Merhabalar. Yine bir sepsis çalışması ile karşınızdayız. Her ne kadar resüsitasyon hedeflerimiz çok net olsa ve bu hedeflerde sepsis klavuzlarına bağlı kalsak da, gün geçmiyor ki yeni bir yorum, yeni bir hedef, yeni bir karşılaştırma, yeni bir itiraz ortaya çıkmasın.

Septik şok hastalarında, MODS ve mortaliteye ilerlemenin sınırandırılmasında şimdilik elimizdeki en önemli silah erken resüsitasyon. Erken resüsitasyon hedeflerimizden birisi de, hastanın 2-4 saat arayla ölçülen serum laktat düzeylerinde gerileme sağlanması ve serum laktat düzeylerinin normalize edilmesi. Ancak, hiperlaktateminin bazı hastalarda sepsis veya hipoperfüzyondan daha başka sebepleri olabiliyor veya laktat klirensi düşük olabiliyor.  Hatta laktat ölçümü yapılamayan merkezler de mevcut.

Şubat 2019’da JAMA’da yayınlanan ANDROMEDA-SHOCK çalışmasının¹ yankıları (ya da eleştirileri diyelim) diğer foamed sitelerinde²³ bir süre devam etti. Biz de acilci.net’in sepsis külliyatına katkıda bulunmak amacıyla bu çalışmaya yer vermek istedik. İyi okumalar.

Şu sorunun yanıtı arandı :

Erken septik şok hastalarında, periferal perfüzyon hedefli resüsitasyon, laktat hedefli resüsitasyona göre mortalite üzerinde daha iyi sonuçlar sağlayabilir mi?

Çalışma Dizaynı :

• Çok merkezli (5 ülke, 28 hastane)
• Randomize kontrollü çalışma
• Permüte bloklar ile santral randomizasyon
• Mortalite için absolü riskin %45’ten %30’a azalmasını %90 power ile saptamak için 420 hasta gerektiği hesaplanmış (alfa 0.05).

Kimler çalışmaya dahil edildi?

• Septik şok sebebiyle ardışık olarak yoğun bakım ünitesine yatırılan 18 yaş ve üzeri hastalar.

Hastaların septik şok olarak kabul edilmesi için kriterler :

• Enfeksiyon varlığı veya şüphesi
• Hiperlaktatemi (≥2.0mmol/L)
• 60 dakika süresince en az 20 mL/kg sıvı yüklenmesine rağmen ≥65 mmHg MAP sağlanması için vazopressör ihtiyacı olan hastalar.

Kritlerleri karşılayan hastalar 4 saat içerisinde çalışmaya dahil edilmiş.

Kimler çalışmadan çıkartıldı?

• Kanaması olanlar
• Ciddi ARDS varlığı
• DNR hastalar

Çalışmaya girmeye uygun hastalar periferal perfüzyon hedefli resüsitasyon ve laktat hedefli resüsitasyon gruplarına randomize olarak dağıtılmış.

Hastaya yapılan :

• Çalışma başlatılmadan önce, çalışmanın yürütüldüğü 28 merkezde kapiller refill bakılması tekniği standardize edilmiş.
• Buna göre, hastanın sağ işaret parmağının distal falanksının ventral yüzüne cam mikroskop lamı ile sabit basınç uygulanmış. Cilt rengi beyaz olana kadar basınç devam ettirilmiş ve 10 saniye bu şekilde tutulmuş. Normal cilt rengine dönüş bir kronometre ile ölçülmüş ve 3 saniyeden daha uzun süreler anormal olarak kaydedilmiş (klinisyen kör değil).
• Her 2 saatte bir laktat düzeyi ölçülmüş. Kapiller dolum zamanı ise, daha hızlı düzelme gösterdiği için normalleşene kadar 30 dakikada bir, müdahale süresince saatte bir ölçülmüş.
• Periferal perfüzyon grubu için hedef kapiller dolum zamanının normale dönmesiyken, laktat grubunda her 2 saatte laktatta %20 düşüş olarak belirlenmiş.

Başlangıç sıvı resüsitasyonundan ve norepinefrin başlanmasından sonra, her iki grubun hastaları da aynı sıralı onaylanmış yaklaşıma göre yönetilmiş. Buna göre :

1. Adım :

• Laktat veya kapiller dolum hedefine ulaşana, santral venöz basınçta güvenli sınıra ulaşana, veya hasta sıvı yanıtsız olana kadar (hangisi önce olursa) 30 dakikada bir 500 mL kristalloid verilmiş ve sıvı yanıtlılığına bakılmış.
• Sıvı yanıtlılığı değerlendirilemeyen hastalarda, hedefe ulaşılana veya güvenlik sınırına ulaşılana kadar sıvı resüsitasyonu devam ettirilmiş.

Sıvı yanıtlılığının değerlendirilmesinde nabız basınç değişikliği ve pasif bacak kaldırma teknikleri kullanılmış.

2. Adım :

• Kronik hipertansiyon hastalarında, önceki resüsitasyon ile hedefe ulaşılamadıysa, norepinefrin dozunu 80-85 mmHg MAP düzeyine ulaşana kadar yükseltilmesini takiben 1 saat sonra kapiller dolum zamanı veya 2 saat sonra laktat düzeyi bakılmak suretiyle vasopressör testi uygulanmış.
• Hedefe ulaşıldıysa, bu MAP düzeyi müdahale süresince devam ettirilmiş.
• Hedefe ulaşılamadıysa, norepinefrin başlangıç dozuna azaltılarak 3. Adıma geçilmiş.

3. Adım :

• Hedefe hala ulaşılamadıysa düşük doz dobutamin veya milniron ile inodilatör test yapılmış.
• Hastalarda 1 saat sonra kapiller dolum zamanı veya 2 saat sonra laktat düzeyi değerlendirilmiş.

Bunların dışında, hastalar Surviving Sepsis Campaign önerilerine göre yönetilmiş.

Bu iki grup arasında sadece bu yolağa giriş şeklinde farklılık var. Periferik perfüzyon grubunda kapiller dolum zamanı yüksek olan hastalar sıvı yüklemesine girerken, laktat grubunda ise %20 laktat klirensi sağlanamayan hastalar sıvı yüklemesine girmiş.

Bulgular :

• Mart 2017 – Mart 2018 arasında 1327 hastaya erişilmiş.
• 903 hasta çeşitli sebeplerden çalışmadan çıkartılmış.
• 424 hasta randomize edilmiş (212 periferik perfüzyon grubu – 212 laktat grubu).
• Ortalama yaş : 63
• 226’sı (%53) kadın
• Ortalama APACHE skoru 22
• Ortalama SOFA skoru 9.65
• Hastaların %71’i acil servisten yatmış.
• Enfeksiyon odağı olarak en sık intraabdominal enfeksiyon (%35), pnömoni (%30) ve idrar yolu enfeksiyonu (%20) saptanmış.
• 242 hasta (%57) sıvı yanıtlı, 106 (%25) hasta sıvı yanıtsız olarak görülmüş ve 76 (%18) hastada sıvı yanıtlılığı tespit edilememiş.
• Periferik perfüzyon grubunda (%28.8) laktat grubuna (%40.1) oranla daha az hastanın vazopressör test ihtiyacı olmakla birlikte (fark, %−11.3 ; P = .02), başarıları arasında fark bulunmamış (sırasıyla %44’e %38; P = .86)
• 66 hastaya (%15.6) inodilatör test yapılmış. Gruplar arasında belirgin fark saptanmamış.
• 424 hasta sıvı yanıtlılığından bağımsız değerlendirildiğinde, laktat düzeyleri 48 ve 72. saatlerde periferik perfüzyon grubunda, laktat grubundan daha düşük bulunmuş olsa da (ortalama fark, periferik perfüzyon grubunda −0.36 mmol/L ; P = .01 ve laktat grubunda −0.34 mmol/L ; P < .01), 2, 4, 8 ve 24 saatlerde istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamış.
• Kapiller dolum süreleri periferik perfüzyon grubunda 4, 8 ve 24. saatlerde laktat grubuyla karşılaştırıldığında belirgin olarak daha düşük (medyanlar arası fark, 4 saatte −0.45 saniye ; P = .01, 8 saatte −0.55 ; P < .01, 24 saatte −0.42 ; P < .01) olmakla birlikte, 2, 48 ve 72. Saatler için iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamış.

Birincil Sonlanım :

28 gün içerisinde tüm sebeplere bağlı ölüm.

• Periferik perfüzyon grubundan 74 (34.9%) ve laktat grubundan 92 (43.4%) hasta. (hazard oranı, 0.75 ; P = .06; risk farkı, %−8.5 (istatistiksel olarak anlamlı bulunmamış).

İkincil ve üçüncül sonlanımlar :

• 90 gün içerisinde ölüm açısından her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamış (hazard oranı, 0.82 ; P = .17; risk farkı, %-5.7 .
• Randomizasyon sonrası 72 saat süresince organ yetmezliği (SOFA) periferal perfüzyon grubunda laktat grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş (SOFA skoru ortalama fark, −1.00 ; P = .045). (Yani 1 puan)
• 28 gün içerisinde mekanik ventilatöre bağlı kalmadan geçirilen gün sayısı açısından her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamış (periferik perfüzyon grubunda 14.6 , laktat grubunda 12.7 1.9 ; P = .14).
• 28 gün içerisinde renal replasman tedavisi almadan geçirilen gün sayısı açısından her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamış (periferik perfüzyon grubunda 18.5 , laktat grubunda 16.9 1.7 ; P = .31).
• 28 gün içerisinde vasopressör tedavisi almadan geçirilen gün sayısı açısından her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamış (periferik perfüzyon grubunda 16.7 , laktat grubunda 15.1 fark 1.6 ; P = .18)
• Hastane kalış süresi açısından her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamış (periferik perfüzyon grubunda 22.9 , laktat grubunda 18.3 fark %4.6 ; P = .05)
• Yoğunbakım kalış süresi açısından her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamış (periferik perfüzyon grubunda 9.1 , laktat grubunda 9.0 fark %0.1 (%95GA -1.7 ila 2.0); P = .91)
• Periferik perfüzyon grubundaki hastalar ilk 8 saatte daha az sıvı almış (ortalama fark, −408 mL ; P = .01)

Önceden belirlenmiş subgrup analizi

SOFA skoru 10’un altında olan hastalarda 28 günlük mortalite için hazard oranı 0.46 (%95 GA, 0.27 ila 0.78) iken, SOFA skoru ≥10 olan hastalarda hazard oranı 0.98 (%95 GA, 0.66 ila 1.44) bulunmuş.

Kısıtlılıklar

• Bu çalışma otörler tarafından birçok yönden eleştirilen bir çalışma oldu.
• Öncelikle, power analizi yaparken, arzu edilen rölatif risk azalması oranı çok yüksek tutulmuş.
• Bu çalışma, kapiller dolum zamanının üstünlüğü hipoteziyle dizayn edilmiş ama “daha az üstün olmama” hipoteziyle dizayn edilse istatistiksel olarak daha anlamlı sonuçlar alınabilirdi.
• 1327 hastanın 903’ü (%68) çalışmadan çıkartılmış. Ardışık örnekleme yerine uygunluk örneklemesi olmuş denilebilir.
• Klinisyenler kör değil.

Sonuç

• Septik şok hastalarında kapiller dolum hedefiyle yapılan resüsitasyon serum laktat düzeyiyle yapılan resüsitasyona göre 28 günlük mortaliteyi azaltmamış.
• Sonuçlara göre kapiller dolum hedefi laktat klirensi hedefinden belirgin olarak üstün olmasa da, en az laktat klirensi hedefi kadar iyi olduğunu söyleyebiliriz.
• İstatistiksel olarak, 72 saatte belirgin olarak daha az organ yetmezliği (SOFA 1 puan) görülmesi ve 8 saatte daha az sıvı (408 mL) veriliyor olması sonucu çıksa da, bu durumun klinik değeri belirsiz.
• Bu kadar sık aralıklarla kapiller dolum takibi yapılması, yoğun kliniklerde işgücü açısından sıkıntı yaratabilir.