Giriş

Favipiravir (Avigan), Japonya’nın Toyama Chemical tarafından birçok RNA virüsüne karşı geliştirilen bir antiviral ilaçtır. Diğer bazı deneysel antiviral ilaçlar (T-1105 ve T-1106) gibi, bir pirazinkarboksamit türevidir^​1​. Favipiravir yeni bir RNA’ya bağlı RNA polimeraz (RdRp) inhibitörü türüdür^​1–3​ Anti-influenza virüs aktivitesine ek olarak, favipiravir, flavi-, alfa-, filo-, bunya-, arena-, noro- ve diğer RNA virüslerinin replikasyonunu bloke edebilir^​2​.

Favipravir Japonya’da 24 Mart 2014’te mevcut antivirallere cevap vermeyen viral suşları tedavi etmek için onaylanmıştır^​1,4​. Toyama Chemical başlangıçta Avigan’ın Tamiflu’nun yerine geçebilecek yeni bir grip ilacı olmasını umuyordu. Bununla birlikte, hayvan deneyleri fetuslar üzerinde teratojenik etki potansiyeli olduğunu göstermiş ve Sağlık, Çalışma ve Refah Bakanlığı tarafından onaylanması büyük ölçüde gecikmiştir; üretim durumu sadece Japonya’daki acil durumlarla sınırlandınlmıştır.

Mart 2015’te ABD Gida ve İlaç İdaresi FDA, favipiravir’in grip tedavisinde güvenilirliğini ve etkinliğini inceleyen bir Faz III klinik çalışmasını tamamladı. Favipiravir, Şubat 2020’de, Çin’de ortaya çıkan COVID-19 (yeni koronavirūs) hastalığının deneysel tedavisi için incelenmiştir. 17 Mart’ta Çinli yetkililer ilacın Wuhan ve.Shenzhen’deki COVID tedavisinde etkili olduğunu ileri sürmüştür^​1,2​.

Favipiravir Etki Mekanizması

Favipiravir’in etki mekanizmasinın, viral RNA’ya bağımlı RNA polimerazın seçici inhibisyonu ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Diğer araştırmalar, favipiravirin ölümcül olmayan bir viral fenotip üreterek ölümcül RNA transversiyon mutasyonlannı indüklediğini göstermektedir. Favipiravir, hem oral hem de intravenöz formülasyonlarda mevcut olan aktif formu olan favipiravir-ribofuranozil-5′-trifosfat (favipiravir-RTP) ile metabolize olan bir ön ilaçtır. İnsan hipoksantin guanin fosforibozilitransferazının (HGPRT) bu aktivasyon sürecinde önemli bir rol oynadığına inanılmaktadır.          

Favipiravir memeli hücrelerinde RNA veya DNA sentezini inhibe etmez ve bunlar için toksik değildir. 2014 yılında favipiravir Japonya’da influenza pandemilerine karşı stoklama için onaylanmıştır. Bununla birlikte, favipiravir’in primer insan solunum yolu hücrelerinde etkili olduğu ve influenza tedavisinde etkinliği konusunda şüphe uyandırdığı gösterilmemiştir.

İnfluenza virüsleri, yukandaki şekilde görüldüğü gibi yeni viral partikulleri yaymak ve serbest bırakmak ve enfeksiyonu diğer hücrelere yaymak için genlerini enfekte hücreler içinde çoğaltır. Günümüzde tipik olarak influenza tedavisinde kullanılan nöraminidaz inhibitörleri, enfeksiyonun yayılmasını önlemek için yení viral partiküllerin salınmasını engeller. Aksine, favipiravir, yayılmayı önlemek için enfekte hücreler içinde viral gen replikasyonunu inhibe eden yeni bir etki mekanizmasına sahip bir viral RNA polimeraz inhibitőrüdür^​1​ .

14 Şubat’ta, Ulusal Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Tıp Araştırma Merkezi ve Shenzhen Üçüncü Halk Hastanesi tarafından başlatılan COVID-19 tedavisi için favipiravir üzerinde yapılan klinik bir çalışma umut verici sonuçlar elde etmiştir. Toplam 80 hastanın (deney grubu ve kontrol grubu dahil) ilk sonuçları, favipiravirin, lopinavir+ritonavirinkinden daha güçlü antiviral etkiye sahip olduğunu göstermiştir. Favipiravir tedavi grubunda anlamlı bir advers reaksiyon görülmemiştir ve lopinavir+ritonavir grubundan anlamlı olarak daha az yan etki göstermiştir^​2​.

Farmakokinetik

Favipiravir oral yoldan kullanılır. Oral olarak uygulandığında, ilaç hızla 0.5 ila 1 saat arasında değişen bir Tmaks ve %100’e yakın bir biyoyararlanım ile emilir. Proteine bağlı fraksiyonu %54 ve dağılım hacmi 15 ila 20 litredir. Ana eliminasyon yolu aldehid oksidaz ve marjinal ksantin oksidaz ile hepatik metabolizmayı içerir ve idrarda elimine edilen hidrofilik ve inaktif bir metabolit üretir. Favipiravir’in farmakokinetiği, aldehit oksidazı inhibe ederek zamana ve doza bağlı bir farmakokinetik sergiler^​1​ (5).

Favipiravir, hücrelerde aktif bir fosforile forma dönüştürülür ve viral RNA polimeraz tarafından bir substrat olarak tanınır, böylece RNA polimeraz aktivitesini inhibe eder. Favipiravir, ağırlıktan etkilenen kompleks, doğrusal olmayan, zaman ve doz bağımlı farmakokinetiğe sahiptir. Favipiravir, aldehit oksidaz tarafından hem metabolize hem de inhibe edildiğinden, yeterli kan seviyeleri elde etmek için ilk oral yükleme gereklidir. Plazma yarılanma ömrü 4 saattir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan kişilerde kan konsantrasyonu takip edilmeli ve doz ayarlaması yapılmalıdır. Semen ve anne sütünde favipiravir veya metabolitleri tespit edilmiştir.

Doz (Yetişkin)

İlk tedaviye yanıt vermeyen (Algoritmaya göre Oseltamivir+Hidroksiklorokin ve/veya Azitromisin) ağır seyirli olgulardaki tedavide kullanımı önerilmektedir^​2​.

Faripiravir 200 mg Tablet,

• 1. Gün: : 2×1600 mg yükleme dozu
• 2-5. Gün: 2×600 mg idame dozu ile toplam 5 günlük tedaviyi içermektedir^​2,3​.

(Ağır Seyirli Olgu: Takipnesi olup (≥ 30/dakika), oda havasında SpO2 düzeyi % 90 altında olan, akciğer grafisinde veya tomografisinde bilateral yaygın pnömoni bulgusu saptanan veya akut organ disfonksiyonu gelişen hasta.)

Uygulama Şekli

Oral yoldan uygulanması mümkün olan hastalar; Oral yoldan bir miktar su ile yutularak kullanılır. Favipiravir 200 mg tablet, aç karnına alınır. Favipiravirin oral biyoyararlanımı >%95’tir. Yapılan çalışmalarda favipiravirin aç karna, yemekle veya yemekten 30 dakika sonra uygulanması konusunda anlamlı bir farklılık olmadığı ifade edilmekte olup, prospektüse göre uygulama yapılması önerilmektedir.

Tablo 1: clinicaltrials.gov Favipiravir’in COVID19 tedavisine yönelik klinik çalışmaların özeti^​5​

İlaç Etkileşimleri

Favipiravir oseltamivir ile farmakokinetik etkileşim göstermemekle birlikte sağlıklı gönüllülerde asetaminofen ile birlikte alındığında asetaminofene aşırı maruziyet görülmüştür. Asetaminofen (parasetamol) ile birlikte kullanımında, asetaminofen dozu 3000 mg/gün (karaciğer yetmezliğinde daha az olmak üzere) geçmemelidir. Teofilin ile birlikte kullanımında ise ilacın kan konsantrasyonu artacağından yan etki görülme olasılığı da artmaktadır. Bu nedenle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Tablo 2: Favipiravire ilişkin ilaç etkileşimleri tabloda belirtilmiştir.

Yan Etkiler

• En sık gözlenen yan etkiler: diyare, serum ürik asit düzeyinde artış, serum transaminaz (ALT, AST, ALP) ve total bilirubin düzeylerinde artış ve nötrofil düzeyinde azalmadır.
• Sindirim sistemi yan etkileri (bulantı, gaz artışı) ve psikiyatrik semptomlarda görülebilir.
• Gebelikte kullanılmamalıdır; teratojeniktir. Süte geçer.
• Esas olarak böbreklerden atılır, ancak üretici tarafından herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Doz azaltması yapılacaksa yükleme dozu aynı şekilde uygulanır, ancak idame doz azaltılabilir.

Katı Dozaj Formundan Sıvı Dozaj Formuna Geçiş İçin Hazırlama Yöntemi

Favipiravir 200 mg tabletin oral yoldan kullanılamadığı durumlarda tabletler ezilebilir ve bir miktar sıvı (su veya meyva suyu) veya yiyecekler ile karıştırılarak uygulama yapılabilir.

Favipiravir beslenme tüpünden uygulama :

• İlaç havan ya da ilaç ezme cihazı ile ince toz haline getirilir.
• Enjektör içerisine alınan ilacın üzerine 30-60 ml su eklenerek süspansiyon oluşturulur.
• Tüp en az 15 ml su ile yıkanır.
• İlaç süspansiyonu şırınga yardımıyla beslenme tüpünden uygulanır.
• Beslenme tüpü tekrar en az 15 ml su ile yıkanır^​2​

Kaynaklar