopati (DİK) ve nöromuskuler anormallikler (periferal nöropati, deliryum, nöbet, koma) oluşabilir. İkinci faz 5-7 gün kadar sürebilir, rebound lökositoz ve alopesiyle giden üçüncü faza (derlenme) ilerler.

Klinik bulgular latent periyot sonrası ortaya çıkabildiği için akut yüksek doz kolşisin alımı sonrası başvuran hastaların, semptomları olmasa bile, minimum 12 saat gözlem altında tutulması faydalı olacaktır ^​1,2​.

• Net olarak kolşisin akut alımı öyküsüyle başvuran hastaların yanı sıra kolşisine erişimi olan ve gastroenterit, hipotansiyon, laktik asidoz ve prerenal azotemi (kolşisin toksidromu) bulguları olan hastalarda kolşisin intoksikasyonundan şüphelenilmelidir.
• Tedavi temel olarak semptomatik destek tedavisidir (Tablo 1). Özellikle gastrik lavaj ile tabletlerin uzaklaştırılması büyük önem taşır. Saatler sonra bile rezidü kolşisin tabletlerinin midede bulunabileceği düşünülerek geç dönemde de gastrik dekontaminasyon uygulanabilir. Enterohepatik resirkülasyona girdiği için tekrarlayan dozda aktif kömürün faydalı olabileceği düşünülmektedir, fakat bu konuda kanıtlar yetersizdir. Kolşisin spesifik Fab geliştirme çalışmaları devam etmektedir. Kemik iliği depresyonu halinde GCSF kullanılabilir.

COVID Tedavisinde Kolşisin

Sars-CoV-2 virüsünün hayatımıza girişinin üstünden 1 yıl geçti ve bu süreçte hem hastalığın patogenezi hem de patogenezin farklı noktalarında etki edebilecek ilaçlar üzerine pek çok çalışma yapıldı. Patogenezdeki en önemli süreçlerden birinin “sitokin fırtınası” olduğunu gördük. Ek hastalıkları sebebiyle immunmodulator ilaç kullanmakta olan hastalarda COVİD’in “daha hafif” seyrettiğinin fark edilmesi^​3,4​ ve kolşisinin inflamasyonu pek çok yolaktan baskılayarak özellikle “sitokin fırtınası”nı önleme noktasında faydalı olabileceği düşüncesiyle kolşisin üzerinde tartışmalar başladı. Teorik olarak inflamasyonu baskılayarak (Şekil 1) COVİD’in mortalite ve morbiditesini azaltması mümkün gibi görünse de kolşisinin surfaktan salgısını azaltacağı, sitozolik pH üzerindeki etkisiyle viral yükün artacağı ve daha yoğun sitokin salınımına sebebiyet verebileceği, toksisitesinde DİK ve ARDS görülebilmesi gibi kolşisinin faydadan çok zarar verebileceğine yönelik fikirler^​5–7​ de mevcuttu.

Elbette bu teorik tartışmalar klinik çalışmalarla neticelendirilebilirdi. Bu süreçte yayınlanan vaka sunumları ve vaka serilerinde değişken sonuçlar bildirilmekteydi. Ocak 2021 itibariyle kolşisinin COVİD tedavisindeki etkinliğini araştıran klinik çalışmalardan da sonuçlar gelmeye başladı.

• GRECCO-19^​9​ çalışmasında hastanede yatmakta olan 105 hasta çalışmaya dahil edilmiş. Standart tedavi verilen 50 hasta ile standart tedaviye ek olarak kolşisin verilen 55 hastalık gruplar, biyokimyasal parametreler (hsTn, CRP artışı) ve klinik kötü gidiş açısından takip edilmiş.
  • Primer sonlanım noktaları (1)maksimum high-sensitive kardiyak troponin düzeyi, (2) CRP düzeyinin üst limitin 3 katına ulaşma süresi ve klinik kötüleşme (7 puanlık klinik durum skalasında 2 birimlik kötüleşme) olarak belirlenmiş.
  • Median maks. hsTn ve median maks. CRP düzeyleri arasında anlamlı fark bulunamamış. Başlangıçta CRP düzeyleri 3 katın üstünde olan hastaları olduğundan “3 kata çıkma süresi” olarak çalışılmamış.
  • Klinik primer kötü sonlanım oranı kontrol grubunda %14 (7 hasta), kolşisin grubunda %1,8 (1 hasta) olarak bulunmuş (OR, 0.11; 95% CI, 0.01-0.96; P =0.02).
  • Yan etkiler karşılaştırıldığında ishal dışında iki grup arasında belirgin fark görülmemiş. İshal; kolşisin alan grupta (%45,5) kontrol grubuna (%18,8)  göre daha sık görülmüş (P=0.003)
  • Çalışmanın araştırmacılarının da belirttiği kısıtlılıkları; hasta sayısının ve klinik olay oranının düşük olması. Bir de standart tedavinin, her ne kadar kontrol ve kolşisin gruplarında sayıları eşitlenmeye çalışılsa da, çok da standart olmadığı dikkat çekiyor; bazı hastalar klorokin, bazıları azitromisin, bazıları lopinavir/ritonavir, bazıları her üçünü de almış. Bu çalışmayla kolşisinin COVİD tedavisindeki yeri üzerine kesin bir kanaat getirmek zor fakat kolşisinin ciddi yan etkiye sebep olmayışı güvenlik açısından iyi haber.

• COLCORONA^​10​ çalışması ise Clinical Trials kaydı olan çalışmalar içinde hedef hasta populasyonunun genişliği ile sonuçları en çok merak edilen çalışmaydı. Çok merkezli bu çalışmada hastanede yatmayan, klinik kriterlerle veya PCR sonucuyla COVİD tanısı alan 4488 hasta çalışmaya dahil edilmiş; hastalar randomize olarak gruplandırılmış ve bir grup kolşisin tedavisi alırken bir grup plasebo almış, hastalar 30 gün takip edilmiş. Primer sonlanım noktası hastaneye yatış ihtiyacı ve/veya ölüm olarak belirlenmiş.
  • 4488 hastadan, kolşisin grubunda (n=2235) %4,7 oranında primer sonlanıma ulaşılırken plasebo grubunda (n=2253) bu oran %5,8 olarak bulunmuş (OR, 0.79; 95.1% CI, 0.61-1.03; P=0.08). Tanısı PCR ile doğrulanan 4159 hastada bakıldığında bu oranlar kolşisin grubunda %4,6, plasebo grubunda %6,0 (OR, 0.75; 95% CI, 0.57-0.99; P=0.04) olarak bulunmuş. Kolşisin grubunda hastaneye yatış/ölüm sonucu %25 daha az.
  • Ciddi yan etki; kolşisin grubunda %4,9; kontrol grubunda %6,3 oranında (P=0,05) kaydedilmiş. Pnömoni; kolşisin grubunda %2,9, kontrol grubunda %4,1 oranında (P=0,02) görülmüş. İshal görülme oranı kolşisin grubunda %13,7, kontrol grubunda %7,3 imiş (P<0,0001).
  • Çalışma geniş bir populasyonda yapılmış olmasına rağmen hedefledikleri hasta sayısı 6000 olduğu için çalışmanın erken sonlandırılmış olmasını bir kısıtlılık olarak belirtmişler. Fakat Clinical Trials’ta olan benzeri çalışmaların hasta sayıları 100-300 arasındayken 4488 hasta sayısı ile literatürde güçlü bir yerde durduğunu söyleyebiliriz. Yine 30 günlük takip süresinin kısa olduğu vurgusu da yapılmış, fakat COVİD takibi için 30 gün iyi bir süre gibi görünüyor.
  • Özetle bu çalışma, ayaktan takip edilen COVİD hastalarında kolşisinin hastaneye yatış ve ölüm riskini azalttığı ve ciddi bir yan etkiye de sebep olmadığı yönünde iyi bir kanıt. Öyle ki pek çok haber sitesinde “işe yarayan tek ilaç” olarak kolşisin haberleri çıkmaya başladı bile.

Kolşisinin COVİD tedavisindeki yeriyle ilgili Clinical Trials’ta kayıtlı, devam etmekte olan çokça klinik araştırma mevcut. Çalışmaların sonuçları paylaşıldıkça bilgilerimiz daha da netleşecek elbette ama özellikle COLCORONA’nın sonuçları kolşisini umut vadeden ilaçlar listesinde epey yukarılara taşıyor.