Sepsis denilince ilk olarak sıvı tedavisi, antibiyotikler, vazopressör ajanlar ve çeşitli destek tedaviler akla gelse de, son zamanlarda yapılan preklinik ve klinik çalışmalarda aspirinin önemli bir tedavi başlığı olabileceği gösterilmiş durumda. Acil servislerde özellikle akut koroner sendrom ve iskemik stroke hastalarında en önemli tedavi ajanı olan aspirinin sepsis hastalarında kullanılabileceği fikri aslında uzun zamandır gündemdeydi.

Böyle düşünülmesinin nedeni aslında bir teoriye dayanıyor. Bilindiği gibi hem hemostatik yolak, hem de inflamatuar yolak birbiriyle yakın ilişki içinde. Tek bir uyarıcı etkenle her iki sistem de aktive olabilmekte. Sepsis söz konusu olduğunda bu ortak uyarıcı yoğun bir şekilde vücutta dolaşan endotoksinler oluyor. Normalde belirli bir denge içinde çalışan bu iki yolak ciddi-ağır sepsis hastalarında kontrolden çıkıyor ve yoğun bir şekilde çalışmaya başlıyor. Bu aşırı üretim sonucu ise mikrovasküler yatakta yoğun bir trombüs birikimi başlıyor ki bu süreç çoklu organ yetmezliğinin (MODS) nedeni olarak kabul edilmekte. Yapılan farklı klinik çalışmalarda gerçekten de ciddi sepsis hastalarında ve özellikle sepsisin en sık komplikasyonlarından olan ARDS hastalarında organlarda yoğun bir platelet aktivasyonu olduğu gösterilmiş. Yapılan bronkoalveolar lavaj örneklerinde ilk safhalarda yoğun bir platelet aktivasyonu sonrasında ise platelet-lökosit agregasyonlarının daha yoğun olduğu gösterilmiş. İşte bu noktada aspirin gibi bir nonsteroid antiinflamatuar ilacın bu süreci baştan keserek hem MODS hem de ARDS gelişiminde azalma sağlanabileceği düşünülmüş.

Aspirinin 4 farklı mekanizma aracılığıyla sepsis ve ARDS tedavisinde etkin olduğu düşünülmektedir (Şekil):

1. COX inhibisyonu

Aspirinin COX-I ve COX-II üzerindeki geri dönüşsüz olarak yaptığı inhibisyon en net olarak tanımlanmış mekanizmadır. Özellikle 75 mg gibi düşük dozlarda COX-I inhibisyonu daha belirgindir. COX-I inhibisyonu araşidonik asitten tromboksan ve prostoglandinlerin üretiminin azalmasına neden olmaktadır. Özellikle tromboksan hem platelet aktivasyonundan hem de plateletlerin agregasyonundan sorumlu olmasından dolayı tromboksan üretiminin ve inhibisyonun sepsis ve ARDS sürecinde kilit role sahip olduğu düşünülmektedir.

2. Nükleer faktör kappa B (NFB) üretimi inhibisyonu

COX inhibisyonu gibi iyi tanımlanmış bir diğer mekanizma ise aspirinin proinflamatuar sitokinlerin üretimi üzerindeki downregülasyon etkisidir. NFB proinflamatuar interlökinlerin ve sitokinlerin üretiminde önemli bir trankripsiyon faktörüdür. Aspirinin NFB üzerindeki baskılayıcı etkisi sayesinde sepsis ve ARDS hastalarında kontrolsüz inflamasyon sürecinin proinflamatuar sitokin ve interlökinlerin sentezinin azaltılarak kontrol altına alınabileceği düşünülmektedir.

3. Nitrik oksit (NO) üretimi

Düşük doz aspirin koroner arterlerin endotel dokusundan NO salınımına neden olduğu, deneysel çalışmalarda gösterilmiştir. Nitrik oksitin belirgin özelliği olan anti-adheziv etkinliği sayesinde özellikle septik durumlarda hem lökositlerin migrasyonu ve infiltrasyonu inhibe edilmekte hem de mikrotrombüs oluşumu engellenmektedir. Bu durumun COX inhibisyonundan bağımsız olarak olması aspirinin diğer nonsteroid antiinflamatuar ajanlara göre ayrı bir üstünlük sağlamasına neden olmaktadır.

4. Lipoksin üretimi

Son yıllarda tanımlanmış bir mekanizma ise aspirinin aspirin-triggered 15-epi-lipoxin A4 (ATL) adıyla anılan bir lipoksin tipinin üretimini artırmasıdır. Bu etkisi özellikle düşük doz kullanımlarda görülmektedir. COX inhibisyonu sonrası tromboksan ve prostaglandinlere dönüşemeyen araşidonik asit, ayrı bir yolakla ATL’ye dönüşmektedir. Son yıllarda septik şok ve ARDS modelleri ile yapılan pre-klinik çalışmalarda ise ATL’nin belirgin olarak antiinflamatuar etkinliği olduğu gösterilmiştir.

Peki Klinik Çalışmalar?

Aspirinin sepsis ve ARDS tedavisinde kullanımıyla ilgili teori ve pre-klinik bulguları bu şekilde özetlemek mümkün. Peki ama gerçek pratikte durum ne? Mevcut klinik çalışmalar ne durumda? Toner ve arkadaşlarının bu konuyla ilgili yaptıkları derlemedeki çalışmanın özetleri aşağıdaki gibi;

1. Prehospitalization antiplatelet therapy is associated with a reduced incidence of acute lung injury: a population-based cohort study. Chest 2011;139:289–95

2006 yılında ABD’de yapılmış 161 hastalık retrospektif bir gözlemsel çalışma. Kritik hastalığa sahip hastalarda hastane öncesi aspirin kullanımı ile ARDS riski arasında ilişki incelenmiş: Aspirin grubunda ARDS riski azalmış ancak mortalite ve yoğun bakımda kalış süresinde bir değişiklik olmamış.

2. Do aspirin and other antiplatelet drugs reduce the mortality in critically ill patients? Thrombosis 2012;2012:720254.

2011 yılında üç farklı kohortla yapılmış retrospektif bir çalışma. İlk grupta 224 toplum kökenli pnömoni tanısı konmuş hastada, hastane öncesi aspirin kullanımının etkinliği incelenmiş. Aspirin kullanılan grupta hem yoğun bakım yatış oranlarında, hem de hastanede kalış sürelerinde azalma görülmüş. İkinci grup ise yoğun bakıma kabulü yapılan 615 hastanın aspirin kullanımının 24 saatlik sonuçlar üzerindeki etkileri karşılaştırılmış. Aspirin kullanan grupta mortalitede düşme gözlenmiş. 834 hastalık son grupta ise sepsis ve septik şoklu hastalarda aspirin kullanımının mortaliteye etkisi izlenmiş. Sonuç olarak yoğun bakım mortalitesinin aspirin kullanan grupta daha düşük olduğu görülmüş.

3. Acetyl salicylic acid usage and mortality in critically ill patients with the systemic inflammatory response syndrome and sepsis. Crit Care Med 2012;40:1761–7.

2000-2009 yılları arasında retrospektif kohort olarak planlanan çalışmada SIRS ve septik şoklu 5523 hastada aspirinin etkinliği incelenmiş. Aspirin kullanan grupta belirgin mortalite azalması görülmüş.

4. Outcomes of severe sepsis and septic shock patients on chronic antiplatelet treatment: a historical cohort study. Crit Care Res Pract. 2013;2013:782573.

Bir başka retrospektif çalışmada ise 651 kritik hastalığa sahip hastada aspirin kullanımın etkinliği incelenmiş. Sonuç olarak mortalite ile bir ilişki bulanamamış ancak ARDS gelişiminde ve ventilatör bağımlı gün sayısında azalma görülmüş.

5. Association of prehospitalization aspirin therapy and acute lung injury: results of a multicenter international observational study of at-risk patients. Crit Care Med. 2011;39:2393–400.

Ülkemizden iki merkezin katıldığı toplam 22 merkezli bir prospektif 3855 ARDS açısından riskli hastanın incelendiği bir çalışmada ise aspirin tedavisinin ARDS gelişiminde anlamlı bir azalmaya neden olmadığını göstermişler.

6. Prehospital statin and aspirin use and the prevalence of severe sepsis and ALI/ARDS. Crit Care Med. 2011;39:1343–50.

2006-2008 yılları arasında yapılan prospektif çalışmada 575 kritik hastalığa sahip hastada aspirin kullanımının ARDS ve septik şok gelişimine etkisini incelemişler ve anlamlı bir ilişki bulamamışlar.

7. Antiplatelet drugs and outcome in mixed admissions to an intensive care unit. Crit Care Med. 2010;38:32–7.

2010 yılında retrospektif bir çalışmada 615 kritik hastalığa sahip hasta incelenmiş. Aspirin kullanılan grupta mortalitede anlamlı bir düşüş saptanmış.

8. Prehospital aspirin use is associated with reduced risk of acute respiratory distress syndrome in critically ill patients. Crit Care Med. 2015;43:801–7.

2006-2012 yılları arasında kurgulanmış prospektif çalışmada 1149 kritik hastalığa sahip hasta aspirin etkinliği açısından incelenmiş. Aspirin grubunda anlamlı mortalite düşüşü gösterilmiş.

9. Antiplatelet therapy is associated with decreased transfusion-associated risk of lung dysfunction, multiple organ failure, and mortality in trauma patients. Crit Care Med. 2013;41:399–404.

2001-2008 yılları arasında 839 travma hastası ile yapılan çalışmada ise aspirin kullanımının MODS, ARDS ve mortalite ile ilişkisi incelenmiş. Özellikle kan transfüzyonu alan hastalarda MODS, ARDS ve mortalitede düşüş gösterilmiş.

10. Association of prior antiplatelet agents with mortality in sepsis patients: a nationwide population-based cohort study. Intensive Care Med. 2015;41:806–13.

2000-2010 yılları arasında Tayvan’da yapılan gözlemsel çalışmada ise toplam 683.421 sepsisli hastada aspirin kullanımının mortalite üzerindeki etkinliği karşılaştırılmış. Aspirin kullanan grupta mortalite daha düşük bulunmuş.

Sonuç yerine;

Elbette yeterli kanıt yok ve özellikle olası yan etkiler üzerine randomize kontrollü bir çalışma yok. Özellikle trombositopeni ve kanama yoğun bakım hastaları için ciddi bir sorun. Bu hasta grubunda aspirin kullanımı için güvenlik sınırları ne? Aspirin tedavisi altındayken gelişen trombositopeniden aspirin ne kadar sorumlu? Bu sorular henüz yanıtsız olsa da, bu soruların cevabını araştıran en az 10 farklı çalışma devam etmekte. Ayrıca mevcut çalışmalarda farklı sonuçlar olsa da, genellikle aspirinin sepsis tedavisinde işe yarabileceğine dair veriler bulunmakta.

İyi okumalar..

Toner P, McAuley DF, Shyamsundar M. Aspirin as a potential treatment in sepsis or acute respiratory distress syndrome. Crit Care 2015;19(1):374.

Editör: Dr. Nurettin Özgür DOĞAN