Elimizde öyle bir laboratuvar parametresi olsun ki, bize hastamızın gerçekten hasta olup olmadığını söylesin, hastaysa hastaneye yatıp yatmaması gerektiğini, 1 ay yaşayıp yaşamayacağını, kanserse prognozun ne kadar kötü olduğunu göstersin. Aynı zamanda taş çatlasa 20 dk’da elimizde olsun, istersek hemen tekrarlayabilelim bir de üstüne üstlük ucuz olsun. Bu tetkik bir de reçete yazsa acil sarı alanda tek başına çalışabilecek kadar iyi gözüküyor.

Aslına bakılırsa son yıllarda hakkında yazılan yazılarla üzerine bu kadar anlam atfedilmiş bir parametre mevcut. Tam kan sayımında elde ettiğimiz nötrofil lenfosit oranı (NLR) üzerinde çok yazı yazılan bir konu.

Hücresel immün yanıt, lenfosit, nötrofil ve monositlerin tümörogenez ve karsinogenezdeki rolü gün geçtikçe daha çok tanınmakta. Genel olarak lenfopeni hücresel immünitenin güçsüzlüğünü yansıtırken, nötrofili sistemik inflamasyona yanıtı gösteren bir parametre. Bu iki değerin birbirine oranı sistemik enflamasyonun büyüklüğüne karşın hücresel immün yanıtın bu durum karşıındaki yeterliliğini gösteriyor şeklinde yorumlanabilir.

Birçok çalışma ve meta-analiz bu verinin kanser hastalarının prognozunun belirlenmesi için kullanılabileceğini savunuyor. Özellikle son 5 yılda, immün reaksiyon ve buna gelişen cevap ile ilgili bu basit verinin diğer hastalıklar için de anlamlı olup olmayacağı sorusu gündeme gelmiş durumda.

Bu yazıda acil servis perspektifinde nötrofil lenfosit oranı ‘nın faydası olup olmayacağını tartışmak istedim. Konu ile ilgili yüzlerce çalışma mevcut. Yaptığım taramada daha çok ülkemizden çıkan veya ilgi çekebilecek çalışmalara yer vermeyi amaçladım.

Güncel tıpta NLR nedir?

Nötrofil lenfosit oranı konağın immün yanıtının kapasitesinin dolaylı bir göstergesi olarak yorumlanabilir. NLR’nin prognozun kötü olduğunu göstermesinin sebebi tümörlerin metastazını sitokin ve kemokinler aracılığıyla yapması ve nötrofillerin baskın olmasının sitotoksik T hücrelerini baskılayabilmesi mekanizmasına dayanıyor.¹

NLR ucuz, kolay ölçülebilir ve tekrarlanabilir. Subklinik enflamasyonun bir göstergesi. Şimdiye kadar over, kolon, ürotelyum, pankreas ve böbrek malinitelerindeki prognostik rolü tartışılmış. Malinitelerde kötü prognozun belirteci olarak kullanılabileceği sistematik meta-analizlerde ve birçok çalışmada bildirilmiş.

Peki onkolojide prognoz belirlemede değerli bir parametre olan NLR diğer hastalıklarda nasıl?

Sepsis ve Enfeksiyon Hastalıkları

NLR immünite ile ilgili bilgi verdiğinden, malignitelerle birlikte en fazla kullanım alanı bulduğu durum enfeksiyonlardır. Karmaşık patofizyolojisi ile sepsiste de bu parametrenin kullanılabileceği literatürde tartışılmış.

Hwang ve arkadaşları retrospektif kohortlarında² 1395 hastayı, NLR’nin %20’lik dilimi 1 grup olacak şekilde, 5 gruba bölerek incelemiş. Verilere göre hastaların tedavi öncesi alınan kanlarında NLR 28 günlük mortalite belirteçlerinden biri. Ancak ilginç olan bir veri NLR’nin en düşük olduğu grupta da mortalitenin yüksek olması. Yani hem immün sistemin reaksiyon veremediği kadar ağır durumlarda hem de nötrofillerin çok yükseldiği durumlarda mortalitenin yüksek seyrettiği görülmüş. NLR düşük grup için düzeltilmiş Riziko Oranı : 2.25 (95% GA, 1.63-3.11, P < 0.01), NLR yüksek grup için düzeltilmiş HR: 2.65 (95% GA, 1.64-4.29, P < 0.01)

333 ardışık hastanın değerlendirildiği prospektif gözlemsel bir kohortta, sepsiste NLR artışının istenmeyen klinik sonuçlarla orta derecede korele olduğu gösterilmiş.³

Ateşli hastalık ile acil servise başvuran 1954 hastalık bir çalışmada⁴ kan kültürü ile bakteriyeminin tespit edildiği 270 hastada NLR’nin bakteriyemi için pozitif olabilirlik olasılığı (+LR) 1.63 (1.48 to 1.79) olarak bildirilmiş. Ayrıca tek başına lenfosit sayısına karşın fazla bir üstünlük sağlamadığı ancak hastaların genel değerlendirilmesinde faydalı olabileceğine değinilmiş. Benzer şekilde acil serviste retrospektif değerlendirilen kan kültüründe bakteri üremiş hastalarda lenfositopeni ve NLR oranının CRP, lökositoz ve tek başına nötrofil sayısından daha üstün bir şekilde bakteriyemiyi öngördürttüğünü bildiren bir çalışma da literatürde göze çarpıyor.

KOAH hastası, 40 yaş üzeri 94 erkek hastada özellikle NLR’nin 3.3 ve üzeri olduğu durumlarda akut astım alevlenmesi ihtimalinin yaklaşık 32 kat arttığı bildirilmiş.⁵

Prospektif düzenlenen bir başka çalışmada ardışık alınan 100 dispneik kronik kalp yetmezliği olan hastanın NLR’lerine bakılmış. Enflamasyonu gösteren bir parametre olan NLR solunum yolu enfeksiyonlarının eşlik ettiği tablolarda izole KKY vakalarına göre çok büyük farkla olmasa da anlamlı olarak yüksek bulunmuş.⁶ (OR=1.35, 95% GA 0.99-1.42, p=0.047)

Bu veriler ve benzer çalışmalar sepsis ve enfeksiyonun varlığında ve ayrıca bu klinik durumların ciddiyeti arttıkça NLR’nin de arttığını gösteriyor.

Kardiyovasküler Hastalıklar

Anjiyografi veya kardiyak revaskülerizasyon yapılan hastalarda NLR’nin mortaliteyi ön gördürme gücü ile ilgili yapılan meta-analizde⁷ 8 çalışmaya ait verilerin ortak değerlendirmesinde NLR’nin en düşük olduğu grup ile yüksek olduğu grup arasında mortalitenin 2 kat artmış olduğu verisine ulaşılmış (birleştirilmiş rölatif risk RR=2,33 ).

KKY hastalarının incelendiği bir çalışmada NLR’nin yüksek olduğu vakalarda hastane içi mortalitenin daha fazla olduğu ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (LVEF) daha düşük olduğu bildirilmiş.⁸

Bir derlemede⁹ NLR’nin akut koroner sendrom (AKS) hastalarında aritmileri, kısa ve uzun dönem mortaliteyi öngördürebildiği, kapak replasmanlarında ve diğer kapak hastalıklarında prognozu belirleyebildiği, GRACE ve SYNTHAX skorları ile korele olduğu, enflamatuar bir belirteç olarak adeta “rönesans” yaşadığı belirtilmiş.

Pulmoner Emboli

Retrospektif kurgulanan bir çalışmada akut pulmoner embolisi (PE) olan 153 hastanın verileri çoklu logistik regresyon analizi ile değerledndirilmiş. NLR’nin PE’de 30 günlük mortaliteyi öngördürebilen bir risk faktörü olarak kullanılabileceği bildirilmiş.¹⁰

Başka bir çalışmada is 266 PE hastasının kontrol grubuyla 30 günlük mortalite açısından karşılaştırılması sonucunda¹¹NLR’nin 5.4 ve üzeri olduğu durumlarda tablonun daha ölümcül seyrettiği bildirilmiş (odds oranı: 13.4, 95% GA: 3.1-57.5, P < 0.001).

Tromboembolik durumlarda enflamasyon kaskatları aktive oluduğundan PE’de de NLR mortalite belirteci olabilir.

Nörovasküler Hastalıklar

İnme hastalarında yine aynı mekanizma ile NLR’nin risk sınıflamasında ve mortalite belirlemede kullanılabileceğinin tartışıldığı bir çalışmada¹² inme nedeniyle kaybedilen hastalarda NLR’nin anlamlı derecede yüksek olduğu, TİA vakalarında ise hem hemorajik hem de iskemik inmelere göre daha düşük saptandığı bildirilmiş.

Bir retrospektif çalışmada 121 SAK, 123 migren ve 987 diğer primer baş ağrısı sendromu olan hastanın değerlendirilmesi sonucunda NLR’nin > 4.02 iken SAK’ın 33 kat daha yüksek olasılıkla gözüktüğü tespit edilmiş.¹³

Gastrointestinal Sistem Hastalıkları

Bu grup hastalıkta da kullanım alanı akut inflamasyon göstergesi olarak öne çıkıyor. NLR’nin yüksek olması özellikle klinik olarak arada kalınan vakalarda daha ciddi seyreden patolojileri işaret ediyor gibi gözüküyor.

FMF ve apandisit ayrımında NLR’nin kullanılabileceğini öneren retrospektif bir çalışmada¹⁴ akut apandisitli hastalarda bu oranın anlamlı derecede daha yüksek olduğu bildirilmiş.

Başka bir çalışmada yaşlı hastalarda appendiks perforasyonunu göstermede güçlü bir prognostik faktör olarak değerlendirilmiş NLR > 5.6 ¹⁵.

632 kolesistektomi geçiren vakaya ait verilerin taranması sonucunda NLR>3 olduğu durumlarda %70 özgüllük ve %70 duyarlılık ile ciddi kolesistit tanısını koydurabildiği bildirilmiş.¹⁶

Başka bir araştırmada son dönem karaciğer hastalığında mortalite belirteci olarak NLR’nin rolü araştırılmış. Buna göre NLR ≥1.9, ≥ 4, ≥ 6.8 olduğu her üç durumda da karaciğer ile ilişkili ölüm oranını arttığı görülmüş.¹⁷ Yüksek NLR’nin yakından takip gerektirdiği ve aciliyet arz ettiği sonucuna varılmış.

Üreter taşları

Yine inflamasyon belirteci olma özelliği sayesinde NLR’nin üreter taşlarının spontan olarak düşüp düşmeyeceğini öngördürmek açısından faydalı olabileceği belirlenmiş. Üreter taşlarının spontan düşüşü sırasında, büyük taşların üretelyumda enlafmasyon yaratacağı hipotezi ile yapılan retrospektif analizde 131 hastada NLR <2.3 olduğu durumlarda çoğunlukla taş boyutunun 1 cm ve altında olduğu ve taşın spontan düşeceğini öngördürebildiği bildirilmiş.¹⁸

NLR bu kadar güvenilir mi?

Herşeyden önce NLR ile ilgili bir çalışma kurguladığımızı hayal edelim. Acil servise gelen ve herhangi bir sebepten ötürü kritik hastalığı olabilecek bir hastadan mutlaka alınan bir tetkik olan hemogram üzerinden çalışıyoruz ve buradaki bir parametre bize hastalığın ne olduğundan bağımsız olarak klinik durumun ciddiyeti hakkında fikir veriyor. Bunu 15-20 dk kadar kısa bir sürede yapıyoruz. Teknik beceri yalnızca kan almak ve hemogram belki de laboratuvardaki en ucuz tetkik. Üstüne üstlük istersek hiçbir zahmete girmeden bunu tekrarlayabiliyoruz. Hastadan zaten alınması gereken kan parametreleri üzerinde çalışıyoruz, yani her etik kuruldan rahatlıkla geçecek bir çalışma.

Bütün bu özellikleri birçok araştırmacının aklına modern tıbbı değiştirecek acayip fikirler getirmiş ve, kolay bir av olarak, bu konuya yönelmesini sağlamış. Araştırma konusu bulmak için de sanki biraz “ağı geniş atmak” metoduna başvurulmuş. Çoğu retrospektif olan çalışmalarda klinik olarak anlamlı olmayabilecek istatistiksel veriler yakalanmış gibi.

Ağın ne kadar geniş atıldığını adeta kanıtlayan bir çalışmada¹⁹, organik etyolojisi olan erektil disfonksiyonlarda NLR’nin tanı metodu olabileceği bildiriliyor. Ateroskleroz sistemik inflamatuvar bir durum olduğundan işin patofizyolojisi ve hipotez boyutu gayet mantıklı. Ancak acaba bu parametre gerçekten bu kadar veri veriyor mu, insanın düşünmeden edemiyor.

Başka deyişle zaten klinik görünümünden “toksik” olduğunu anladığmız bir hastada inflamatuar süreci gösteren laboratuvar parametrelerinin yüksek olmasını bekliyoruz. Vaka yönetimimize pek bir artı katmıyor gibi. Konu ile ilgili çalışmaların en üst düzey dergilerde yayımlanmıyor olması (metodolojik sıkıntılar ve NLR’nin kullanımı ile ilgili şüpheler nedeniyle) bu bakış açılarını destekler nitelikte.

Bir başka önemli dezavantajı da NLR ile ilgili negatif sonuçların yayımlanma oranının pozitif sonuçlara göre çok az olması hatta belki negatif sonuç yayımlanmaması (ben yaptığım literatür taramasında NLR işe yaramıyor diyen bir araştırmaya rastlamadım).

Sonuç

NLR sistemik inflamatuar yanıt ve hücresel immün yanıt hakkında fikir veren, kolay elde edilebilen, ucuz bir parametre. Kritik hastaların ayrımına gitmek, çeşitli hastalıklarda risk sınıflamak gibi kullanım alanları olsa da yalnızca bu parametreye bakmak hastaların yönetimine bir artı katmıyor gibi gözüküyor. Belki daha özelleşmiş alanlarda, zaten istatistiksel olarak görülen yüksek risk belirleme özelliği prospektif olarak kanıtlandıkça rutin kullanıma girebilir. Ancak mevcut verilerle, onkoloji alanındaki kullanımını işin dışında bırakarak, acil tıp bakış açısında pek kullanışlı değil.