Merhabalar…

Bu yazımda adını duyma sıklığımızın kullanma sıklığımızdan daha fazla olduğu prokalsitoninin (PCT) acil servis kullanımı ile ilgili bazı bilgileri güncel çalışmalar ve kılavuzlar eşliğinde sizlerle paylaşmaya çalışacağım…

İyi okumalar…

Prokalsitonin Nedir, Kanda Ne Zaman, Neden Yükselir?

Sizlerin de çok iyi bildiği üzere prokalsitonin, kalsitonin isimli hormonun peptik prekürsörü olarak oluşmaktadır. Sağlıklı bireylerde prokalsitonin neredeyse tamamen tiroidin C hücrelerinde üretilmektedir ve PCT  sistemik dolaşıma girmeden yine bu hücrelerde kalsitonine dönüştürülmektedir. Bu nedenle sağlıklı bireylerde serum prokalsitonin düzeyleri oldukça düşüktür (<0,1 ng/ml). Sistemik bakteriyel enfeksiyonu olan hastalarda proinflamatuar mediyatörlerin etkisi ile prokalsitonin; dalak, böbrek, pankreas, kolon, beyin, akciğer gibi organlar ve adipositler (1-2) gibi tiroidal olmayan doku türlerinde üretilmekte ve bu dokularda prokalsitonini kalsitonine çevirebilecek potansiyel olmadığından, prokalsitonin sistemik dolaşıma girerek serum PCT değerleri yükselmektedir (1) (daha ayrıntılı mekanizma ve mediyatör tanımları için Tanju hocamızın yazısına göz atmanızı öneririm).

Prokalsitoninin Bazı Kullanım Alanları

• Kronik Obstruktif Akciğer Hastalığı (KOAH)
• Konjestif Kalp Yetmezliği
• Menenjit
• Üriner Sistem Enfeksiyonları
• Peritonit
• Febril nötropeni
• Kemik ve eklem enfeksiyonları
• Septik artrit
• Erizipel
• Akut apandisit
• İnfektif Endokardit

Prokalsitonin, akut bakteriyel enfeksiyonlar ve sepsiste en yüksek değerlerdeyken otoimmün aracılı inflamasyonda veya lokalize enfeksiyonlarda (apse veya ampiyem gibi) yükselmemektedir (3).

Prokalsitonin sadece bakteriyel enfeksiyonlarda değil, bakteriyel enfeksiyonlara göre daha düşük seviyelerde olsa da fungal enfeksiyonlarda da yükselmektedir (4).

Komorbit durumların varlığında ve bakteriyel enfeksiyon olmadan PCT düzeylerini arttırdığı için prokalsitoninin değerlendirilirken dikkat edilmesi gereken durumlar:

• Masif stres (ağır travma, cerrahi)
• Majör yanıklar
• Majör kardiyotorasik veya abdominal cerrahi
• Medüller tiroid karsinomu
• Uzamış veya ağır kardiyojenik şok
• Küçük hücreli akciğer kanseri
• Resüsite edilen kardiyak arrest vakaları
• OKT3 antikorları ve antitimosit globulin ile tedavi
• İlk üç gününde yenidoğanlar (fizyolojik yükseklik)

Renal disfonksiyonu olan hastalarda ve kalp yetmezlikli hastalarda PCT normalde de yüksek olabileceğinden, bakteriyel enfeksiyonların tespiti için optimal PCT eşik değerlerinin belirlenmesinde daha çok kanıt gerekmektedir. Nötropenili hastalarda, nötropenisi olmayan hastalara göre PCT seviyeleri daha düşük olabilir.

Tek PCT Ölçümü Karar Vermek için Yeterli Midir? Kılavuzlar Ne Diyor?

Prokalsitonin kanda ilk  3-4 saat içinde yükselmeye başlar ve kan düzeyi 12-24 saat içinde pik yapar (5) .İşte bu nedenle hasta takibi sırasında düzenli ve belirli aralıklarla takibi önem arz etmektedir (yapılan çalışmaların çoğu bu şekilde dizayn edilmiştir).

Prokalsitonin sepsis tanısı için  sensitivitesi %77 ve spesifitesi %79, alt solunum yolu enfeksiyonları için sensitivitesi %94,1, spesifitesi%88.4 (6-7) , yine sepsis ve alt solunum yolu enfeksiyonlarının dışlanması için negatif prediktif değeri  yaklaşık olarak %89-94 aralığında tespit edilmesine rağmen (8-9);

• 2016 Surviving Sepsis Campaign,
• 2016 Infectious Diseases Society of America (IDSA) (hastane kaynaklı -HAP- ve ventilatör kaynaklı pnomoni -VAP- yönetimi için) antibiyotik tedavisinin başlanmasına karar aşamasında prokalsitoninin kullanımını önermemektedir (güçlü öneri , orta düzeyde kanıt) (10-11).
• 2016 yılı European Society of Cardiology kalp yetmezliği kılavuzları, akut kalp yetmezlikli hastalarda prokalsitonin seviyelerinin belirlenmesinin,  pnomoni ayırıcı tanısının tespit etmesi ve antibiyotik tedavi kararlarına rehberlik etmesi için önermektedir (12).
• KOAH alevlenmesi ile başvuran hastalarda antibiyoterapi verilip verilmemesi kararında prokalsitoninin rolü kesin değildir. KOAH hastalarında yapılan çok sayıda randomize kontrollü çalışma sonucunda standart tedavi (PCT kullanılmadan verilen antibiyoterapi kararı) ile PCT rehberliğinde antibiyoterapi karşılaştırıldığında PCT, yan etki sıklığında herhangi bir artış olmadan daha az antibiyotik reçete edilmesi ve daha kısa antibiyotik kullanım süresi sonucunu doğurmuştur (13).

Doğru tanılara katkıda bulunmanın yanı sıra, mikrobiyal invazyonun şiddeti ve yayılımı ile birlikte prokalsitonin seviyelerinin korele olduğu gösterilmiştir ve yüksek prokalsitonin seviyeleri daha kötü prognoz ile ilişkilidir (14-15). Dünyada aktif olarak kullanılan beş çeşit prokalsitonin kiti bulunmaktadır.

Genel olarak bakıldığında   PCT düzeyi <0,25 ng/ml  olması alt solunum yolu enfeksiyonu olan hastalar için antibiyoterapinin kesilmesini gerektirirken, sepsis hastaları için antibiyotik tedavisinin kesilmesi için gereken prokalsitonin düzeyi < 0,50 ng/ml olarak kabul edilmektedir (16).

Tek başına PCT seviyeleri antimikrobiyal tedavi kararlarını yönlendirmek için kullanılmamalıdır (17).

PCT Ne Zaman Kullanalım?

2016 Surviving Sepsis Campaign prokalsitoninin iki nedenle kullanılmasını önermektedir.

1) Sepsis hastalarında, antimikrobiyal tedavi süresini azaltmak için,

2) Başlangıçta septik görünen  ancak daha sonra enfeksiyonu olmadığı anlaşılan hastalarda, ampirik antibiyotik tedavisinin kesilmesi için (zayıf düzey öneri, düşük kalitede kanıt) (10).

HAP ve VAP yönetimi için  2016 IDSA kılavuzları prokalsitonin seviyeleri ile birlikte klinik kriterlerin antibiyotik tedavisinin kesilmesine  rehberlik etmesi için kullanılabileceğini önermektedir (11).

Literatüre baktığımızda prokalsitoninin değişik hastalık grupları için antibiyoterapiye başlanma kararı verilmesinde ve antibiyoterapi sürelerinin belirlenmesinde (8-10 gün vs.) etkinliğinin ve maliyet analizlerinin yapıldığını söyleyebiliriz. Tabi ki asıl endişe odağı çoklu ilaç direnci olarak karşımıza çıkmakta. Bu çalışmaların en önemlilerinden ilki  ProACT çalışmasıdır ki  hakkında ayrıntılı bilgiye Kerem Hocamın iki gün önceki yazısından ulaşabilirsiniz.

Bir diğeri 2018 yılında yayınlanan ve ateş şikayeti ile genel bir acil servise başvuran hastalarda prokalsitonin rehberliğinde uygulanacak tedavinin antibiyotik tedavi sıklığını azaltıp azaltmadığının araştırıldığı çok merkezli randomize kontrollü bir çalışma olarak karşımıza çıkan HiTEMP çalışması. Çalışma sonucunda tanımlanan popülasyonda  prokalsitonin rehberliğinde tedavinin antibiyotik sıklığını azaltmadığı ortaya konulmuş (18).

PCT ile yapılan çalışmalara bakıldığında enfeksiyon dışında olası yükseklik nedeni oluşturabilecek travma, kanser hastaları, nötropenik hastalar, şok hastaları gibi acil servis kapsamında hatırı sayılır yer tutan hasta gruplarının çalışma dışında bırakıldığını görmekteyiz. Yine bu çalışmalarda farklı PCT cut off değerleri ve vücut ısısı bakımından farklı değerler çalışmaya dahil edilme kriterleri olarak karşımıza çıkmakta.Kerem hocamın da bahsettiği üzere prokalsitonin temel alınan algoritmalarla antibiyoterapi kullanımı konusunda bizden daha ilerde olan  ülke hekimlerinde bile uyumsuzluk oranları %40’ları geçmekte (18). Prokalsitonin düzeyleri ile hasta kliniğinin uyumsuzluğu hekimin klinik değerlendirmesine önem vermesi ile sonuçlanmakta.

Yazar Notu:

Gönül istiyor ki acil yoğunluğu içinde aklımızı yormadan, klinik değerlendirme kriterlerine muhtaç olmadan, tek bir biyokimyasal tetkikle üst ya da alt solunum yolu enfeksiyonu olan, ateş ile, nefes darlığı ve KOAH ile başvuran hastalarımıza antibiyoterapi kararını verelim. Kılavuzlar bunları yüksek kanıt düzeyleri ve öneri seviyeleri ile bünyelerine alsa…

Ne yazık ki günümüzde bu pek mümkün olarak görülmüyor.

Bir sonraki yazımda yeni keşfedilen ve yukarıdaki özelliklere sahip yepyeni bir belirteci sizlere tanıtabilmenin umudu ve hayaliyle…

İyi nöbetler…

Kaynaklar:

1)Soreng, K and H. Roma Levy. Procalcitonin: an emerging biomarker of bacterial sepsis. Clin Microbiol Newsl 2011;33(22):171-178.

2))Maruna P, Nedelnikova K, Gurlich R. Physiology and genetics of procalcitonin. Physiol Res 2000;49:S57-61.

3)Nakamura M, Kono R, Nomura S, Utsunomiya H. Procalcitonin: mysterious protein in sepsis. J Basic Clin Med 2013;2(1):7-11.

4)Dou Y, Du J, Liu H, Shong X. The role of procalcitonin in the identification of invasive fungal infection–a systemic review and meta-analysis. Diagn Microbiol Infect Dis 2013;76:464-469.

5) Meisner M. Current status of procalcitonin in the ICU. Neth J Crit Care 2013;17(2):4-12.

6) El-Azeem A, Hamdy G, Saraya M, Fawzy E, Anwar E, Abdulattif S. The role of procalcitonin as a guide for the diagnosis, prognosis, and decision of antibiotic therapy for lower respiratory tract infections. Egypt J Chest Dis Tuberc 2013;62:687-95.

7) Wacker C, Prkno A, Brunkhorst F, Schlattmann P. Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2013;13(5):426-35.

8) Kutz A, Briel M, Crist-Crain M, et al. Prognostic value of procalcitonin in respiratory tract infections across clinical settings. Crit Care 2015;19:74.

9)  Nanda S, Dinakaran A, Bhat S, Ravichandran, Kanungo R. Diagnostic and prognostic role of procalcitonin in sepsis in a tertiary care hospital. Biomed Res 2016;27(1):79-83.

10) Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2017;43(3):304-77.

11) Kalil AC, Metersky ML, Klompas M et al. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clin Infect Dis 2016; 63(5):e61-e111.

12) Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal 2016;37(27):2129-2200.

13) Tokman S, Schuetz P, Bent S. Procalcitonin-guided antibiotic therapy for chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011 Jun;9(6):727-35. doi: 10.1586/eri.11.45. Review. PubMed PMID: 21692680.

14) Seligman, R, Meisner M, Lisboa T. Decreases in procalcitonin and C-reactive protein are strong predictors of survival in ventiltator associated pneumonia. Crit Care 2006;10:R125.

15) Jensen, J, Heslet L, Jensen T, Espersen K, Steffensen P, Tvede M. Procalcitonin increase in early identification of critically ill patients at high risk of mortality. Crit Care Med 2006;34:2596-2602.

16) Schuetz P, Albrich M, Mueller B. Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions: past, present and future. BMC Medicine 2011;9:107.

17) Sager R, Kutz A, Mueller B, Schuetz P. Procalcitonin-guided diagnosis and antibiotic stewardship revisited. BMC Medicine 2017;15:15.

18) van der Does Y, Limper M, Jie KE, et al. Procalcitonin- guided antibiotic therapy in patients with fever in a general emergency department population : a multicentre non inferiority randomized clinical trial (HiTEMP study).Clin Microbiol İnfect. 2018 Jun 2. pii: S1198-743X(18)30442-7. doi:10.1016/j.cmi.2018.05.011.